肺动脉高压随机对照试验的meta分析

摘要

目标

肺动脉高压尚无治愈方法，但目前批准的治疗方案包括前列腺素、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5型抑制剂。由于样本量小、持续时间短，这些化合物对生存的影响尚未在个别试验中得到适当评估。我们对所有在这种情况下发表的药物的随机对照试验进行了荟萃分析。

方法和结果

从1990年1月到2008年10月在Medline数据库中搜索试验。初步分析只包括安慰剂对照组的研究，敏感性分析也包括两个积极治疗组的比较研究。主要指标为全因死亡率。主要分析包括21项试验(3140例患者)，敏感性分析包括另外两项研究(59例患者)。试验的平均持续时间为14.3周。对照组全因死亡率为3.8%。积极治疗可使死亡率降低43% (RR 0.57;95%可信区间0.35 - -0.92;P= 0.023);敏感性分析证实，死亡率降低了38% (RR 0.62;95%可信区间0.39 - -1.00;P= 0.048）。

结论

这项荟萃分析的结果表明，接受经批准的肺动脉高压靶向治疗的患者的生存率有所提高。

介绍

肺动脉高压是一种破坏性的、进展性的疾病，症状日益衰弱。¹由于肺部微循环阻塞性增殖变化的肺血管阻力增加导致肺部结构变化，限制患者的能力，最终导致正确的心力衰竭和过早死亡。¹

肺动脉高压的发病机制较差，但在肺脉管系统中已经鉴定了血管收缩剂/增殖剂/增殖剂（例如内皮素）和血管扩散剂/抗增殖物质（例如前列素素和一氧化氮）之间的不平衡。^2，3.

肺动脉高压尚无治愈方法，但目前批准的治疗方案包括前列腺素、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5型抑制剂。⁴这些疗法改善了症状，运动能力，血液力学和结果，但最近挑战了这些效应的临床相关性。^{5 - 7}主要的批评包括在运动能力上观察到的有限改善，以及持续时间短和样本量小的个体研究，这些研究排除了对治疗的预后相关性的任何见解。

对肺动脉高压进行的16种随机对照试验（RCT）进行的荟萃分析⁸结论是，这些治疗“在临床终点产生的益处有限，且未能支持显著的生存优势”。然而，该荟萃分析没有考虑6项随机对照试验^9-14在提交之前就出版了，包括两种急性的^15.，16.长期研究包括一项对肺纤维化患者的研究。^16.

我们介绍了23个RCT的Meta分析数据^9-14，17-33仅在一项研究中，纳入了少数不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者^23.）截至2008年10月。我们排除了评估血液动力学变量的急性研究。

方法

肺动脉高压患者的RCTS（根据威尼斯临床分类^34.从1990年1月到2008年1月发表的肺动脉高压是由Medline数据库上的基于计算机的文献搜索的常用方法来确定（数字1)．由于我们对死亡率的影响分析感兴趣，只评估血液动力学变量的急性研究被排除在外。23项随机对照试验(桌子1和2）确定这些特征。每项研究用作统计分析的单位。通过意图治疗，包括所有随机患者的分析数据。

目前分析的主要结果指标是所有随机对照试验中报道的全因死亡率。还评估了仅在部分随机对照试验的文本和/或表格中明确报告的下列附加二级参数:肺动脉高血压住院率、6分钟步行距离(6MWD)评估的运动能力、^35.NYHA/WHO功能类改进，^36.右心房压力，平均肺动脉压，心脏指数和肺血管抗性。

