雄激素和雌激素在健康老化和长寿中的作用

摘要

衰老是一个自然的多维过程，涉及身体、心理和社会变化，最终影响寿命。阐明随着衰老而受损的潜在生理机制可能会对物理衰老过程产生积极影响，并延长健康的衰老。衰老的一个主要特征是身体机能的丧失，一个重要的潜在因素是伴随衰老而来的骨骼肌质量的丧失。经常被忽视的是激素在人体肌肉代谢中的关键调节作用。1)以及它们对身体功能的影响。衰老与性激素(雄激素和雌激素)的丧失有关，这反过来可能导致肌肉损失、肌肉无力、功能性能下降和寿命缩短。

在比较老年男性和老年女性的肌肉损失时，存在老龄化的矛盾。这种矛盾在某种程度上可以用男性更年期前后的激素和女性更年期来解释。例如，在整个生命周期中，男性和女性肌肉增加和减少的速度和幅度是不同的。在女性中，肌肉量和力量的加速损失发生在比男性更早的年龄(2 - 6)，但与男性相比，女性的预期寿命更长(7)．因此，随着女性寿命的延长，她们更容易出现与年龄有关的健康问题，尤其是肌肉量的下降(8)与男性相比。然而，与年龄相关的性激素损失、肌肉质量下降和身体功能与寿命之间是否存在正相关的关系尚未得到研究。在这篇综述中，我们对雄激素和雌激素在促进健康衰老和人类长寿方面的生理和作用进行了广泛的概述。

一个NDROGENS

雄激素的生理机能

促性腺激素释放激素(GnRH)由下丘脑产生和释放，刺激垂体前叶黄体生成素和促卵泡激素的产生和搏动释放。促卵泡激素主要参与精子的产生，促黄体激素主要参与睾丸激素的分泌。促黄体激素进入循环，被运送到性腺，在那里它激活睾酮的合成和分泌。95%的雄激素产生发生在睾丸的Leydig细胞(9)，而男性的睾酮分泌量是女性的20至25倍(10)．睾酮的生理效应是由其与细胞内雄激素受体结合而诱导的，然后该受体转移到细胞核，在细胞核中雄激素受体-睾酮复合物诱导特定基因的转录(11)．睾丸激素具有多种生理作用，包括参与精子发生、睾丸功能、毛发生长、氮潴留、骨密度、肌肉质量和分布、性欲和第二性征(12)．

雄激素和衰老的男人

衰老与男性循环睾酮浓度的逐渐下降和肌肉组织的减少有关(13 - 16)．男性内源性睾酮分泌随着年龄的增长而逐渐减少。这可能是由于随着年龄的增长，睾丸对促性腺激素刺激的反应减少，加上下丘脑-垂体不完全补偿总睾酮水平和游离睾酮水平的下降(17，18)．从35-40岁左右开始，循环睾酮浓度每年下降约1%-3% (19)．大约20%的60岁以上男性和50%的80岁以上男性的血清睾酮浓度低于年轻男性的正常范围(13)．老年男性相对缺乏的最明显的临床症状是肌肉质量和力量减少，骨量减少，中心体脂肪增加。降低健康志愿者的血清睾酮浓度会降低无脂肪质量、肌肉力量和混合肌肉分数合成率(20.)，但补充睾酮可增加性腺功能低下的年轻男性的部分合成率(21)和年长男性(22 - 24)．此外，将睾丸激素恢复到年轻时的水平被证明可以增加肌原纤维蛋白的合成、全身细胞质量和肌肉力量(24，25)．伴随衰老而来的睾丸激素水平下降也可能是脂肪量增加和重新分布以及无脂肪量减少(肌肉组织[每股26到29])。肌肉量的下降会导致肌肉力量的下降，进而导致功能限制，如平衡问题、更高的跌倒风险、伤害、慢性疾病，如阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁、肥胖、慢性阻塞性肺病、2型糖尿病、肾脏或肝脏疾病(30-36)、生活质量下降，以及随年龄增长而增加的发病率和死亡率(37，38)．

