肺动脉高压治疗过程中肺血管阻力与顺应性呈负相关

摘要

目标

肺动脉顺应性(C)越来越被认为是右心室后负荷的重要因素，但对于肺动脉高压(PH)治疗的监测，最常见的仍然是肺血管阻力(R)。我们的目标是验证这个假设R而且C在PH处理过程中是耦合的，两者都发生了实质性的变化R而且C会导致更多的血流动力学改善而不是改变R一个人。

方法与结果

数据分析了52例肺动脉高压患者和10例慢性血栓栓塞患者的两次右心导管插入术R而且C(= stroke volume /脉压)在治疗期间无变化(P= 0.320)，表明二者呈反比关系。心脏指数变化显著相关(P< 0.001)，变化为R（R²= 0.37)，更好的变化C（R²= 0.66)，两者的变化最好(R²= 0.74)。

结论

在PH治疗期间，R而且C保持反向相关。因此，两者都有变化R而且C心脏指数的变化比两者都能更好地解释。不仅抗性，而且依从性在PH值中起着突出的作用，特别是在疾病的早期阶段。

简介

肺动脉高压(PH)的特征是右心室(RV)后负荷增加。虽然RV最初可能适应这种后负荷，但大多数患者最终死于心力衰竭。由于旨在降低右心室后负荷的新疗法在过去十年中已经被引入，因此深入了解导致右心室后负荷的因素以及它们如何受到治疗的影响是很重要的。

在临床实践中，治疗后右心室后负荷的变化通常被描述为肺血管阻力的变化。例如，在新疗法的临床试验中，肺血管阻力通常被用作次要因素^1，2甚至是初级的^3.端点。然而，当电阻与稳定负载(比的意思是压力和的意思是流量)，流量显然是有脉动的。由于动脉顺应性与振荡负荷有关，顺应性可能是与阻力同等重要的血流动力学参数。然而，据我们所知，治疗对PH依从性的长期影响尚未被研究。马哈帕特拉等．⁴表明依从性是死亡率的一个强有力的预测因素，但他们没有研究治疗后依从性的变化。温伯格等．⁵研究依从性的变化，但他们只研究了急性效应。

阻力的产物(R)及遵从性(C)被称为rc时间，因为它有时间单位。它表现为舒张期肺动脉压的衰减。⁶在之前的一项研究中，我们已经证明，有PH值和没有PH值的患者的rc时间是相同的，⁷这意味着R而且C呈负相关:患者有较大的R有一个小的C和病人有一个小R有一个大的C．我们假设在ph治疗期间RC-time保持不变数字1，严重PH值(高R在基线)将需要更大的减少R与轻度PH值(低R以获得相同的增加C．因此，可以预期患者在血流动力学方面表现出更多的改善R是伴随着增加的C比R减少孤独。在本研究中，我们确定了两者R而且C两次治疗期间心脏指数的相关变化与R而且C．

方法

患者与测量

我们纳入了所有连续的肺动脉高压(PAH)或不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者，这些患者在2003年10月至2006年6月期间接受了两次右心导管置入术，并接受了ph治疗表格1．CTEPH患者均有肺栓塞史及肺血管造影异常。根据推荐的标准评估其可操作性。^{8 - 10}所有疑似PH患者均根据标准诊断方案进行评估。¹¹如果发现平均肺动脉压>25 mmHg，静息时肺毛细血管楔压<15 mmHg，则证实多环芳烃。在常规的基础上或如果临床需要，患者接受随访的右心导管检查，以评估治疗效果。两个导尿中的第一个可以是基线(在疾病特异性治疗之前)或后续导尿。

为了防止特定治疗的选择偏倚，我们纳入了各种方案的患者(表格2)．此外，许多患者在两次导尿之间经历了一次或多次方案改变。机构伦理委员会批准了这项研究，所有患者都知情同意。