在21个随机对照试验中进行了初步分析，在这些试验中可以明确鉴别安慰剂比较组。另外两个相关的^27.，30.评估了两种不同，同时发起的Naïve患者的治疗方案，并将其被认为是参考的'安慰剂'比较器臂的决定可能是任意的。与患者进行背景处理的RCT，批准用于肺动脉高压的药物，其中还包括添加新的活性化合物（联合治疗）与安慰剂进行测试。^{12.，14.，32.，33.}对化合物的研究最终因缺乏疗效而未获批准^{9，22.，25.}以及批准的药物剂量，这些药物没有得到批准，因为药效较差或副作用增加^{13.，24.，28.，31.}也包括在内。在三项关于环氧前列醇的随机对照试验中，^17-19包括随机对照组，但没有蒙蔽，因为伦理的中央静脉导管和用于安慰剂输注的便携式泵未被使用。

对总死亡率进行二次，敏感性分析，包括所有23项研究。在这种情况下，在评估两种不同，同时发起治疗方案的两项研究中的参考'安慰剂'比较器臂被任意鉴定出来：在呼吸-2研究中^27.单独使用埃波前列醇的组(与埃波前列醇和波生坦联合使用的组相比)和SERAPH研究^30.波生坦组(与西地那非组相比)分别被视为对照组。当这些研究被构思和执行时，这些方案可以被认为是“护理标准”。

统计方法

根据逆方差固定效应法，以相对风险(RR)评估总死亡率的治疗效果。^37.为了识别出由于分析中的试验而识别偏见，还通过在具有空事件中添加0.5时使用0.5来使用连续性校正方法。在统计上显着的结果的情况下确认数据的稳健性（P< 0.05)，^38.还测试了Mantel-Haenszel和PETO固定效应方法。

根据逆方差固定效应法，对明确报告的住院治疗和NYHA/WHO改善的治疗效果进行RR评估。

将RR应用于对照组事件发生率，计算每1000例治疗患者所需获益数(NNT)和避免事件数。

对于运动能力（如6MWD评估），右心房压力，肺动脉压，心脏指数和肺血管阻力（如右心导管插入率评估），我们通过使用加权平均差来计算测试药物的效果大小，这从基线减去后计算治疗和对照组的最终研究值后计算。当研究没有直接提供用于计算效果大小的平均（SEM）的标准误差时，它估计已发布的数据。^39.当文章中未报告后续末期或SEM的值时，它们是由图（如果可用）手动计算的。

多臂研究^{13.，24.，28.，29.，31.}评估将所有活性臂组合在一起并与对照组进行比较。武器测试剂量的药物，最终未经批准，因为较低效率或增加副作用^{13.，24.，28.，31.}包括在内。Cochran Q测试和I方向用于评估效果大小异质性的大小。当异质性试验达到正式水平时，统计学意义评估异质性（P<0.10），拒绝了对这些研究的治疗效果的均匀性的零假设，并通过计算随机效应模型来重复分析。⁴⁰

根据测试药物和疾病严重程度的药理类别进行额外的分析（使用基线6MWD的中值值估计）进行。

所有分析均使用Stata 9.0 (Stata统计软件:Release 9.0, 2005)进行。StataCorp LP, College Station, TX, USA)。

结果

研究特征

桌子1和2显示了23个随机对照试验(rct)的特征，招募了3199例肺动脉高压患者，这些患者已经发表了18年(1990年1月- 2008年10月，数字1)．在初级分析中包含的21项研究中，3140名患者注册。只有在一项研究中^23.57例不可操作的慢性血栓栓塞肺动脉高压患者（第4组^34.)招募了。8个随机对照试验评估了前列腺素类药物(静脉注射epo前列醇、皮下曲前列尼、吸入伊洛前列素和口服贝前列素)的效果，8个随机对照试验评估了内皮素受体拮抗剂(口服波生坦、西格森坦和安布里森坦)的效果，4个随机对照试验评估了5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非的效果，一项研究是血栓烷合酶抑制剂特博格格雷的作用。两项研究^27.，30.比较naïve患者的两种不同的同时开始的治疗方案:在breathing -2研究中，组分别用埃波前列醇单独治疗或埃波前列醇与波生坦联合治疗，而在SERAPH研究中，组分别用波生坦或西地那非治疗。在四项波生坦背景治疗研究中，^12.，14.西地那非，^32.或epoprostenol,^33.分别是允许的。

研究周期的平均长度为14.3±5.9周(范围8-36周)。

在17项研究中，特发性肺动脉高压是唯一的或主要的病因，两项研究只包括硬皮病谱系疾病的患者^19.或者艾森曼格尔综合症患者。^11.

