中高危肺栓塞患者出院时残余肺血管阻塞的长期预后价值

摘要

背景

我们评估了中高危肺栓塞(PE)患者出院前6个月残余肺血管阻塞(RPVO)的预后价值。

方法与结果

前瞻性登记包括416名在急性期存活的中高危PE患者。排除既往有心肺疾病的患者。治疗开始后6-8天内进行肺灌注扫描。残余肺血管阻塞以肺未灌注的比例分级。主要目标是6个月时的联合终点，包括死亡、PE复发和心力衰竭体征的出现。

6个月时，32例患者(7.7%)发生至少一次不良事件:12例死亡(2.9%)，12例复发性PE(2.9%)， 14例心力衰竭(3.4%)。联合终点的独立预测因素为:癌症[优势比(OR) 3.07 (1.22-7.85)];入院时肾功能不全[OR: 2.53 (1.17-5.8)];48 h超声仍有右心室功能障碍征象[OR: 3.99(1.36-11.3)]。出院时RPVO的严重程度与不良结局显著相关[OR: 2.66(1.58-3.93)]。RPVO信息的增量预后价值被显著改善的拟合优度所证实。预测不良事件的阈值RPVO估计为35%[曲线下面积= 0.76(0.73-0.82)]。出院时RPVO大于阈值的患者在6个月时死亡风险显著升高(P= 0.01)。

结论

在中高危PE患者出院前评估残余肺血管阻塞是影响6个月预后的重要因素。RPVO≥35%与6个月不良事件风险增加相关。

简介

以往评估肺栓塞(PE)预后的研究主要集中在确定早期死亡的预测因素，即住院和30天死亡率，并导致预后风险评分的发展，如PESI或PREP评分。^{1 - 4}临床、生物学和超声心动图标记物的识别也有助于这种情况下的风险分层，定义了早期死亡的三个风险等级(低、中、高)。^1，5

很少有研究专门评估PE的长期预后，尽管已经确定长期死亡率主要受合并症，特别是癌症的影响。^{2，6 - 8}据报道，急性PE后持续肺动脉高压(PAH)也与长期死亡率增加有关。⁹持续性PAH通常反映残余肺血管阻塞(RPVO)的存在，当RPVO在出院时超过30%时，与接受溶栓治疗的PE患者长期死亡风险增加有关。⁸这是所有更重要的，因为慢性肺心病已被证明比以前认为的更频繁。^{9 - 11}

桑切斯et al。¹²研究了急性事件后6-12个月灌注缺损的长期预后价值，并显示残余梗阻与功能限制和多环芳烃有关。然而，迄今为止，还没有研究专门调查中高危PE患者住院后出院时RPVO对早期识别6个月后可能有不良结局的患者的预后价值。

因此，我们研究的目的是评估在急性期存活下来的中高危PE住院患者出院前通过通气-灌注肺扫描(V-Q扫描)测量RPVO 6个月死亡率的预后价值。

方法

病人的选择

研究人群是前瞻性单中心注册患者的一部分，这些患者在我们中心接受治疗，经多层计算机断层扫描(MSCT)或V-Q扫描确认为急性PE。仅包括急性期存活下来的中高危PE患者。我们排除了:接受手术栓塞切除术或在住院期间死亡的患者;既往有心力衰竭或呼吸衰竭病史(为了不影响V-Q扫描图像的解释或影响主要终点的评估)和既往有血栓栓塞性疾病病史的患者。

中等风险PE定义为存在肌钙蛋白升高的心肌缺血，或存在右心室功能障碍的超声心动图征象，即存在以下标准中的至少一项:(i)矛盾的室间隔运动;(ii)收缩期多环芳烃>30 mmHg;(iii)舒张末期右心室/左心室(LV)内径比>高危PE定义为存在心源性休克或动脉低血压(收缩压<90 mmHg或>15分钟血压下降>40 mmHg，而不包括败血症、低血容量或心律失常)。