在右心导管插入术(PAH)或肺血管造影(CTEPH)期间测量血压。采用Fick原理或热稀释法测量心排血量。如果可能，测量肺毛细血管楔压(或左室舒张末期压)。如果楔形压力只能在两次置管中的一次或不超过1年前的第三次置管中测量，则假定楔形压力与后者相等。如果没有可靠的楔形压力，则假定压力值为10 mmHg。在19例患者中，使用PowerLab数据采集系统(ADInstruments)对血压和心电图进行数字记录，以比较RC-time估计方法。

rc时间

统计方法

由于回归模型中的因变量和自变量都来自共同的测量，回归和相关可能由于数学耦合而有偏差。¹²我们用Stratton方法修正了数学耦合等．¹²单变量回归和SIMEX方法¹³对于多元回归。差异与P< 0.05为有统计学意义(双侧检验)。数值以平均值±标准差表示。使用SPSS 12.0.1 for Windows (SPSS, Chicago, IL, USA)进行统计分析，并与MATLAB进行数学耦合校正。

结果

病人的特点

我们的研究人群包括17名男性和45名女性，在导管插入1时年龄为47.8±15.1岁(范围21.2-78.6岁)。52例诊断为PAH, 10例诊断为不能手术的CTEPH。两次置管间隔时间为1.1±0.4年(50 ~ 748天)。表格3.总结血流动力学数据。大多数血流动力学变量在置管期间发生了显著变化(P< 0.01)。平均而言，我们没有发现右心房压和心率的变化。右房压平均绝对变化3.1±2.5 mmHg，心率平均绝对变化9.8±8.8 b.p.m。

rc时间

对τ的两种估计方法的Bland-Altman分析显示了-0.05±0.10 s的平均差异，这表明相对于指数拟合估计的简单公式和τ的平均值，简单公式低估了τ(图2)．因为，前者是两种经过验证的估计方法(R，压力与流量之比，和C，即冲量和脉压的比值)，并且由于它能够在更大的患者队列中估计τ，我们认为该协议是可接受的。

平均而言，在两次导管插入之间的时间内，rc时间没有显著变化:τ₁= 0.61±0.15 s和τ₂= 0.59±0.16 s。虽然许多患者显示τ变化(平均绝对变化0.11±0.09 s或19±16%)，数字3.)，平均差异无统计学意义(配对Student的t以及:P= 0.320;差异的95%置信区间:-0.017 ~ 0.053 s)。

我们调查了群体的异质性是否掩盖了亚群体可能存在的不同行为。亚组是根据导管插入时间(在疾病特异性治疗前或治疗期间)和诊断(特发性PAH或CTEPH)来定义的。在所有子组中，都没有发现τ的显著变化(表格4)．

数字4(左面板)相关C而且R在导管插入1和2的时候。箭头连接单个患者的数据。显然，在疾病的过程中，患者遵循由常数rc时间(数字1)．中进一步说明了这一点数字4(右侧面板)变化的地方R而且C是从原点开始的向量。大多数向量结束于左上或右下象限，表明如果R减少,C增加，反之亦然。这些向量对应于与左侧面板的双曲线切线的运动，而在右上和左下象限的向量对应于(有点矛盾的)垂直运动。我们得出的结论是，对于整个人群来说，两次导尿之间的rc时间没有变化。

血液动力学的变化

以心脏指数ΔCI变化为因变量，负荷变化为Δ进行线性回归R,ΔC， λ得到的结果如表格5而且数字5．回归系数进行了数学耦合校正。修正没有显著影响回归斜率，也没有降低相关系数。由于校正数学耦合后相关系数可能存在问题(例如>1)，¹²我们报告R²之前修正。CI的变化可以通过Δ更好地解释C（R²= 0.67)，甚至更好的ΔR和ΔC组合或λ (R²= 0.74和0.70)，而不是ΔR独自一人(R²= 0.37,数字5)．

讨论

rc时间不变

我们发现，肺血管阻力的产物R、肺动脉顺应性C，在接受ph治疗的患者中没有显著变化。这意味着R而且C负相关，这与我们的假设(数字1)．最能说明这一点的是Cvs。R，其中大部分数据都在双曲线(数字4，左面板)。

