联合治疗应用波生坦和西地那非Eisenmenger综合症:一项随机,安慰剂对照,双盲试验^__

文摘

的目标是

评估的有效性结合双内皮素受体拮抗剂,应用波生坦,phosfodiesterase-5-inhibitor,西地那非,Eisenmenger综合症患者。

方法和结果

这项研究是一项随机、安慰剂对照、双盲、交叉设计。Eisenmenger综合症患者(n= 21)应用波生坦治疗开放标签和9个月。3个月后,西地那非/安慰剂添加3个月,进行交叉在过去的3个月。在基线和后3、6和9个月,患者与6分钟步行试验检查,氧饱和度,氨基端pro-brain利钠肽,纽约心脏协会(NYHA)分类、心导管检查,磁共振成像。主要终点是改变在6分钟步行距离(随钻测量)。应用波生坦改善6随钻测量(377和414,P= 0.001),肺血管阻力(PVR)(28日和22日木、P= 0.01)和肺血流量(2.6 vs 3.5升/分钟,P= 0.01)。添加西地那非应用波生坦没有显著改善6随钻测量(21比8 m,P= 0.48),但增加饱和度静止(2.9和-1.8%,P< 0.01)。

结论

在Eisenmenger综合症,应用波生坦治疗显著改善步行距离,肺血流量,PVR。添加西地那非应用波生坦没有显著改善步行距离但增加饱和度在休息的时候。

http://www.ClinicalTrial.gov:NCT00303004。

介绍

直到最近,唯一有效的治疗Eisenmenger综合症的肺和心脏移植。2006年,Galie等。¹提出从呼吸5研究结果证明应用波生坦的有益影响6分钟步行距离(随钻测量)Eisenmenger综合症患者。

结合不同的肺血管舒张药治疗肺动脉高血压患者此前曾承诺。^{2 - 14}没有随机临床试验研究相结合的效果在Eisenmenger综合症患者肺血管舒张。

本研究的目的是检查单独应用波生坦的影响,结合西地那非在Eisenmenger综合症患者。主要终点是改变6随钻测量、二次端点包括氧饱和度的变化在休息和锻炼,氨基端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人),纽约心脏协会类,肺血流量、肺循环和体循环血流量之间的比率,和肺血管阻力(PVR)。

方法

病人

病人≥18岁被招募的哥本哈根丹麦国家医院的心脏病学在哥本哈根大学医院,丹麦2006年1月至2007年4月。Eisenmenger综合症应记录与心导管肺动脉高压和从右到左分流通过限制性的先天性心脏缺陷。只有进行治疗的患者的肺动脉vasodilatators是合格的。

研究设计

这项研究是一项随机,安慰剂对照,双盲交叉试验。在基线,病人接受了6分钟步行试验(MWT),血氧饱和度测量静止和运动期间,中位数水平以上病人测量、NYHA分级、心导管、心脏磁共振成像(MRI)。

所有患者治疗开放标签应用波生坦在整个研究期间(9个月)。在前2周,患者接受应用波生坦62.5毫克b.i.d.之后,应用波生坦125毫克b.i.d.剩余的审判。评估与基线检查进行了12周后,病人被随机分为西地那非25毫克t.i.d. 2周之后,50毫克t.i.d. 10周或匹配的安慰剂作为附加应用波生坦治疗。这一时期后,评估相同的再次执行基线检查和交叉进行,以便接受西地那非的病人正在接受安慰剂,反之亦然。进一步的12周后,最终的评估。在整个试验中,肝酶和血压测量每个月至少一次。

随机化是由哥本哈根县医院药房,审判是完全根据监控规则在哥本哈根GCP单位良好的临床实践。

研究过程

六分钟步行试验根据标准程序和执行由训练有素的护士学习。血氧饱和度测量之前和结束时6 MWT。氨基端pro-brain利钠肽进行了分析使用从罗氏ECLIA化验。训练研究护士NYHA分类根据标准标准执行。

心导管检查是使用本地镇痛;6 Fr鞘插入股静脉和4 Fr鞘为股动脉。混合静脉氧饱和度计算的意思是两个测量上腔静脉和下腔静脉的两个测量。肺的氧饱和度trunc三测量计算的意思。肺静脉的血氧饱和度测量直接心房中隔缺损患者,否则估计为95%。系统性的股动脉的血氧饱和度测量。压力的值被记录在右心房、右心室、肺动脉、股动脉。左心房压力(圈)直接测定心房中隔缺损的情况下,否则测量肺毛细血管楔压。肺血流量耗氧量的计算来衡量Deltatrac代谢监测(Datex,芬兰赫尔辛基)、血红蛋白、血氧饱和度的差异在肺静脉和肺trunc。类似地,全身血流量估计的耗氧量,血红蛋白和血氧饱和度的差异在股动脉和caval静脉。 Pulmonary vascular resistance was calculated as (mean pulmonary artery pressure (PAP) − mean LAP)/pulmonary blood flow, and systemic vascular resistance as (mean systemic arterial pressure − mean right atrial pressure)/systemic blood flow.

