右心室体积、容量和功能在特发性肺动脉高压中的预后价值

摘要

目标

本研究探讨特发性肺动脉高压(IPAH)右心室(RV)结构、功能与生存的关系。

方法与结果

64例患者在基线和1年随访后进行了心脏磁共振、右心导管检查和6分钟步行试验(6MWT)。右心室结构和功能被分析为死亡率的预测因素。在平均32个月的随访中，19例患者死亡。低卒中容量(SV)、左室扩张和左室充盈受损独立预测死亡率。此外，随访1年时SV进一步降低、左室逐渐扩张、左室舒张末期容积(LVEDV)进一步降低是死亡率最强的预测因素。Kaplan-Meier生存曲线显示，SV指数≤25 mL/m的患者生存期较低²右心室舒张末期容积指数上中位≥84 mL/m²的LVEDV≤40 mL/m²．

结论

IPAH中RV包含预后信息。左室容积大、SV低、左室容积减小是死亡率和治疗失败的强独立预测因素。

简介

特发性肺动脉高压(IPAH)的特征是肺小血管的梗阻性病变导致肺动脉压(PAP)和肺血管阻力(PVR)升高。¹近年来，针对IPAH患者的几种治疗方案已被证明可以改善这种毁灭性疾病患者的预后。^{2 - 4}然而，一些患者对最初提出的治疗方法难以治疗。在这些患者中，PAP和PVR的进一步升高导致右心室(RV)的严重负担。右心室不能适应增加的后负荷将导致右心室衰竭，这是IPAH患者死亡的主要原因。直接测量右心室结构和功能可能提供有用的预后信息，以确定哪些患者对给定的治疗没有反应。

到目前为止，关于右心室参数的预后意义的信息有限。雷蒙德等．⁵发现超声心动图评估的右心房面积指数、舒张偏心指数和心包积液的存在是联合终点死亡或移植的预测因素。超声心动图获得的其他参数，已被发现与预后不良有关的是三尖瓣反流程度和多普勒衍生的Tei指数。^6，7更直接的心室参数，如舒张、收缩容积和心肌质量，尚未评估其预后意义。这些RV的决定因素可以通过心脏磁共振成像(CMR)准确评估。^8，9此外，CMR具有高度的可重复性，这使其成为监测RV参数随治疗而变化的理想工具。^{10 - 12}然而，这些RV参数的变化是否具有预后价值，并将预测IPAH患者对治疗的反应尚不清楚。

在本研究中，我们进行了CMR，以调查IPAH患者在基线和1年后随访时测量的右心室结构和功能参数是否具有预后意义。

方法

病人

1999年1月至2005年8月，连续607例患者接受了右心导管插入术(RHC)诊断肺动脉高压。在进一步的诊断工作排除了与慢性血栓栓塞性疾病、结缔组织疾病、先天性心脏病、门脉高压、HIV感染或低氧起源相关的肺动脉高压后，在RHC发现肺动脉高压，定义为平均PAP >25 mmHg和肺毛细血管楔压(PCWP) < 15 mmHg，纳入患者。¹³135名患者被诊断为IPAH, 64名患者在获得知情同意后被纳入研究。患者的特点总结在表格1．患者在基线1周内接受CMR、RHC和6分钟步行测试(6MWT)，并在1年随访后再次进行(数字1)．根据纽约心脏协会(NYHA)分类对患者的功能状态进行评分。根据临床指南，在RHC期间急性血管扩张剂挑战阳性的NYHA III级患者接受钙拮抗剂治疗。¹³2002年之前，所有无反应的患者均给予静脉注射前列环素(epoprostenol)， 2002年之后，NYHA III类患者开始口服单药治疗，NYHA IV类患者开始静脉注射前列环素(epoprostenol)。在临床恶化时给予静脉注射前列环素或联合治疗。30例患者(47%)静脉注射前列环素(epoprostenol)， 25例(40%)静脉注射内皮素受体拮抗剂(sitaxentan或波生坦)，4例(6%)静脉注射西地那非，5例(8%)静脉注射钙拮抗剂。所有患者均给予口服抗凝剂治疗。研究方案已获机构伦理审查委员会批准。