我们在研究中有意采用四种方法引入异质性。首先，有多种PH形式的患者被包括在内。我们的研究涵盖了世界卫生组织PH分类的两个类别(类别1和类别4)¹⁰目前是ph特异性治疗的目标。其次，各种各样的治疗方案(表格2)，许多患者在研究期间经历了生活方案的改变。因此，我们避免了对特定疗法的偏见。第三，两次置管间隔时间不固定，导致周期不一(范围50-748天)。因此，我们还防止了特定持续时间内的偏差。第四，患者在基线(疾病特异性治疗前)或随访时接受两次导尿中的第一次。由于我们在这一异质组患者中没有发现显著变化，在更同质的亚组中也没有发现显著变化，因此我们得出结论R而且C是一个基本现象。我们在治疗过程中发现的几乎恒定的rc时间与我们和其他人在基线时对患者的发现是一致的。^7，14，15

我们使用了连接第一次和第二次导管插入数据的向量的长度(带符号)(带正号对应于导管插入量的减少)R)，将“rc平面”的变化与心脏指数联系起来。这个向量长度λ解释了阻力和依从性的变化，从而全面总结了患者在稳定和脉动后负荷下的改善或下降。对于患有严重酸碱度的病人R减少很多，但是C对于PH值较轻的患者R减少很少，但是C当λ值增加更多时，可能会发现类似的值。由于其预测CI变化的能力与Δ的多元回归模型大致相同R和ΔC， λ可能是一个重要的临床参数。

血液动力学的影响

的逆耦合R而且C具有直接和重要的血流动力学后果。在温和的PH值下R是否伴随着大幅度的增长C，而在强PH条件下，则增加C可以忽略不计(数字1)．这可能解释了临床观察中轻度患者的PH值(中度升高)R)在治疗后往往比严重PH值(明显增加)的患者表现出更大的血流动力学改善R)，即使他们的R减少了相同的数量。¹⁶

如果ΔC是用这个公式预测的(因此使用R和ΔR仅)，与ΔCI的相关性与测量Δ的情况相同C（数字6)．

CI是少数具有重要预后价值的血流动力学参数之一¹⁷也是少数几个与功能测量相关的方法之一。¹⁸尽管λ与CI的变化密切相关，但应该认识到两者反映的是不同的事情。CI是心脏和动脉系统复杂相互作用的结果。因此，CI由血管床和心脏的特征共同决定。如果心脏开始衰竭，血管床的状态可能没有改变，但CI会下降。另一方面，如果动脉系统因疾病进展而改变，心脏状态可能不会改变，但CI将再次下降。相比之下，λ仅反映血管床的变化。因此，它的临床相关性在于它对血管床的特异性，以及它比两者的变化更好地描述右心室后负荷变化的明显能力R或C．应该指出的是，结果λ并不一定反映患者功能状态的变化，因为这些变化是更为复杂的相互作用的结果。

依从性的临床重要性

由于肺血管阻力主要由小外周动脉和小动脉决定，而PH通常是由小血管疾病引起的，因此大部分注意力都放在了小血管在PH中的作用的研究上。另一方面，肺动脉顺应性通常被认为是由大血管决定的，因此研究的程度要小得多。然而，大多数ph患者死于右心室衰竭，正如我们的研究显示，依从性对右心室后负荷有很大的影响。因此，我们的研究建议在临床研究中应更多地关注动脉顺应性的变化。

在心室后负荷的研究中，动脉顺应性的贡献越来越重要，特别是在全身性高血压的研究中。¹⁹最近的研究表明，在PH. Muthurangu，依从性可能具有类似的重要性等．¹⁵使用磁共振引导心导管检查评估了17例疑似PH或先天性心脏病患者的肺动脉顺应性。马哈帕特拉等．，⁴一项对104名ph患者的研究表明，侵入性评估动脉顺应性是生存的一个强有力的预测因素。此外,Jardim等．^20.无创评估肺动脉扩张性在急性血管扩张剂和Gan等．²¹肺动脉硬化也是生存率的重要预测因素。