MRI流测量,视力1.5特斯拉西门子扫描仪(德国西门子,埃朗根)使用。血流测量通过截面垂直于肺动脉(Qp)和中间通过一个截面垂直于主动脉(Qs)水平对主动脉肺动脉穿过的地方。VENC (velocity-encoding)被设定为150 cm / s肺动脉和主动脉250厘米/秒。流量测量在一个完整的心脏周期使用velocity-mapping与潜在的控制。每心脏周期采样是在50岁阶段,并确保完成心脏循环流量记录,我们采样过量40%到下一个心动周期。

道德

这项研究是根据最近的修正案进行赫尔辛基宣言和坚持良好的临床实践指南。当地伦理委员会(日记账编号02 - 293240)和丹麦的医疗机构(日记账编号2612 - 3086)批准了这项协议。从所有的病人获得书面知情同意。

统计数据

样本大小是决定6随钻测量的功率计算的西地那非与安慰剂组。水平的意义被选为0.05,0.90,估计标准差40米,最小可检测不同50米和四个潜在的辍学生。

只有病人完成试验包括在分析中。测试正常的数据是使用Kolmogorov-Smirnov测试完成的。变量是正常分布除了Qs西地那非和中位数水平以上病人但非参数测试期间没有改变这些变量的结果。比较连续数据是由成对的t数据类别的渔民之间以及和准确的测试。有三个重复测量每个病人的交叉试验的一部分。两个差异也进行了计算,并分析了使用配对t测试。分析也使用一个线性混合效应模型执行包括交互项测试遗留效应。相关性是使用皮尔逊相关性。线性回归分析中,我们使用反向淘汰,如果概率变量被排除在外F< 0.10。所有的置信区间(CI)被构造覆盖率95%,报告在括号中。5%的显著性水平是选择和测试都是双面的。使用SPSS软件进行统计计算(版本13.0)。

结果

21个已知Eisenmenger综合症患者的筛选研究。所有筛选病人满足入选标准,包括在这项研究中。没有代码打破了许多研究。两名患者被排除在研究(一个由于药物的副作用和一个由于死亡)。这项研究提出了的流程图图1。从所有病人都在人口统计数据表1。

应用波生坦治疗

应用波生坦在最初,主要终点,即6随钻测量增加了16个病人,在两个病人不变,减少三个病人。意味着增加步行距离是37米(95% CI 17-58 m,P< 0.01)从377年到414米。第二个端点,肺血流量测量与心导管和PVR明显改善,其他效果参数只有微不足道的变化。数据是在表2。

联合治疗

应用波生坦添加西地那非六个主要终点即随钻测量增加了21米(95% CI−3米到45米)从422年到443,意义(接壤P= 0.08)。然而,6随钻测量也增加当添加安慰剂应用波生坦(8 m, 95% CI−6米到32米,P= 0.50),之间没有统计学显著性差异的影响西地那非和安慰剂作为附加应用波生坦治疗(P= 0.48)。在二次端点中,只有饱和静止显著改变。联合治疗的效果提出了影响参数表3和数字的变化提出了选择端点数据2和3。

使用一个线性混合效应模型给出了类似的结果。测试线性混合效应模型的交互产生任何遗留的影响的证据。

心房中隔缺损患者

只有两个患者心房中隔缺损,其中一个退出这项研究由于头痛当接受西地那非。排除患者心房中隔缺损的分析并没有改变任何结果除了比率应用波生坦肺循环和体循环血流(试验的一部分,失去了意义P= 0.07)。

影响参数之间的相关性

6随钻测量静止与饱和度显著相关(r= 0.46,P< 0.01),中位数水平以上病人(r=−0.50,P< 0.01),全身血流量与心导管测量(r= 0.31,P< 0.01),肺/全身血流量与心导管测量(r= 0.36,P< 0.01),PVR (r=−0.42 < 0.01)。影响参数之间的相关性差异检测显示,只有二次效应参数显著相关,主要终点是静止的饱和度(r= 0.34,P< 0.01)。为了揭示重大协会主要终点和次要终点之间的多元线性回归分析。所有二次端点作为协变量,模型中只剩下端点饱和静止(B 3.7, 95% CI 0.2−7.5;P= 0.06)。