睾酮对蛋白质代谢的影响是众所周知的(21，24，39)，然而，睾酮在葡萄糖和脂质稳态中也起着重要作用(40，41)和骨骼代谢。老年男性(> ~ 60岁)总睾酮水平低与骨质疏松患病率增加、髋关节快速骨质流失发生率增加(42)，以及髋部骨折和非椎体骨折的发生率增加(43)．骨质疏松症是老年男性中一个日益被认识到的问题，与之相关的骨折发病率和死亡率呈上升趋势。因此，睾酮的缺失不仅对老年男性的肌肉质量产生负面影响，似乎还会增加骨质疏松症和骨折的风险，进一步导致老年男性发病率和死亡率的增加(44)．

雄激素水平的年龄依赖性下降是否会直接导致老年男性健康问题的发展，目前正在激烈争论。17，18，45-47)．需要仔细控制的大规模研究来确定睾酮的多效性对健康的衰老和长寿是有益还是有害。

雄激素和衰老的女人

尽管女性的循环雄激素浓度比男性低20- 25倍(10)，雄激素是雌激素产生和合成的前体，在女性卵泡成熟过程中起关键作用(48)．虽然睾酮是否在女性中发挥重要的生物学功能还有待观察，但老年女性的雄激素缺乏与性功能障碍、瘦体重和表现、认知功能、情绪、骨质疏松和虚弱有关(调查)．女性的睾丸激素水平在人生的第四个十年下降，更年期前接近第三个十年的50% (54)．绝经后，女性睾丸激素的平均浓度约为绝经前水平的15% (54，55)．此外，有些女性在绝经后2-5年内会进一步(~ 60%)减少(56)．尽管睾酮在女性中的生物学作用尚不清楚，但伴随女性衰老而来的雄激素水平急剧快速下降可能在衰老中出现的功能限制中起关键作用，并可能增加发病率。因此，在绝经期和绝经后妇女中，睾酮替代可能具有治疗作用，但应仔细评估绝经年龄和监测症状，以便选择最低有效剂量的睾酮。

雄激素与炎症

衰老的特征是低度炎症状态。无论男女，血清炎症标志物水平都随着年龄的增长而增加。炎症标志物的水平是虚弱、残疾和心血管事件的一个强大而独立的危险因素(57-59)，而炎症会影响肌肉量的减少(60)．在老年人中经常发现的轻度炎症状态与随年龄增长而发生的激素变化有关(58)．睾丸激素已被发现能够降低全身炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-1β (61 - 63)和刺激抗炎细胞因子白细胞介素-10 (64，65)．然而，在绝经前和老年妇女中，高睾酮和雌二醇以及低性激素结合球蛋白水平与胰岛素抵抗和糖尿病相关，其特征是低度炎症(66)．因此，与年龄相关的性激素变化有助于促炎状态的发展。激素变化及其对炎症的潜在影响可能在一定程度上影响动脉粥样硬化、心血管疾病、代谢综合征和2型糖尿病等疾病。虽然性激素在衰老和年龄相关疾病中的作用尚不清楚，但有明显的年龄相关性，这可能会减少健康的衰老，并对寿命产生负面影响。

ESTROGENS

雌激素的生理

雌激素是一类类固醇分子，主要由卵巢分泌(67)和胎盘，以及在较小程度上由外周类固醇转化和男性睾丸(67)．女性的雌激素含量是男性的四倍(10)．雌激素促进女性生殖器官和特征的发育，子宫内膜的生长，抑制垂体分泌卵泡刺激素。内源性雌激素的重要作用是由雌激素受体介导的。ERα和ERβ两种蛋白质形式在许多细胞类型中合成，一旦与配体结合，ERα和ERβ就起转录因子的作用。ERα在子宫、前列腺(基质)、卵巢、睾丸、骨骼、乳房、白色脂肪组织、肝脏和肌肉等组织中表达，ERβ在结肠、前列腺(上皮)、睾丸、唾液腺、骨髓和血管内皮(68)．雌激素主要参与女性正常性功能和生殖功能的发展和维持(69)．此外，雌激素也被证明在女性和男性的许多生理系统中发挥广泛的生物效应(70)．雌激素可减轻损伤后破坏和炎症反应(67，71，72)，并对氧化应激有保护作用(73)和肌肉损伤(通过其抗氧化和稳定膜的特性)、修复和炎症(74)．雌二醇也会影响卫星细胞的活化和增殖，从而增强细胞的生长和恢复潜力(74)．此外，女性的肌凝蛋白功能受年龄和雌二醇的影响(75)．女性骨骼肌细胞中的雌激素和er (76)调节碳水化合物和脂类代谢。这些受体被假设在肌肉力量中起作用(55)通过雌激素和胰岛素样生长因子-1的作用(76 - 78)．