据我们所知，我们目前的研究不仅首次报道了疾病特异性治疗对PH值肺动脉顺应性的长期影响，而且首次提供了为什么肺动脉顺应性是生存的一个强有力预测因素的线索。的情节最能说明这一点Cvs。R（数据1而且4)．与R而且C在疾病的发展过程中保持负相关，PH值发展的患者将从曲线的左上区域开始，并沿曲线从左向右移动(而不是如图所示，从右向左)。那么，阻力的小幅增加将伴随着依从性的大幅下降。因此，肺动脉顺应性的丧失是ph的早期迹象，这可能解释了为什么顺应性是生存的一个强有力的预测因素。此外，由于肺动脉顺应性的测量可以进行无创评估，这为筛查疑似PH患者提供了一个新的视角。

限制

在一些患者中，楔形压力数据不完整。在一些患者中，它是在早期导尿时测量的，并纳入了本研究，在一些患者中，它不能可靠地测量，在少数转到我院治疗的患者中，右心导管数据不完整。在cteph患者中，在血管造影时使用导管而不是球囊尖端导管测量压力。在所有患者中，特别是在没有可靠或甚至没有楔形压力测量的患者中，通过广泛的回波和MRI方案排除了左侧心脏病。在数据不完整的情况下，我们假设楔形压力在时间上保持恒定或假设有一个参考值。在任何情况下，这都是一个更安全的假设(就准确性而言R)而不是假设楔形压力为零。这允许在分析中包含楔形压力，但我们也在进行分析时忽略了楔形压力。虽然数值发生了变化，但统计结果是相似的(相同的相关性和显著性水平)。因此，我们假设楔形压力的不准确性在研究中起很小的作用。

C以冲量与脉压之比来估计，被认为是对动脉顺应性相当粗略的估计。^6，22然而,我们⁷和塞格尔等．²³已经表明，尽管它高估了遵从性，但与其他遵从性估计方法有很好的相关性。冲程量与脉压之比可由标准临床测量值计算，具有较强的临床应用价值。

对于τ的两种估计方法仅适度地一致(一致的极限为-0.25和0.15 s)。理论上，指数拟合将是首选方法，但在实践中不是很准确，主要是由于它依赖于舒张压曲线中用于拟合的部分。虽然我们尽可能地通过自动化程序来优化环境，但并不是在所有情况下都是最优的。因此，人们可能会问这两种方法中哪一种最不准确。简单的估计器是两个经过良好验证的参数的乘积，甚至可能是两个参数中最准确的。

在λ的定义中，平方根符号下的项是不同物理维度的量。如果其中一项被认为包含值等于1的权重因子和正确的维度，这个问题就解决了。但是，必须注意的是，当R而且C用其他单位表示。因此，标准化可能会更好R而且C通过(参考)总体均值和标准偏差。CI与此标准化λ的拟合将略有下降(R²= 0.67)。

结论

总之，本研究表明，在PH治疗期间，肺血管阻力和顺应性仍然呈负相关。因此，当阻力降低伴随顺应性增加时(如轻度PH)，心脏指数改善更大，而仅当阻力降低时(如重度PH)。此外，一种反比关系表明，在疾病早期，顺应性下降比耐药性增加更大，更容易观察到。

利益冲突:J.W.L N.W。,T.J.C.F C.T.J.G, K.M.M F.G.v.d.B:没有宣布。A.B: Actelion(2005年和2006年，每年500欧元)和Encysive(2006年，每年700欧元)的讲座，葛兰素史克(GlaxoSmithKline, 2006年，每年1200欧元)和辉瑞(Pfizer, 2005年，每年700欧元)的顾问委员会，葛兰素史克(GlaxoSmithKline, 25000欧元)不受限制的教育资助。A.V.N: Actelion讲座(2003年，1000欧元)。

资金

荷兰心脏基金会(NHS2003B274至J.W.L.);荷兰科学研究组织(Mozaïek 017.001.154 to C.T.G.)。

参考文献