纳入随机对照试验的大多数患者属于NYHA/WHO功能II类患者，只有一项研究完全纳入NYHA/WHO功能II类患者。^32.

在17项研究中，6MWD单独或联合使用是主要终点;其他主要终点包括最大耗氧量、跑步机运动试验持续时间、肺血管阻力、右心室肌质量和全身血氧饱和度。

全因死亡率

总体死亡率(表格3.，数字2)，占2.48%(3140例患者中78例)。积极治疗组的死亡率为1.54%(1825例患者中的28例)，安慰剂组的死亡率为3.80%(1315例患者中的50例)。这些累积数据没有考虑到随机对照试验的不同随机分组和不同持续时间，应作为描述性数据。

死亡的累计危险度估计降低了43%(危险度为0.57;95% ci 0.35, 0.92;P= 0.023)，采用逆方差法(数字2)，无异质性(i平方= 0.0%;P= 0.830)。连续性校正分析(P<0.022），Mantel-Haenszel和PETO方法（两者）P< 0.001)证实有统计学意义。

为预防1例死亡而接受治疗(NNT)的患者人数为61.6，每1000例接受治疗的患者中预防16.2例(95% CI 2.7-24.0)死亡;这些数据是基于RR = 0.573应用于对照组事件率。

关于不同类别药物（前列腺素，血栓素合酶抑制剂，内皮素受体拮抗剂和磷酸二肽酶型-5抑制剂）的影响， - 基团非均相之间没有统计学显着性（I平方= 0.0％;P= 0.771)在总死亡率的亚组分析中出现(数字3.)或检验每个处理的亚组之间(i平方= 0.0%;P= 0.830)。

与对照组相比，积极治疗组的累计RR估计死亡，根据基线运动能力分层，6MWD的中位数为343 m (数字4）没有显示 - 组之间的异质性（I级= 0.0％;P= 0.825)。

在包括所有23项研究的敏感性分析中，总死亡率(表格3.)占2.56%(3199例中82例)。积极治疗组的死亡率为1.72%(32 / 1861)，安慰剂组的死亡率为3.74%(50 / 1338)。

累积的死亡估计减少了38％（RR 0.62; 95％CI 0.39,1.00;P= 0.048)，各研究间无明显异质性(i平方= 0.0%;P= 0.784）。与连续性校正分析（P< 0.044)， Mantel-Haenszel和Peto方法(P< 0.004和P< 0.003)，证实有统计学意义。

明确报道因肺动脉高压住院的病例

报告这一信息的8项随机对照试验的总住院率(35%)(桌子2和3.)占4.98%(1625人中有81人)。积极治疗组的住院率为3.2%(1015例中有32例)，安慰剂组的住院率为8.03%(610例中有49例)。这些累积数据没有考虑随机对照试验的不同随机化部分和不同持续时间，应作为描述性数据。

住院治疗的累积RR估计(数字5)降低61% (RR 0.39;95% ci 0.25, 0.61;P< 0.001)，而各研究之间无明显异质性(i平方= 0.0%;P= 0.599)。

每1000例接受治疗的患者中，预防一次住院的NNT为19.9例，预防50.3例(95% CI 32.5, 61.9);这些数据基于RR = 0.393用于对照组事件率。