雌激素和骨骼肌

有大量证据表明雌二醇在肌肉力量中起作用。雌二醇减少时，小鼠后肢肌肉的发力能力会显著下降(79)，即使控制老鼠的身体和肌肉活动(80)．雌二醇替代后力量下降完全恢复，因此雌二醇是一种影响肌肉收缩功能的重要激素(79)．雌二醇也在抗氧化酶水平中起作用。切除卵巢的小鼠心脏内的抗氧化酶水平较低，如谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶(81，82)．抗氧化剂和ER-α基因在小鼠骨骼肌中的表达对循环雌二醇的变化有急性和慢性反应，这是雌激素介导的机制影响骨骼肌收缩力的另一个迹象(83)．

用芳香化酶抑制剂4-羟基雄烯二酮处理斑马鱼胚胎，与芳香化酶结合，从而抑制睾酮或雄烯二酮向雌二醇的转化，使斑马鱼躯干肌肉去神经(84)．这表明雌二醇的合成不仅在中枢神经系统(85)，还有助于周围神经系统的发育，特别是神经肌肉连接处。在一项融合牛细胞培养的体外研究中，Kamanga-Sollo及其同事(86)显示，当使用雌二醇处理时，蛋白质合成增加，降解减少。其潜在机制涉及er和IGF-1受体。未来的研究应该确定这如何影响衰老过程中的骨骼肌功能，与循环雌激素的下降和肌肉无力有关。

尽管表明雌激素对肌肉组织的孤立作用的主要数据来自动物和体外研究，但少数研究已经证明了这些作用于人类。Greising及其同事的元分析(87)表明，接受雌激素激素治疗的绝经后妇女比未接受治疗的妇女拥有更强的体力。另一项关于双胞胎的研究表明，接受激素治疗的兄弟姐妹比未接受激素治疗的双胞胎有更大的肌肉力量和最大的行走速度(88)．麦克尼尔及其同事(74)的研究表明，1毫克雌二醇持续2天，然后2毫克雌二醇持续8天，可以减弱年轻男性运动诱导的中性粒细胞浸润，这可能是中性粒细胞/内皮细胞直接相互作用的结果。另一项人体研究表明，8天补充雌二醇可增加适度运动男性骨骼肌的脂质代谢。这可能是通过改变中链酰基辅酶a (MCAD)的蛋白质含量来调控的，可能是通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α (PGC-1α)介导的转录和miR-29b的降低，导致线粒体基因表达增加(MCAD和马尿酸[HA])，从而脂质利用(89)．

雌激素与衰老的女性

在更年期的第一年，女性平均每年损失80%的雌激素(73)．她们在更年期前后表现出肌肉质量和力量加速下降(2，4，90 - 95)，这与雌激素的流失有关(4，96)，并导致随后的功能下降(76，97)．在75岁的女性中，较高的内源性雌激素水平与较高的肌肉力量和较低的跌倒相关的肢体骨折率相关，即使是在调整了骨密度后(97)．雌激素也可能潜在地刺激肌肉修复和再生过程，尽管雌激素对肌肉损伤、炎症和修复产生影响的机制尚未完全阐明(98)．雌激素被认为影响肌肉损伤和修复的指标(75)通过(i)作为抗氧化剂，从而限制氧化损伤(82)， (ii)通过嵌入膜磷脂作为膜稳定剂，以及(iii)与ERs结合，从而调控许多下游基因和分子靶点(75)．Vina和同事(73)表明雌激素对氧化应激有保护作用。雌激素可以参与抗氧化系统，因为它可以降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH)的表达，这是超氧自由基的重要来源，并提高一氧化氮(NO)的生物利用度(99)．雌二醇与内质网结合后，可激活丝裂原活化蛋白激酶和核因子-κB信号通路。这刺激了线粒体抗氧化酶的表达，如锰超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶，并导致女性线粒体活性氧的产生减少，可能有助于女性比男性更长的预期寿命。雌激素治疗是否能使男性寿命延长到与女性寿命相似的水平，仍有待阐明。