不良事件

两个西地那非治疗期间患者头痛但是只有一个是无法完成这项研究。另一个已知的血小板减少症患者有一个致命的脑出血治疗期间应用波生坦作为单一疗法,但这并不被视为治疗的副作用。没有患者肝酶上升高于正常水平,没有患者全身性低血压在审判。

讨论

主要研究结果

Eisenmenger综合症患者,应用波生坦联合治疗的肺血管舒张和应用波生坦西地那非并不优于单一疗法对6随钻测量(主要终点)。唯一的二次端点受联合治疗是系统性氧饱和度在休息的时候。没有差异,肺血流量、PVR或利钠肽被检测到。联合治疗是安全的和唯一的不利影响观察是头痛。

研究理论基础

三种类型的药物目前用于治疗肺动脉高压(钙通道拮抗剂不Eisenmenger综合征)患者的首选药物。环前列腺素类似物放松血管平滑肌细胞和抑制血管平滑肌细胞增殖通过第二信使。¹⁵Phosfodiesterase类型5抑制剂加强antiplatelate、硝酸氧化的抗增殖和血管舒张效应通过抑制Phosfodiesterase 5型介导的降解硝酸盐氧化的第二信使。¹⁶内皮素受体拮抗剂减少血管收缩,平滑肌细胞增生和纤维化肺血管阻断内皮素1受体。¹⁷联合疗法的基本原理是在多个疾病机制的策略解决的同时可能会增加治疗效果的其他疾病。

这项研究的优势和劣势

这个只有研究是第一个研究的结合两个口腔患者肺动脉高压肺血管舒张。与肺血管舒张药与先前的研究相比,本研究有一个非常广泛的检查协议与入侵(心导管)和血液动力学的非侵入性(MRI和中位数水平以上病人)评估。此外,只有设计确保研究考试进行了统一。在目前的研究中,一个弱点就是应用波生坦可能需要超过三个月才能充分发挥作用。支持这个假说的发现在BREATHE-5扩展研究中,¹⁸但需要在今后的试验中得到证实。持续改善的另一种解释可能是,应用波生坦的初始临床疗效后,一些患者开始加强锻炼会影响6随钻测量,这是支持的不变PVR和肺血流量在当前研究中发现。然而,更长一段单一应用波生坦治疗可能会使它更容易解释附加疗法的效果。另一方面,尽管Eisenmenger是一个缓慢发展的疾病,长期研究期间可以引入体质下降的问题由于疾病的自然史。未来的研究的临床稳定的病人调查是否可以延长治疗期会影响联合治疗的疗效。

交叉设计选择在当前试验以优化研究的力量。Eisenmenger综合征是一种罕见的疾病,如果只有研究是想要的,为了确保数据的有效性高,交叉设计几乎是强制性的,以确保足够的电力。另一方面,有一些固有的问题交叉设计,主要涉及冲洗时间和长期的治疗效果。然而,尽管可能有一些持续影响的药物甚至停药后,从西地那非任何临床明显的附加效果应该被检测到。

在这项研究中,预处理和post-tricuspid分流患者都包括在内。有人推测,肺动脉高压的发展设置有不同的病理生理学pre-tricuspid分流比的设置post-tricuspid分流术。^19,20.包括两种类型的患者的研究结果可能会削弱。然而,事后分析表明,扣除的心房中隔缺损患者研究没有改变的主要结果。

肺静脉的饱和度测量患者心房中隔缺损或持久的卵圆孔未闭。对于其他病人,肺血管饱和估计为95%,在肺部疾病的存在可以引入一个错误。然而,没有一个病人任何已知的肺病和交叉设计使变化比绝对值更重要;因此,任何高估肺部静脉饱和度可能不会影响整体的研究结果。

大多数测量端点在应用波生坦治疗和改善西地那非,但由于高可变性的变化并不显著。这反映了一个普遍的问题在评估病人分流生理学见Eisenmenger综合症。

没有病人在心房纤颤或颤动,但室性和室上异位搏动是常见,因此MRI检查困难。尽管MRI显示应用波生坦在肺血流量增加,高标准差结果至少部分解释了缺乏意义。核磁共振和心导管类似于流之间的相关性测量主动脉和肺动脉。这表明扩张肺动脉与MRI测量流动不是问题本身。