6分钟步行距离

经6MWD评估，调查性治疗显著提高了运动能力。整体异质性检验结果具有统计学意义(i平方= 76.6%;P<0.001）。通过随机效应模型在19个RCT（83％）报告此参数的患者中，随机效应模型评估的运动能力的加权平均改善（参见在线补充材料，图S1)为35.61 m (95% CI 27.13, 44.08;P< 0.001)范围为−10 ~ +108 m。与平均基线值相比，这一平均改善似乎增加了约10.8%。异质性与两者相关，药物类别(P<0.001）和基线运动能力（P= 0.001）。

NYHA / WHO功能课程

在13个RCT（53％）报告NYHA / WHO功能类数据（见在线补充材料，图S2），研究治疗通过至少一种功能类（RR 2.35; 95％CI 1.59,3.48;P<0.001）。统计测试表明存在异质性研究结果（I平方= 56.2％;P= 0.007)，采用随机效应模型进行评价。异质性与两者相关，药物类别(P= 0.044)和基线运动能力(P= 0.086)。

血流动力学参数

研究治疗显着改善了右心导管评估的血液动力学参数。在11个RCT中分配给有效治疗的患者的右心房压力的加权平均降低（48％）报告此参数（见在线补充材料，图S3)为- 1.84 mmHg (95% CI - 1.89， - 1.80，P< 0.001)范围从1.00到−6.20 mmHg。13项随机对照试验中，分配积极治疗的患者平均肺动脉压的加权平均降低值与治疗组相比(57%)辅助材料在线，图S4）是-2.86mmHg（95％CI -2.93，-2.77;P< 0.001)范围从−1.00到−9.30 mmHg。在12项随机对照试验(52%)中，分配到积极治疗的患者的心脏指数加权平均增加(见在线补充材料，图S5）为0.18升/分钟/ m²（95％CI 0.17,0.19，P< 0.001)范围0.00 ~ 1.10 L/min/m²．在13项随机对照试验中，分配到积极治疗的患者肺血管阻力的加权平均降低(57%)报告了这一参数(见在线补充材料，图S6)为−4.09阻力单位(95% CI−4.18，−3.99;P< 0.001)，范围为−1.40 ~−7.50电阻单位。统计检验表明，每个血液动力学参数的研究结果存在异质性(i平方范围从87.6%到98.3%;P< 0.001)，采用随机效应模型评估数据。

讨论

本meta分析肺动脉高压患者的rct结果显示，对照组死亡率较高，平均观察期14.3周，死亡率约为3.8%(每月约1.1%)。这证实了病情的严重程度，甚至在随机对照试验中包括的稳定和选定的患者人群。与随机接受安慰剂对照组的患者相比，随机接受积极治疗的患者总死亡率降低了43%(21项随机对照试验);在加入剩下的两个随机对照试验(包括同时启动的主动控制)后，也证实了38%的降低。即使rct的平均持续时间限制在14.3周，即使包含了那些最终因缺乏一致疗效而未获监管机构批准的化合物的rct，如血栓烷合酶抑制剂特博格格雷，这些结果也能观察到⁹和口服前列腺，Beraprost。^22.，25.

根据不同药物类别进行亚组分析或根据6MWD评估的基线运动能力进行亚组分析，对死亡率的影响没有显示出统计学上显著的异质性。这些数据表明，这些结果并不是由一类药物或一组特定疾病严重程度的患者所驱动的。

这些non-heterogeneous结果不同的原因类的药物针对不同pathobiological途径不明确,可能包括特定的疾病特征,如天花板效应可以限制和同质化的程度有利影响,任何治疗都可以实现。此外，荟萃分析的统计能力可能不足以显示药物类别或疾病严重程度组别之间的差异。

NNT评估所建议的生存获益似乎是显著的，因为61.6名患者需要接受平均14.3周的治疗才能防止1例死亡。

与之前报道的meta分析相比，目前的meta分析在生存方面观察到有利的结果⁸可能有不同的原因，包括更合适的试验选择(不包括急性研究和不同肺动脉高压病因的研究)、更大的样本量、研究数量(+44%)和患者数量(+63%)。

