肺动脉高血压:从王国》到多个临床试验的荟萃分析

肺动脉高压(PAH)是一种罕见的和严重的临床状况的特点是累进的肺血管阻力增加导致右心室衰竭和过早死亡(图1)。¹其流行范围从15到50个病人每百万人口^2,3和它会影响人口相对年轻的患者(平均年龄为50年)相比,更常见的胸器官疾病,如冠状动脉疾病和慢性阻塞性肺病。多环芳烃在成年人包括至少9个临床亚组几乎相同的阻塞性病理变化(数据1和2)的远端肺动脉:特发性,遗传的,药物,toxin-induced相关,结缔组织疾病,感染艾滋病毒,门脉高压,先天性心脏病,血吸虫病,慢性溶血性贫血。¹

发病机理¹

病理变化的确切过程启动的多环芳烃在很大程度上是未知的。这是假设遗传易感性和环境风险因素之间的相互作用(图1)可能参与该病的初始阶段。然而,即使auto-antibodies的确切作用于结缔组织疾病或病毒参与艾滋病毒感染尚不清楚。看来,一个特定的血管壁损伤远端肺动脉可能发起,在倾向的个体,pathobiological级联事件最终导致一个共同的病理阻塞性条件(数据1 b和C和2)。在这些过程的初始阶段,疾病是无症状的,极限运动能力和检测病理生理变化和症状通常出现在病理病变完全开发(图1)。

病理学^4,5

PAH患者病理病变影响到远端肺动脉(< 500µm),特别是。病变的特点是内侧肥大,内膜的增殖和纤维化的变化(同心和/或偏心),外膜增厚与温和peri-vascular炎性浸润(数据1B和C和2),复杂的病变(丛状的,扩张),和血栓性损伤。

病理学^{6 - 8}

远端肺动脉的病理学PAH患者是多方面的,涉及到多种生化途径和细胞类型(图2)。过度血管收缩已经与钾离子通道的功能或表达异常平滑肌细胞和内皮功能障碍。内皮功能障碍会导致长期受损的血管舒张药和抗增殖剂的生产,如一氧化氮和内皮,表达的血管收缩剂和增生性物质如凝血恶烷₂和内皮素。许多这些异常提高血管张力和促进血管重塑增生性改变,涉及多种细胞类型,包括内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞。此外,在动脉外膜,增加生产的细胞外基质,包括胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白和matrix-bound平滑肌细胞的有丝分裂原,如碱性纤维母细胞生长因子。其他矩阵metalloproteases可以刺激生产tenascin,平滑肌细胞促有丝分裂的代数余子式。几个额外的生长因子包括血管内皮生长因子、血小板源生长因子、胰岛素样生长因子- 1,表皮生长因子参与改造的发展和所有已报告增加(分子和/或特定的受体)在肺和/或血液中PAH患者。等离子体水平降低其他血管舒张药和抗增殖——血管活性肠肽等物质也被证实。而,肺血管的血管生成因子至关重要的发展,似乎是上调的情况下多环芳烃与疾病的严重程度直接相关。骨形成蛋白的受体途径,参与细胞增殖和细胞凋亡,抑制和/或故障的肺血管遗传和获得的多环芳烃。炎症细胞,表示细胞趋化因子和血小板(通过5 -羟色胺通路)也可能在PAH扮演重要的角色。凝血异常已被证明在PAH患者和血栓出现在小远端肺动脉和近端弹性肺动脉。

病理生理学^9,10

肺血管阻力增加的PAH患者不同的机制,因此相关包括血管收缩、增殖和阻塞性肺血管壁的改造,炎症和血栓形成(图2)。在小血管收缩可能普遍组患者应对急性vasoreactivity测试。¹

肺血管阻力的增加会导致右心室过载,肥大,扩张和最终右心室衰竭和死亡(图1)。进展的重要性的右心室衰竭症状,运动限制,和结果,证实了PAH患者右心房压力对预后的影响,心脏指数和肺动脉压力,三个主要的血液动力学的因素与右心室泵功能。超声心动图和心脏磁共振参数和脑利钠肽离子水平还可以识别方法的存在和程度上右心室功能障碍(图1)。后负荷不匹配仍然是右心衰的主要决定因素PAH患者因为它的去除,肺移植,几乎总是导致右心室功能的持续复苏。因此,可以想象,PAH患者的药物疗法测试包括化合物可能会干扰pathobiological疾病的机制试图实现逆转重塑的阻塞性病变,降低右心室后负荷(图2)。