雌激素还通过控制成骨细胞的活性和抑制骨吸收破骨细胞的活性和活力，在调节骨量和强度方面发挥关键作用(One hundred.)．骨组织对椎骨的结构支撑和运动至关重要，对造血至关重要。骨骼亦是调节体内钙平衡的内分泌器官(101)．绝经后妇女除了肌肉量明显减少外，骨密度和高周转骨代谢也明显下降，从而导致绝经后骨质疏松症(102)．当这些女性接受外源性雌激素治疗时，骨量的减少和骨周转的增加被逆转。这表明雌激素具有骨骼保护作用(One hundred.)．

雌激素和衰老的男人

男性的雌激素是通过芳构化产生的，芳构化是身体边缘系统和脑组织将睾酮转化为雌二醇的过程(103 - 105)．虽然对雌激素在男性中的作用知之甚少，但大多数研究都是在动物而不是人类身上进行的，雌激素可能在调节Leydig细胞发育和功能方面发挥潜在作用。在发育过程中，雌激素抑制Leydig细胞由前体细胞发育，而在成人中，雌激素可阻断雄激素的产生和Leydig细胞的生成(106)．在睾丸中，ERα和ERβ均有表达，然而，性腺er在发育过程中介导雌激素作用的作用尚不清楚(107)．雌激素不仅对女性，对男性也是骨骼健康的重要调节因子(108，109)，虽然雄激素与雌激素在调节男性骨骼方面的相对作用尚不清楚(110)．血清雌激素和雄激素水平随年龄增长而下降(108)，并与老年男性骨折的风险呈负相关。

G经济增长HORMONE和igf - 1

生长激素(GH)产生于脑垂体前叶，以脉动的方式释放到血液循环中，主要刺激肝脏产生IGF-1 (111)．生长激素通过刺激目标组织中IGF-1的局部产生，对大脑和肌肉等组织有直接作用，也有间接的旁分泌和自分泌作用。GH和IGF-1信号通路是调节蛋白质合成和葡萄糖代谢的重要途径(112)．衰老过程中的GH和IGF-1轴，就像性类固醇激素的缺乏一样，似乎与下丘脑-垂体-肾上腺轴的变化有关，影响肌肉和骨骼生理(113)．由激素信号、性别、神经递质、营养状况、身体成分和身体活动水平引起的与年龄相关的生长激素变化的减少，与肥胖的增加、身体表现的下降(111)，以及睾丸激素水平下降(114)．女性的生长激素水平在绝经后显著下降(111)．

高水平的IGF-1是许多类型癌症的危险因素(115 - 117)，而低IGF-1与多种疾病的发病机制有关，如2型糖尿病(118)、骨质疏松症(119)，以及冠心病(120)．此外，随着年龄的增长，IGF-1通常会下降(121)，而IGF-1水平低则与身体虚弱有关(122)和增加死亡风险(123)．

最近的数据表明，减少促生长信号可以预防癌症和其他与年龄有关的疾病，并可能促进老年生存(124，125)．GH和IGF-1的平衡似乎是一个公认的干预目标，以延长寿命。然而，GH/IGF-1通路在人类寿命调节中的作用仍然存在激烈的争论。

健康老化与长寿:可能的睾酮和运动的联系

但是- - - - - -

睾酮刺激骨骼肌蛋白质合成(合成代谢效应)，抑制人体骨骼肌蛋白质降解(抗代谢效应)，与年龄无关。同样地，阻力运动强烈刺激肌肉蛋白质合成(126，127)．运动和睾丸激素结合在一起，强烈促进肌肉肥大，也被认为能促进骨骼健康。抗阻运动可引起血清睾酮的急性微妙升高;然而，必须进行高强度和大容量的抗阻力运动，以迅速引起生理上显著的睾酮浓度增加，这是增加肌肉合成代谢所必需的。128)．更有可能的是，阻力运动导致收缩诱导的肌肉蛋白合成刺激，而不是由于血清睾酮的急性增加而诱导肌肉蛋白合成。抗阻训练后几天的内分泌反应尚不清楚。最近，Aizawa和同事(129)显示，12周有氧运动训练增强了雄性大鼠骨骼肌中参与类固醇生成的酶的信使RNA和蛋白质表达，如3β-HSD、P450arom和5α-还原酶。这表明，慢性耐力运动训练提高了骨骼肌中类固醇的产生，这可能有助于骨骼肌训练后的肌肉适应。