管理

测量所有患者的标准生物学参数并进行心电图检查。此外，所有患者在入院时和48小时均行经胸超声心动图检查，出院前(第6天或出院时，以先发生者为准)进行V-Q扫描。

系统扫描心电图记录以判断急性肺心病的心电图标准(S1Q3方向、V1-V4导联t波阴性、右轴向偏移、右束支阻滞)。

中危PE患者接受低分子肝素(LMWH)抗凝治疗(依诺肝素，剂量为1mg /kg每12小时，或tinzaparin 175 U/kg o.d)或磺达肝素(体重>100 kg为10mg;体重<50 kg者为5 mg;否则，7.5毫克，在一个s.c.注射)。对于肾功能衰竭(肌酸酐清除率<30 mL/min)或出血风险升高(术后<5天，血红蛋白<10 g/dL，血栓减少<10 000/mm³)的患者，首选未分离肝素(UFH)(按激活部分凝血活酶时间(aPTT)调整剂量后，连续输注18 IU/kg/h，以达到控制值的1.5-2.5倍)。

在无禁忌指征的情况下，高危PE患者接受阿替普酶溶栓治疗(输注剂量为100 mg，超过2小时)。在阿替普酶方案结束时开始(或恢复)静脉输注UFH。调整输液使aPTT维持在对照的1.5 - 2.5倍之间。

氟替酮抗维生素K治疗在UFH、低分子肝素或磺达肝素治疗的第1天开始，在溶栓治疗的第3天开始。目标国际标准化比率(INR)在2到3之间。

6个月随访

在系统随访6个月时记录临床事件。在死亡的情况下，通过电话联系治疗医生以确定死亡原因。

主要终点

随访数据是在患者再入院期间、在预定的科室会诊期间或从发给主治医生和/或心脏病专家的标准化问卷中获得的。6个月时评估的主要终点是死亡、复发性有症状性PE、出现与BNP升高相关的充血性心力衰竭临床体征或纽约心脏协会功能分级为III或IV级的联合终点。在螺旋CT扫描或肺血管造影上发现有提示PE症状和新的充盈缺陷的患者被解释为复发性PE。随访期间死亡患者的医院记录和死亡证明也被回顾。两名经验丰富的医生对患者出院时的RPVO状态不知情。

多层计算机断层扫描和通气灌注肺扫描

采用16层多探测器行系统进行计算机断层扫描。评估肺动脉直到并包括亚节段血管。MSCT上的血栓负担根据单段、节段或亚节段PE以及单侧或双侧PE进行量化。出院前进行V-Q扫描，由两名独立的操作员以双盲方式分析结果。如前所述，用半定量方法评估残余肺血管阻塞。^12，13简单地说，根据仰卧位肺内血流的分布，每个肺叶都有一个重量:右下肺叶= 25%，中肺叶= 12%，右上肺叶= 18%，左下肺叶= 20%，左舌= 12%，左上肺叶= 13%。通过前位、后位和斜位视图估计每个叶内的灌注。半定量灌注评分从0到1(0,0.25,0.5,0.75，或1)通过比较膜密度与一个明显正常灌注区域的光密度来估计。然后通过将权重乘以灌注评分计算每个叶的灌注评分。将6个大叶灌注评分相加得到总评分。计算灌注扫描的RPVO百分比为:RPVO =(1 -总灌注评分)× 100。所保留的RPVO值是两个操作符百分比的平均值。当差异>10%时，由两名操作员重新解读灌注图像，直至达成一致。出院V-Q扫描结果未告知护理医师，以免对患者管理产生偏见。

统计分析

定量连续变量用均数±标准差表示，定性变量用数量和百分比表示。连续变量用Kolmogorov-Smirnov检验是否正态分布。使用未配对的连续数据进行组间比较t-检验和单向方差分析(ANOVA)或Mann-Whitney检验和Kruskal-Wallis检验(视情况而定)。定性变量比较采用卡方检验。使用Cox多变量模型确定6个月预后的预后因素。与主要终点a相关的变量P单因素分析-value <0.10纳入模型。受试者工作特征曲线用于定义6个月时主要终点PVO预测的阈值。为了评估RPVO的额外预后价值，根据Cook推荐的不同方法，比较了模型与V-Q扫描数据的拟合优度。¹⁴根据Bayes和Akaike信息准则的递减量来评价PVO信息的贡献;以及通过校准(Hosmer-Lemeshow检验)和辨别(C统计)。采用Kaplan-Meier方法分析6个月无事件生存率，采用log-rank检验比较RPVO 6个月生存率。分别使用类内相关系数和一致性相关系数评估RPVO测量的观察者内部和观察者之间的再现性。所有测试都是双面的，而且aP-值为0.05为有统计学意义。所有分析均使用SAS版本9.2 (SAS研究所，Cary, NC, USA)进行。