治疗肺动脉高血压的进展

二十年前,特发性PAH患者定义为“王国》”¹¹概述其惨淡的平均存活率,在那个时候,从诊断、2.8年⁹尽管任何可用的支持治疗。通常,罕见的和严重的条件是被忽视的医学界和制药行业的内在困难表现在这些领域的实验和临床研究。事实上,有意义的随机对照试验(相关的)这些设置需要全球协作的专家中心操作类似标准的医疗保健和相对较大的金融资源研究失败的风险很高。最近在多环芳烃与这种传统药物开发的历史视角和值得分析这种现象的细节。

毫无疑问,在医疗方面取得的进展多环芳烃在过去的15年里是独一无二的,特别是对于一个罕见的和严重的条件:近30相关已经完成和超过10正在实施或计划实施的。2010年5月25相关的已发表的(图3)。八种药物(ambrisentan,应用波生坦、epoprostenol iloprost,西地那非,sitaxentan,他达拉非,treprostinil)属于三个药理类(内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和前列腺素类)由四个不同的路线(口服、吸入、皮下、静脉)目前已经批准的食品和药物管理局(FDA)和/或由欧洲药品局(EMA)。所有三个类别的药物对血管舒张药和抗增殖的影响和干扰PAH患者的内皮功能障碍异常观察(图2)。

传统的端点在肺动脉高血压临床试验

传统的主要终点相关的执行在多环芳烃的6分钟步行试验(6 mwt)¹²评估运动能力,和二级端点包括血液动力学和时间的临床恶化(TtCW),复合端点包括死亡、住院治疗和疾病进展。^13,14基于主要终点,特定的标签指示的所有批准药物的多环芳烃通常包括措辞“改善运动能力”紧随其后的功能类参加研究的患者人群。这反映了一个事实,监管机构和调查人员认为,在罕见的和严重的条件下大大损害的功能能力相对年轻的患者,改善运动能力可以被认为是一个有价值的初始目标。此外,通常整合有利的血液动力学的变化¹²和TtCW^13,14中观察到的一些研究强化了6 mwt的结果。使用这个测试作为主要终点允许合理的研究样本大小(从100年到500年的病人)¹²和随机研究持续时间(从2到6个月),¹²有利的可行性特点的一种罕见的和严重的疾病。另一方面,阻止了这些特征的观察对死亡率的影响,除了研究招收最严重的患者人群。^15,16

荟萃分析来评估对死亡率的影响

多个研究的荟萃分析是一种技术,允许参数或事件的分析与一个更大的样本量和额外的统计的见解。这种方法要求的同类研究疾病病因学和研究设计而言。16日第一个荟萃分析相关的多环芳烃中执行¹⁷得出结论:治疗产生有限的好处在临床终端,未能支持一个重要的生存优势。然而,荟萃分析包括急性和长期研究和一个研究肺纤维化患者和没有考虑六个相关的出版之前提交。我们进行了相关的23日第二个荟萃分析¹²3199年PAH患者截至2008年10月出版。这个分析显示减少死亡率等38 - 43%(根据不同的入选标准)后平均14.3周的治疗期。亚组分析显示,这三个类PAH-approved药物取得了类似的有利减少死亡率,虽然没有达到统计学意义。更新与最近发表的两项研究的荟萃分析,^18,19整体减少死亡率已经确认(图4)。这些数据已经验证了作者的第一个荟萃分析,报道的死亡率减少了39%,分析3363例患者的数据。^20.因此,这些结果的一致性表明,改善患者的生存目前批准的PAH的靶向治疗。这个结论的局限性包括短期的相关主要终点不是死亡率和缺乏有利的长期影响的证据。

然而,我们不同意认为上述局限性是关键因素应该引起我们采用新的试验设计,新的端点,相关的持续时间更长。^20.鉴于高死亡率的安慰剂组中观察到最近的荟萃分析^12,20.PAH试验和临床恶化服用安慰剂组中观察到的高个人多环芳烃的研究^{15,16,18,21 - 25日}这不是道德,在我们看来,在天真的PAH患者重复相关为了满足的科学好奇心的桌子上实验。

前进的道路

PAH患者和医生面临的真正问题在临床实践的有效性不足是目前治疗资源,尽管明显进步和逃离的王国》的。当前的治疗策略,优化最近的指导方针,¹仍然是不够的,因为死亡率仍然很高,功能和许多病人血流动力学障碍仍然是广泛的。具体药物批准多环芳烃可以减缓疾病的进展但不能被认为是治疗大多数病人。