更大的样本容量会降低II型错误的风险但另一方面应该批判性评估揭示的重要性相对小的变化在端点未显示在疾病的临床过程影响。

应用波生坦和西地那非都是主要由肝脏代谢,清除P450酶CYP3A4为主。结果表明,应用波生坦治疗125毫克b.i.d.减少area-under-plasma浓度曲线为西地那非44%,西地那非治疗增加等离子体应用波生坦浓度约为50%。^21,22这些动态发现的临床影响,然而,未知,在这项研究中相对高剂量的西地那非(50毫克t.i.d。)确保即使浓度曲线下的西地那非是降低到44%(对应于22毫克t.i.d。),剂量仍将高于推荐剂量的食品和药物管理局(20毫克b.i.d。)。协变量逻辑回归分析包括执行7,只有38观测。因此,这些分析的结果进行解释时应特别谨慎。

其他的研究

肺血管舒张药增加物理容量和减少PVR肺动脉高压患者已被证明在几个随机试验。^1,23-33尽管一些研究包括先天性心脏病患者,只有一项研究(BREATHE-5)检查肺血管舒张的作用Eisenmenger综合症患者。¹在BREATHE-5,应用波生坦改善PVR(5.9森林)和6 MWT(33.6米),这是类似于我们的研究结果。的非随机扩展BREATHE-5进一步显示,尽管非重要,提高运动能力;³⁴发现这是在其他观察性研究的支持。^18,35血管舒张药的结合曾在两个随机的双盲临床试验研究。第二呼吸试验未能表现出显著的影响应用波生坦和epoprostenol epoprostenol与安慰剂相比,⁴但是最近的步伐确实显示epoprostenol添加西地那非的一些有益的影响。此外,几个开放标签和观测研究表明,联合治疗是一种很有前途的概念。^{2,3,5 - 9,11 - 13,36}

影响

本研究证实了早期的发现应用波生坦的有益影响PVR和6随钻测量时用作在Eisenmenger综合症患者的一线治疗。然而,这项研究并不是为了让应用波生坦对比和西地那非单一疗法和未来的研究可以为西地那非地址是否有作用在Eisenmenger综合症患者一线治疗。目前的研究显示没有好处的结合应用波生坦和西地那非在Eisenmenger综合症患者。然而,这项研究并不排除有些病人可能有益的应用波生坦临床效果,西地那非,当加入的,因为这个研究没有观察到任何严重的副作用,它可以尝试添加西地那非相关应用波生坦不足应对患者应用波生坦或临床恶化的情况下,在PVR运动能力下降或增加。由于复杂的自然Eisenmenger综合症患者的血液动力学,找到合适的效应参数仍然是一个挑战。肺动脉高压患者没有分流术或pre-tricuspid分流术,大小,质量,和右心室功能核磁共振可以衡量一个有趣的端点。然而,在目前的研究中,大多数病人有无限制的心室中隔缺损,因此单心室生理,使这些端点那么有用。我们不同的端点之间的相关性显示最多一个温和的一致性和端点的尽管大多数显示改进,只有少数达到统计学意义。尽管临床端点如死亡或临床恶化将是理想,Eisenmenger综合症的临床病程和预后良好使这些端点难以在这组病人中使用。另一个值得考虑的主题是,评估应该在休息(如心导管和MRI)很少有患者6 MWT等症状或在运动。 Till now, no endpoints have shown superiority to the 6 MWT and this may therefore still be the test of choice when evaluating patients with Eisenmenger syndrome. Future trials should examine which endpoints are best when evaluating the effect of a treatment in this patient population. It is possible that invasive testing with inhaled nitrite oxide could help identify patients that would benefit from sildenafil as add-on therapy. This was difficult in the present study due to the sample size that did not allow for subgroup analyses and was furthermore not within the scope of this trial but should be investigated in future studies.

结论

在Eisenmenger综合症患者,应用波生坦治疗显著提高6随钻测量,PVR肺血流量增加和减少。添加西地那非应用波生坦并增加饱和度在休息,但没有显著改善步行距离,肺血流量也不PVR。应用波生坦添加西地那非是安全的和没有任何严重的副作用。

资金

这项研究是由一种无限制的补助金从瑞典孤儿(哥本哈根)。

利益冲突:没有宣布。

确认

我们愿意承认Regitze Videbæk(哥本哈根大学医院心内科,Rigshospitalet,哥本哈根,丹麦)与心脏完善的帮助,Pernille手掌,琼娜王,和Gitte拉斯穆森(哥本哈根大学医院心内科,Rigshospitalet,哥本哈根,丹麦)做大努力研究护士,和GCP的哥本哈根大学的单位协助监测研究按照规定好的临床实践。

引用

作者指出