结果

2005年1月至2010年5月，我科收治中高危PE患者505例。90%的病例通过MSCT扫描确诊，10%的病例通过V-Q扫描确诊。有心力衰竭病史的病人(n= 24, 4.8%)或慢性阻塞性肺病(n= 30,6%)除外。在急性期死亡的病人(n= 27, 5.4%)。8例患者(1.6%)失访。最终人群包括416例患者，平均年龄65±14岁，其中52%为女性。数字1显示了研究人群的流程图。表格1介绍研究人群的基线特征。平均住院时间为6.4天(5.8-8.3天)。平均随访6.5±1.1个月。在急性期存活的患者中，133例(32%)患有高危PE，定义为初始血流动力学不稳定。28%的患者至少存在一种静脉血栓栓塞性疾病的短暂危险因素(雌激素促孕激素治疗、长时间固定、近期手术、创伤、败血症、妊娠)。34%的患者至少存在一种静脉血栓栓塞性疾病(VTED)的永久性危险因素，包括肥胖、静脉功能不全、既往VTED和血栓性疾病(因子V或凝血酶原基因突变、抗凝血酶缺乏、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏、因子VIII水平升高、抗磷脂综合征、高同型半胱氨酸血症或抗心磷脂抗体滴度升高)。入院时，几乎一半的患者在ECG上有急性肺心病的迹象，81%的患者有右心室功能障碍的迹象。416例患者中有374例(90%)通过MSCT评估初始血栓负担，各组间无显著差异(表格2)．112例(27%)患者接受溶栓治疗(表格3.)．

在6个月的随访中，32例患者(7.7%)经历了至少一次不良事件，包括12例(2.9%)死亡[5例死于癌症，1例死于肾衰竭，2例死于出血并发症(其中1例死于出血性中风)，2例死于复发性PE, 2例死于心力衰竭]。在两例致命复发性PE患者中，一例有复发记录，另一例有强烈的临床怀疑，这两例患者的INR值分别有59%和68%在治疗范围内。6例(1.4%)患者出现心力衰竭，6例(1.4%)患者存在呼吸困难恶化，14例(3.4%)患者复发性PE。在6例心力衰竭患者中，重复超声心动图显示平均收缩期肺动脉压(PAP)为54.7±13.8 mmHg, 6例均为收缩期肺动脉压>45 mmHg。

在出现癌症、血栓栓塞性疾病危险因素和肾功能不全的患者中，6个月时不良事件的发生率明显更高(表格1)．这些患者最初的临床表现也更严重，心源性休克和肺心病心电图征象的比例更高。此外，6个月预后不佳的患者入院时更常出现右心室功能障碍。特别是在这些患者中，收缩期PAP >30 mmHg和右心室扩张明显更频繁(P= 0.0013和P= 0.012) (表格2)．6个月时，发生和未发生事件的患者的BNP水平无显著差异，尽管肌钙蛋白阳性在预后不良的患者中明显更常见(P= 0.004)。在6个月的随访中，抗凝状态的充分性仅适用于发生不良事件的患者。其中，69%的INR值在适当范围内(即2-3)。在32例出现不良事件的患者中，只有4例在治疗范围内的INR值≤55%(分别为51、52、53和55%)。

住院的课程

在6个月随访期间发生不良事件的患者住院期间，出血并发症和持续的右心室功能障碍更常见(P= 0.0004和P分别< 0.0001)。V-Q扫描在第6天评估残余肺血管阻塞[平均6.1天(5.4-7.9)]，在随访期间出现不良结果的患者中更为严重(40.8±16.2 vs. 27.6±13.3%，事件vs.无事件。P< 0.0001) (表格3.)．类内相关系数为0.976，一致性相关系数为0.865(0.857-0.873)。22例患者(5%)的差异为>10%，需要两名操作员重新解释灌注图像，直到达成一致意见。出院时残留的肺血管阻塞与MSCT评估的初始血栓负担显著相关。出院时残余肺血管阻塞(远端单侧血栓)占21.2±10.6%;近端单侧血栓24.2±12.1%;远端、双侧血栓26.2±13.0%;入院时MSCT近端、双侧血栓占30.7±13.1% (P= 0.001，方差分析)。