当前和未来的计划致力于提高我们对多环芳烃的能力面临新的挑战,需要科学创造力和新的研究策略。可能的工作假说包括药物组合方法和新的候选类的药物。

联合治疗

结合批准多环芳烃化合物的基本原理是不同的pathobiological通路相关的目标批准PAH的三个类药物(图2)。这种结合方法已成功用于治疗其他严重的和慢性充血性心力衰竭等疾病,艾滋病病毒感染和癌症。联合治疗是目前推荐在最初的PAH患者不良反应单一疗法作为一种附加组件与另一种药物的化合物类(序贯联合治疗)。¹不同相关的当前显示的效果这一策略对运动能力的提高^{16,18,19,21,26}和减少TtCW。^16,18,26

一个新兴的概念涉及到使用一线与两种药物联合治疗PAH患者相比初始单药治疗。这个假设在BREATHE-2试验测试,但小样本量的研究不允许一个明确的结论。²⁷适当的设计评估的有效性这一策略似乎是三臂的一项研究中,比较联合治疗和两臂的单一疗法,使用单一的化合物。

新的候选类的药物

矛盾的是,没有小说的候选疗法PAH短缺,包括药物、基因和/或干细胞治疗。这些方法的目的是解决替代pathobiological通路(图2再生医学等)或探索新策略。新药正在进行或计划第三阶段研究在这一领域包括口头的化合物,如没有独立刺激器和环鸟苷酸活化剂,酪氨酸激酶抑制剂(血小板源生长因子抑制剂),组织的双重内皮素受体拮抗剂,前列腺素类和non-prostanoid环前列腺素受体激动剂和吸入——血管活性肠肽。需要展示这些新化合物的功效上的“可用的PAH批准药物疗法,以避免任何延迟启动有效的药物。因此,需要一个组合的方法也在这种情况下。

未来研究的设计

未来的决定性挑战是最适当的研究设计的识别证明efficacy-to-safety比例组合策略与已经批准的药物或新的治疗方法。复制传统的第三阶段策略(安慰剂对照设计在首次治疗患者中,6 mwt作为主要终点3 - 4个月的治疗后评估)出现不适合实际的和道德的原因。事实上,将患者背景有效治疗将减少我们演示的能力之间的差异“安慰剂组”和“积极治疗组”,特别是,如果运动能力是主要的端点。观察这种现象在最近完成了相关的治疗效果在6 mwt范围从15到25米^16,18,19,26相比与传统的历史单一疗法研究中观察到35 - 55米。一种可能的解决方案是主要采用不同的端点,如TtCW、接受监管机构。这种方法也提出了挑战,包括这个复合端点的目标和统一的定义和研究的样本量和/或持续时间,可预先确定或基于观察事件的数量。其他问题的国际多中心研究与country-related PAH-approved药物的异质性,住院的不同的态度不同的地理区域,中心的可用性和联合治疗的经验。

最初的适当的答案来解决这些困难被监管机构和研究者。事实上,在最近出版的指导方针在药品治疗的临床调查PAH的,²⁸对人用药品委员会(CHMP) EMA的澄清要求批准PAH药物,表示接受初级端点的特点,包括6 mwt和TtCW。随机对照试验采用新颖的设计和TtCW作为主要终点已经启动。例如,发病率和死亡率的主要终点已经采用SERAPHIN研究(研究内皮素受体拮抗剂在肺动脉高血压改善临床结果),测试一个新组织的双重内皮素受体拮抗剂的功效,和野心的研究(随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究的一线联合治疗AMBrIsentan和他达拉非比单一治疗受试者肺动脉高血压),测试的初始联合治疗的疗效选择性内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂与单药治疗相比使用单一的化合物。

结论

总之,明确支持的最新进展治疗PAH整合最近的荟萃分析的结果需要进一步扩展,因为目前的治疗策略仍不满意。这要求监管机构之间的共同努力,病人联系,调查人员和行业发展和完成额外的新的相关。无菌没有时间讨论的程度目前发表论文基于别人的成就。让我们战斗对抗PAH一起在球场上。我们的病人应该得到这一承诺。

资金

资金支付开放获取出版费用所提供的这篇文188滚球软件章是Dipartimento Cardiovascolare,意大利博洛尼亚。

利益冲突:净收益参与顾问委员会活动Actelion股价,辉瑞公司联合疗法,礼来,Bayer-Schering, Encysive,葛兰素史克,Mondobiotec,鉴于Actelion股价报酬讲座,辉瑞公司Bayer-Schering, Encysive。博洛尼亚大学的心脏病研究所收到Actelion股价的研究经费,辉瑞公司联合疗法,礼来,Bayer-Schering Encysive和葛兰素史克。议员和点,had nothing to be declared.

引用

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