睾丸激素对阻力运动的反应也受到年龄的很大影响。老年(≥59岁)男性(130 - 133)，一次抗阻运动可使循环总睾酮和游离睾酮显著升高，但与年轻男性(20-30岁)相比，这种升高的幅度一般较小(130，132 - 134)．因此，尽管有希望，有必要进行进一步的研究，以确定老年男性抗阻训练在多大程度上与睾酮协同作用，积极影响肌肉合成代谢、肌肉力量、功能表现，并最终影响寿命。

女人- - - - - -

对女性剧烈抗阻运动后睾丸激素反应的研究结果是模棱两可的，两者都有增加(131，135 - 137)，并没有观察到任何变化(138 - 141)．Kvorning及其同事(142)的研究表明，Leydig细胞可能参与了运动引起的男性睾丸激素急性抵抗的增加，但女性没有Leydig细胞。在一些研究中发现，女性抗阻力运动引起的睾酮增加可能只是由于血浆体积的减少，这可能导致循环中睾酮浓度的增加，而循环中睾酮的量却没有变化。女性抗阻运动后游离睾酮急剧增加的另一个原因可能是皮质醇产生的副产物。剧烈运动后促肾上腺皮质激素浓度增加(143)，刺激皮质醇的产生和释放，并促使肾上腺皮质释放睾酮(144)．

老年女性对阻力运动和训练的睾丸激素反应与年轻女性相似(要么急剧增加，要么没有变化)。128)，而另一些人则发现，在未经训练的中老年女性中，总睾酮和游离睾酮不会因高睾酮水平而发生剧烈变化(131，145)或适度(146)体积阻力练习。事实上，睾酮对女性适应阻力运动的重要性还没有得到实质性的研究，但似乎睾酮只发挥了很小的作用。值得一提的一个因素是，上述发现可能只是反映了睾酮检测缺乏敏感性，因为女性的检测范围较小。

因此，尽管睾酮似乎对老年女性适应抗阻力运动的贡献很小，但高强度和大容量的运动训练可能确实会引起老年男性的睾酮反应，从而导致肌肉力量的增加，这反过来可能抵消虚弱，并以这种方式间接有助于提高生活质量，延长健康寿命和延长寿命。骨骼肌对训练的敏感性一直持续到老年(147 - 149)，尽管持续运动并不能完全抵消因年龄而导致的肌肉力量下降(150)．因此，在衰老过程中保持肌肉质量的其他方法将是有用的。因为肌肉尺寸的减少，骨骼的丢失和脂肪的增加可能与内分泌系统的变化有关，额外的雄激素或雌激素结合运动可以对抗男性更年期和绝经期发生的肌肉力量的额外下降。

HORMONED效率THERAPIES，和lONGEVITY

各种激素缺乏都会对健康和寿命产生负面影响，使这样的讨论复杂化。睾酮疗法，以及在较小程度上的雌二醇和GH替代，在过去几年中大幅增加，并被广泛用于老年男性和女性的功能促进疗法(36)通过增加骨骼肌中的蛋白质合成代谢，减少蛋白质分解代谢。这种方法是否会延长寿命仍然没有答案，然而，越来越多的证据表明，通过增强功能表现来显著改善健康状况是一种值得进一步研究的方法。还需要进一步的大规模研究，以提供必要的数据，以确定随年龄变化的激素替代的安全性和有效性，并阐明其对功能表现、增强健康跨度和寿命的影响。

雄激素

与年龄相关的合成代谢激素水平下降是老年男性死亡率的强有力的独立预测因素(151)．除了对骨骼肌和身体虚弱的影响外，睾酮缺乏还可能导致过早死亡(32，37，38)和一些共病，如性功能障碍、糖尿病和代谢综合征(包括血脂异常、内脏肥胖、高血糖、高血压和血栓形成过程[152])。此外，睾酮缺乏与胰岛素抵抗有关，并可能使老年男性易患代谢综合征或2型糖尿病。这也进一步复杂化了与老年男性心血管疾病相关的问题(153 - 156)，因为这些代谢过程都可能相互关联。Nieschlag和同事(157)没有发现阉割的歌手与完好无损的歌手的寿命有变化的趋势。这可能表明，切除青春期前男性的睾丸对男性的寿命没有影响。然而，随着人口的老龄化，雄激素很可能在生命的第8、9和10年对抗虚弱中发挥重要作用。