6个月临床结果的预后因素

Cox多因素分析确定6个月临床结果的6个预后因素(表格4)．出院前RPVO的程度与6个月时的不良预后显著相关[每十分位血管梗阻的比值比(OR)为2.66,95% CI: 1.58-3.93;表格4]。

当纳入V-Q扫描信息时，Akaike信息标准(从221.23下降到210.91)的下降，以及校准的改善(P无V-Q扫描Hosmer-Lemeshow检验= 0.25，且PV-Q扫描信息= 0.58，P= 0.007作为比较)。类似地,C-statistic在模型中加入V-Q数据后，从0.824增加到0.862 (P= 0.02) (表格4)．

使用ROC曲线评估用于预测不良结果的RPVO阈值为35%。曲线下面积(AUC)为0.76 (0.73-0.82)(数字2)．当纳入Cox多变量模型作为二分类变量(<35或≥35%)时，6天的RPVO与6个月时不良结局的风险显著升高相关(or: 13.7, 95% CI: 4.7-39.8，P< 0.0001) (数字3.敏感性为78.1%(67.6 ~ 88.6%)，特异性为82.1%(71.5 ~ 92.7%)，阳性预测值为24.5%(13.9 ~ 35.1%)，阴性预测值为97.7%(94.5 ~ 100%)。四分之一的病人(n= 102)在放电时RPVO高于阈值。超过阈值的残余肺血管阻塞与6个月时死亡、复发性PE和心力衰竭的风险显著升高相关(表格5)．不良临床结局的风险随着RPVO的增加而增加。结果与RPVO四分位数之间的关系见数字4．

入院时，RPVO高于出院V-Q扫描阈值的患者与未高于阈值的患者在临床、超声心动图或MSCT特征上无差异。相反，在48 h超声心动图时，EDRV/EDLV比值显著升高(0.79±0.18 vs. 0.71±0.15;P收缩压显著升高(41.9±13.6 vs. 35.3±12.3 mmHg，P在出院时RPVO≥35%的患者和出院时RPVO未≥35%的患者中，分别为< 0.0001)。

讨论

本研究的目的是确定中高危PE患者出院时通过V-Q肺扫描评估肺血管阻塞的预后价值。据我们所知，这是第一个调查早期残留肺血栓负担对这些患者长期预后的影响和预后价值的研究。

我们的数据证实了先前研究的观察结果，即急性PE后的长期预后受入院时合并症的影响，特别是癌症^{2，6 - 8，15}或者肾功能不全。^{16日至18日}同样，静脉血栓栓塞性疾病的诱发因素也被证明与3个月时的死亡率过高有关。¹⁵已知最初临床、心电图或超声心动图表现的严重程度在住院期之后起着重要的预后作用。^9，19，20.事实上，我们的结果证实了Ribeiro的观察等．，⁹研究表明，入院时收缩期PAP >50 mmHg的患者1个月时持续PAP的风险更高，5年后死亡率也更高。虽然肌钙蛋白和BNP都被证明可以预测PE的短期死亡率，但它们似乎不能预测急性期存活患者的长期不良结果，^21，22我们的研究结果支持这一点。

我们的结果证实了某些既定变量的预后价值，但也揭示了出院前评估的RPVO的预后价值，我们观察到它是不良长期结果的有力预测因素。尽管入院时的严重程度相当，但我们观察到出院时的RPVO有显著差异，这可能源于临床病程最初几天肺血栓溶解速度的差异。右心室扩张和PAP的差异支持这一假设。然而，我们不能排除这样一种可能性，即持续的高RPVO实际上可能是由于晚期共病(如癌症或肾衰竭)导致的内源性溶栓和再通效果较差的标志，最终导致与PE或心力衰竭无关的死亡。