后续评估

54例患者进行了一年的随访测量，包括CMR、RHC和6MWT (数字1)．从基线到随访期间有10例患者死亡。长期临床随访，定期进行，间隔3-6个月，门诊随访，电话联系。无患者失访。

六分钟步行测验

6MWT按照ATS指南进行。¹⁴6MWT后立即获得Borg呼吸困难评分。

右心导管

进行RHC测量PAP、RA压、PCWP、心排血量、PVR和混合静脉血氧饱和度。采用Fick法测定心排血量。测定RHC期间的耗氧量。所有患者都进行了吸入一氧化氮(20ppm)的血管舒张试验。根据治疗指南使用钙拮抗剂治疗被分类为急性反应者的患者。¹³

心脏磁共振成像

CMR成像在Siemens 1.5 T Sonata扫描仪(Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany)上进行，并根据前面描述的协议同步心电图记录，并校正相位偏移误差。^11，15获得心脏从顶端到底部的短轴电影图像，覆盖整个左室和右室。对于电影图像，应用梯度回波脉冲序列(西门子TrueFISP)(重复时间ms/回波时间ms, 34/1.6;翻转角度，60°;视野，280 × 340毫米²；矩阵，150 × 256像素;像素尺寸1.9 × 1.3;切片厚度，6mm;切片距离，4毫米)。右心室和左心室的内膜和心外膜轮廓由盲眼观察者手动勾画，并使用MASS软件(莱顿大学医学中心放射科，荷兰莱顿)进行处理，以获得右心室和左心室的肿物和舒张末期容积。采用美国心脏协会的左室17段模型分析左室壁厚。¹⁶中心室短轴切片分为6段。每段测量左室壁厚，报告平均值。对右心室游离壁进行了三次测量，并报告了平均值。在垂直于肺动脉主干的图像平面上，使用二维破坏的梯度回波脉冲序列和平行于肺动脉主干血流的一维速度编码信号(速度灵敏度为120 cm/s;重复时间ms/回波时间ms, 22/4.8;翻转角度，15°;视野，260 × 320毫米²；矩阵，150 × 256像素;像素尺寸1.9 × 1.3;切片厚度，8毫米)。心排血量由SV乘以心率确定。通过校正体表面积对参数进行索引。左室和右室射血分数通过SV分别除以右、左舒张末期容积来确定。

统计分析

所有数据均以均数±标准差表示。研究终点定义为全因死亡率。无患者死于非心肺原因。1例患者接受肺移植，在移植时被视为截尾病例。两组之间的比较是由成对的t-test或费雪精确测试。进行Cox比例危险分析以评估基线变量与死亡率以及随访变量变化与死亡率之间的关系。检测年龄、性别、NYHA功能分级、6MWT、平均RA压、平均PA压、肺血管阻力指数(ppv)、心脏指数(Fick和MRI法)、SV指数(SVI) (Fick和MRI法)、心率、混合静脉氧饱和度、右心室质量指数、左心室质量指数、右心室壁厚、左心室壁厚、右心室射血分数(EF)、LVEF、RVEDVI、LVEDVI。随访分析54例存活患者的基线和随访评估之间的变化。计算风险比和95%置信区间。然后使用所有变量进行多变量分析P在单变量模型中< 0.05。线性和比例风险假设进行了检验，并满足所有协变量。采用逐步逆向消元法来确定与死亡率相关的变量。采用Kaplan-Meier法构建生存曲线，采用log-rank检验进行比较。连续变量在中值两侧分为两组。值为P< 0.05为有统计学意义。

结果

病人的特点

患者的人口学、血流动力学和CMR数据汇总于表格1．在平均32±16个月的随访期内，64例患者中有19例(30%)死于心肺原因。10例患者在第一年死亡，9例患者在随后的随访中死亡(数字1)．9例患者因临床恶化而改变药物治疗。3例使用钙拮抗剂的患者加入了西地那非，2例使用epoprostenol的患者加入了西地那非，1例使用波生坦治疗的患者加入了西地那非。在一名使用epoprostenol的患者中，添加了波生坦。在2例患者中，波生坦治疗改为epoprostenol治疗。