无论性别如何，睾酮替代可能有效逆转年龄依赖性身体成分变化和相关发病率(158)．睾丸激素通过减少脂肪量和增加瘦体重来改善身体组成(159 - 162)和肌肉力量(23，24，163 - 167）;然而，并不是所有的研究都证实了肌肉力量或身体功能的这种(直接)变化(162，168 - 170)．需要评估睾酮治疗的随机对照临床试验，以调查雄激素是否对男性心血管疾病相关发病率有有益和/或中性作用(171)和死亡率(172)．

对妇女进行睾酮治疗，使血清水平达到正常或高正常范围，可显著改善情绪、性和/或身体健康。例如Sheffield-Moore (39)表明，女性的骨骼肌对雄激素有合成代谢反应，尽管这种效应的全部生物学影响尚未被研究。生理睾酮疗法已显示可改善血管扩张(173)及降低舒张压(174)。睾丸激素管理的益处，主要是对骨骼和肌肉的益处，值得在老年妇女中进一步研究。需要进一步的纵向研究来明确雄激素缺乏是否会直接影响心血管生物学，以及雄激素缺乏是否可能是女性生殖衰老过程中心血管疾病的危险因素。需要更多的研究来调查女性相对较低的睾酮水平是否会导致晚年的疾病，如与残疾、生活质量下降和死亡率有关的行动障碍，以及睾酮替代疗法是否可以减少与年龄相关的虚弱对健康的负面影响。

睾丸素已显示可逆转癌症的恶病质(175)或其他炎症性疾病(176 - 178)．此外，创伤会减少睾丸激素的产生，这可能会使各种创伤情况下的愈合和恢复复杂化(179，180)．尽管晚期癌症患者普遍存在男性性腺功能减退症(181，182)和雄激素缺乏在癌症恶病质病理生理学中的建议作用(183)，目前还没有明确的流行病学数据显示男性性腺功能减退症是否与癌症恶病质的临床和生物学后遗症独立相关(184)．Shabsigh及其同事的综述(185)显示，没有一项纳入的研究表明，针对性腺功能减退症的睾酮治疗(将睾酮水平恢复到正常范围内)会增加前列腺癌的风险。

因此，需要在老年男性和女性中进行大规模的长期睾酮替代研究，以确定老年人服用睾酮的长期风险和益处(1，166，186)．特别是对于功能受限或受损的个体，通过雄激素政府将增加肌肉力量的可能性是相当有益的。此外，需要进一步研究与性激素和类固醇受体相关的蛋白质复合物的骨特异性成分，以提供关于其组织特异性调节作用机制的新见解。这些研究可能会发现新的治疗靶点，并开发更有效的治疗老年骨质疏松症的策略。

雌激素

Lowe及其同事(187)显示雌激素对绝经后妇女的肌肉力量有有益的影响，雌激素的下降与年龄相关的肌肉力量损失有关(187)．然而，Meeuwsen及其同事(188)强调了有争议的结果。Enns和Tiidus (75)．虽然关于雌二醇对人体肌肉结构和收缩功能的影响的结果是相互矛盾的(188)，并取决于所检查的物种、研究类型、年龄、肌肉大小和纤维类型等(75)，最近两项对照良好的研究显示，激素替代疗法对绝经后妇女的骨骼肌成分和功能有益处(88，189)．

雌激素在维持老年妇女骨骼健康方面也起着重要作用。老年男性雌激素缺乏会导致促性腺功能亢进、骨质疏松和睾丸激素水平升高。雌激素缺乏对碳水化合物和脂质代谢有显著影响，雌激素抵抗与男性过早发生冠状动脉粥样硬化的证据相关(190，191)．男性和女性体内较低的雌激素浓度都与心血管事件的风险增加有关(192 - 195)．

以雌激素为基础的激素疗法有助保持肌肉力量(87)．在老年妇女中，激素替代是治疗更年期症状的第一线和最有效的方法，并改善因雌激素缺乏而导致的生活质量低下(196)．然而，迈克尔和同事们(197)表明，激素治疗对非残疾绝经后妇女(65-79岁)的功能下降没有全面保护。绝经后长期接受雌激素替代治疗的不良影响是癌症风险增加(198)以及老年女性冠心病患者静脉血栓栓塞和胆道手术的发生率增加(199，200)．这显然是一个需要进一步调查的领域。