在本荟萃分析的8项研究中，对照组因肺动脉高压而明确报道的住院率似乎很高，平均14.3周，约为8%。减少61%的住院观察组患者随机分配到活动似乎支持治疗的临床疗效有针对性的治疗肺动脉高血压:19.9住院治疗可以预防治疗一个病人的平均14.3周观察期。然而，这些数据仅在该荟萃分析的35%的随机对照试验中报告，不能排除基于结果是否趋于有利的报告偏差。

meta分析证实了6MWD对运动能力的改善，在报告该参数的18项研究中，除了两项外，其他所有研究都观察到了。这些结果并不令人惊讶，因为6MWD已经代表了大多数rct的主要终点，患者的样本量和统计能力都是根据该参数的预测变化计算的。与基线6MWD相比，加权平均改善约10.8%，但在−10至+108 m的不同研究中，观察到结果明显不均匀。

该荟萃分析的大约一半的RCT已经包括谁/ Nyha功能类和心肺血管动力学数据。通常在随机治疗的患者中观察到一种功能阶级的改善，即使只有大约三分之一的受试者达到了这种结果，也会观察到活性处理。同样在这种情况下，基于结果是否倾向于有利的报告偏置不能排除。

观察到血管动力学数据的统计学意义，包括平均肺动脉压，心脏指数，肺血管阻力和右心房压力。这些参数的加权平均改善似乎很小，从减少肺动脉压的减少量，增加了8％的心脏指数的8％，减少了约-29％的肺血管抗性。

该荟萃分析的局限性包括第一个和最后一个RCT（约18岁）的出版物之间的长时间，试验的不同持续时间（从8到36周的范围），一些缺乏失明学习，^17-19，30.合并多个积极治疗组(试验结构的潜在改变)，仅在部分随机对照试验中报告次要结局参数(可能的报告偏倚)，在不同的rct中，试验的实施和肺动脉高压住院治疗的定义存在潜在的异质性(没有对单个患者的数据进行回顾)。另一方面，这项荟萃分析考虑了所有随机的患者(有意治疗)，也包括了那些最终因缺乏疗效而未获批准的化合物的研究^{9，22.，25.}以及未经批准的药物剂量，因为药效较差或副作用增加。^{13.，24.，28.，31.}

也不能排除有利于发表积极研究的发表偏倚。漏斗图分析(效应估计与估计的标准误差的图)没有显示不对称(见在线补充材料，图S7)，可能的发表偏倚不应对meta分析的结果产生重大影响。

总之，这项荟萃分析的结果表明，经批准的肺动脉高压靶向治疗可以提高患者的生存期。在报道这些数据的随机对照试验组中，也观察到住院率的降低和运动能力、功能能力和血流动力学方面的良好结果。

尽管有这些结果，目前的治疗策略仍然不充分，因为死亡率仍然很高，许多患者的功能和血流动力学损害仍然广泛。最近在这种疾病的治疗中观察到的非模棱两可的进展还不够。需要更多的努力来探索新的策略，包括随机对照试验和初始联合治疗，新的药物类别，以及新的设计，包括发病率和死亡率终点和延长观察期。

补充材料

补充材料可在欧洲心脏杂志在线．

资金

博洛尼亚大学心血管系为这篇文章的开放获188滚球软件取出版费用提供了资金。

利益冲突:N.G.参加了咨询委员会的咨询委员会活动，献身董事会活动，辉瑞，联合疗法，Eli-Lilly，Bayer-Schering，Encysive和Glaxo-Smithkline，给予了契约，辉瑞，拜耳 - Schering和Encysive的付费讲座。博洛尼亚大学的心脏病学研究所接受了Contelion，Pufizer，United Therapeutics，Eli-Lilly，Bayer-Schering，Encysive和Glaxo-Smith-Kline的研究资助。上午，L.N.，M.P.，M.L.B.R.和A.B.没有什么可宣布的。

参考文献