关于PE过程中RPVO的自然过程的数据很少。Nijkeuter等．²³报道近50%的患者在6个月时仍有灌注缺陷。同样,桑切斯等．¹²据254例PE患者的前瞻性系列报道，30%的患者在6-12个月时观察到灌注缺陷，并与PAP升高和呼吸困难相关。此外,桑切斯等．观察年龄、初始PVO、VTE病史、症状发作到诊断的时间间隔是PE治疗后灌注缺陷的独立预测因素。我们的结果证实了残余缺损的预后价值，但表明即使在出院时进行评估，该信息也具有重要的预后价值。的确，与桑切斯相反等，我们观察到在出院后的前6个月对死亡率的影响，强调在PE患者的管理中必须考虑到出院时RPVO的程度，因为在死亡率和不良事件方面显然有好处。

然而，我们的结果也证实了我们之前的工作，即溶栓后RPVO >30%是长期死亡率的预测因子。⁸30%的门槛通常是根据经验来评估的。²⁴然而，我们研究中确定的35% RPVO阈值可以被认为是一个可靠的标准，因为它与6个月时死亡、复发性PE和心力衰竭的风险增加有关。更一般地说，与不包括V-Q扫描信息的多变量模型相比，AUC的增加以及模型甄别力和拟合优度标准的改善证实了额外的预后价值。这些发现支持在中高危险PE患者出院前对RPVO进行系统评估。出院时残余肺血管梗阻≥35%可判断患者存在不良结局风险，而RPVO <35%的患者可能具有良好的长期预后，具有较高的阴性预测值。随着MSCT越来越多地作为诊断PE的一线影像学检查，我们的结果表明V-Q扫描在预后方面仍然有用。此外，有必要进行更大规模的研究，以调查对出院时被确定为高风险事件的患者进行针对性随访是否能产生临床益处。

研究优势与局限性

在我们的研究中，人群的选择旨在最大限度地减少对结果解释的可能偏差。事实上，我们从分析中排除了所有可能干扰V-Q扫描分析的既往疾病患者。

本研究存在一定的局限性。首先，这是一项单中心研究，样本量相对较小。其次，需要在更大的人群中进行外部验证。第三，我们使用联合终点，其中仅考虑复发性症状性PE，事件不独立判断。第四，虽然我们的数据可以识别有不良结局风险的患者，但RPVO影响6个月预后的确切机制尚不清楚，因此目前没有针对这种临床情况提出具体的管理策略。与肺部扫描随访相比，MSCT对血栓分布和负担的初步评估是本研究的另一个局限性，因为我们不能准确地确定早期抗凝后初期血栓消退的程度。然而，应该指出的是，在入院时，MSCT评估的PE的严重程度和分布在两组中是相同的。因此，两组间初始肺血管阻塞基线差异的可能性较低。

在我们的研究中，只有经历过事件的患者才知道抗凝状态。因此，我们不能排除6个月时没有任何事件的患者在治疗范围内的时间更长，这可以解释组间观察到的差异。然而，在随机试验之外，TTR通常报告在50%的范围内。^25，26在我们研究中发生不良事件的患者中，69%的INR值处于适当范围，这表明他们得到了适当的治疗。没有任何事件的患者得到更好治疗的可能性相对较低。

结论

我们的结果表明，通过V-Q扫描评估中高危PE患者出院时的RPVO是影响6个月预后的有力预后因素。特别是，在我们的研究中，四分之一的患者RPVO≥35%，这与6个月时死亡、复发性PE或心力衰竭的风险增加有关。相反，出院时RPVO <35%可以确定患者预后良好的可能性较大。这些结果值得在更大规模的研究中得到证实，并支持在该人群中出院时进行系统V-Q扫描，以确定不良结果风险最大的患者。

作者的贡献

研究构思与设计:n.m.， y.b.， f.s.， S.D.数据获取:均为作者。数据分析和解释:n.m.， F.S.重要知识内容的文章起草和关键修改:所有作者。即将出版的版本的最终批准:所有作者。

资金

这项工作由一个非营利性研究协会(association franccomtoise d’aide à la Recherche en Cardiologie)独家支持。

利益冲突:没有宣布。

确认

作者要感谢Fiona Ecarnot的翻译和编辑协助。

参考文献