生长激素

在生长激素缺乏和生长激素过量的情况下，心血管疾病发病率的增加已被报道为降低预期寿命的一个促成因素。虽然在垂体功能低下中观察到的寿命缩短归因于生长激素缺乏，但尚不清楚是生长激素缺乏还是其他混杂因素导致了这种早期死亡。Aguiar-Oliveira及其同事(201)表明，在选定的遗传背景下，未经治疗的终身孤立生长激素缺乏症不会影响寿命。然而，Besson和他的同事(202)显示，孤立生长激素缺乏且未经治疗的患者寿命缩短，并得出结论，目前的证据支持在患有儿童期或成年期生长激素缺乏的成年人中使用生长激素替代品。这与其他(203，204)，他们发现生长激素缺乏与心血管风险升高有关，并且终身生长激素和IGF-1缺乏的垂体功能低下患者因心血管并发症的生存期和过早死亡的时间较短(205，206)．多种激素缺乏而不是单一合成代谢激素缺乏已被证明是老年人健康状况和死亡率的一个强有力的生物标志物(151，207)．

GH替代可减少体脂和内脏脂肪组织，降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并改善内皮功能。Elhadd及其同事(208)在垂体下垂体生长激素不足的成年人中发现明显的内皮功能障碍，提示早期动脉粥样硬化。GH替代也显示减少大动脉内膜-中膜厚度和改善左心室功能。虽然这些结果仅在一小部分短期治疗的患者中观察到(209)，他们强烈支持生长激素替代对生长激素缺乏的成年人有益。

与年轻患者相比，生长激素缺乏的老年患者对生长激素替代的反应与生活质量和血脂状况的改善相同(210)，并证明死亡率有所改善。在老年人中GH治疗导致IGF-1增加，瘦体重，腰椎骨密度增加，总脂肪量减少(111)、肌肉功能增强(167)、血脂异常和生活质量(206)．Brill及其同事(211)表明，1个月的生长激素和/或睾丸激素治疗改善了老年男性平衡和身体表现的某些指标，并增加了肌肉IGF-I基因的表达。在30个患者月的干预期间，未发生显著不良事件。然而，GH替代对心血管发病率、死亡率和骨折等终点的影响尚未得到充分证实(212)．与其他激素替代品一样，安全的诊断和适当的GH剂量是必要的，以为老年人提供最好的结果(213)．需要进一步的长期疗效和安全性研究(111，214)．

低睾酮和高睾酮的潜在风险

睾酮治疗有一定的风险，特别是当接受治疗的人群不健康或使用超生理剂量而不是替代剂量时。Calof及其同事的元分析(215)，包括在他们的二次分析中的13项研究，表明睾酮替代组的男性前列腺癌、前列腺特异性抗原和前列腺活检的发病率更高，尽管睾酮组的前列腺活检数量更多。此外，与安慰剂组相比，接受睾酮治疗的男性红细胞压积超过50%(红细胞增多)的几率几乎高出四倍，这是最常见的雄激素相关不良事件。在睾酮治疗组和安慰剂治疗组之间，心血管事件发生率无显著差异(216)，而Basaria及其同事(217)表明睾酮凝胶的应用与心血管不良事件的风险增加有关。然而，在这项试验中研究的男性已经很虚弱，行动不便。与长期睾酮治疗相关的其他潜在副作用有痤疮、油性皮肤、精子产量降低和生育能力(36)．

低浓度的睾丸激素也可能带来风险。尽管Edler von Eyben和他的同事(218)发现，阉割男性死于心肌梗死的几率低于预期，这意味着男性并没有因为低雄激素水平而增加冠心病的风险，一些横断面、病例对照和队列研究表明，老年男性睾丸激素水平较低与动脉粥样硬化和心肌梗死较高相关(62，219)和较高的心血管疾病死亡率和整体死亡率(32，37，38，151，171，220)．在这些情况下，补充睾丸激素可能会有所帮助，但并非没有风险，应谨慎使用。

CONCLUSIONS

激素水平的变化有助于衰老的过程，因为内分泌系统在细胞相互作用、代谢和生长中起着重要作用。更具体地说，雄激素和雌激素的减少与年龄有很强的临床重要关系，与年龄相关的肌肉和骨骼质量和力量的下降，最终与人类的健康跨度有关。继续研究是必要的，以确定激素和运动训练疗法在缓解随着年龄增长而急剧下降的雄激素和雌激素浓度方面的适当作用、疗效和安全应用，以及这些激素在人类总体寿命中的贡献。

资金

本研究由NIH/NCI 5R01 CA127971资助M. Sheffield-Moore。

参考文献