随访评估6MWT、RHC和CMR成像

1年后，随访评估6MWT、RHC和CMR。在纳入研究的64例患者中，54例患者进行了随访评估。10例患者在基线评估和1年随访评估之间死亡。在获得1年随访评估后，另外9例患者在平均17±14个月的随访中死亡(数字1)．在表格2，报告了54例随访分析患者的6MWT、RHC和CMR变量的平均变化。随访1年后，平均6MWT、心脏指数、SVI、RVEF和LVEDVI显著升高，平均RA压、ppv和RVEDVI显著降低。

死亡率的单变量和多变量预测因子

参考基线评估的单因素分析表明，NYHA功能等级、6MWT、RA平均压力、PVRI、混合静脉氧饱和度、SVI、RVEDVI和LVEDVI可预测IPAH的死亡率(数字2)．

1年后随访变量变化的单因素分析表明，RA压力、ppv、SVI、RVEF、RVEDVI和LVEDVI的平均变化可预测IPAH的死亡率(数字3.)．

采用基线和随访变量的变化进行多变量Cox比例危险分析。多变量分析显示，基线时，6MWT、SVI、RVEDVI和LVEDVI是IPAH预后的独立预测因子(表格3.)．随访1年，在多变量分析中，SVI、ppvi、RVEDVI和LVEDVI的变化是死亡率的独立预测因子(表格3.)．

Kaplan-Meier生存分析

CMR变量基线中值的Kaplan-Meier生存曲线如图所示数字4．SVI基线>25 mL/m²(中值)的生存率明显高于SVI基线≤25 mL/m的患者²(生存率较P= 0.010)。RVEDVI < 84 mL/m²(中值)的生存率明显高于基线RVEDVI≥84 mL/m的患者²(生存率较P= 0.011)。最后，患者LVEDVI >为40 mL/m²(中位数)较LVEDVI≤40 mL/m者预后显著改善²(生存率较P= 0.016)。

讨论

在本研究中，我们调查了IPAH患者右心室和左心室结构和功能参数的预后意义。结果表明，大左室舒张末期容积(RVEDV)、低左室舒张末期容积(LVEDV)和低SV基线与不良预后相关。左室进行性扩张，左室舒张容积进一步降低，随访时SV进一步降低，可预测治疗失败和不良的长期结果。

RV SV降低的意义

右心室功能障碍与肺动脉高压患者的严重程度和症状程度有关。我们的研究表明，在基线测量的低SV是生存率较差的预测。多项研究研究了IPAH中心排血量的预后价值，发现心脏指数包含预后信息。^{2，3.，17，18}对SV的关注较少。我们的结果显示SV与预后之间的相关性比心脏指数与预后之间的相关性更强。SV与心脏指数之间的差异可能是由于SV的降低可以由心率的增加来补偿，从而破坏了心排血量与预后的关系。此外，我们的研究结果表明，治疗期间SV的下降与治疗失败有关。因此，SV比心脏指数更应作为治疗过程中监测的参数。

CMR法和Fick法测得的SV均为预后的预测因子，两者结果具有可比性。然而，与Fick方法相比，CMR在基线和随访时系统性地低估了SV。这可能是由IPAH患者主PA中观察到的湍流模式所解释的。在湍流流动模式中，一些流动将以一定角度进行测量，这降低了CMR流动成像序列中的流动灵敏度，并可能导致主PA中总流量的低估。¹⁹

右心室肥大扩张

在肺动脉高压中，PAP和PVR长期升高导致继发性右心室重塑。右心室通过右心室增大和肥厚来补偿后载荷的增加。在某些情况下，RV无法进一步适应增加的RV后载荷，将发生RV故障，导致短期死亡。虽然这是众所周知的，但如何根据目前可用的参数在患者死于右心室衰竭之前确定这一过程仍然困难。关于PAP的预后价值的报道相互矛盾。^2，3.Sitbon等．^3.研究发现治疗期间6MWT的变化与预后无关。更有希望的是BNP的增加，这已被证明与不良结果有关。^20.，21我们的研究结果表明，治疗期间RVEDV增加，特别是进行性右心室扩张，是生存率较差的预测因素。这具有重要的临床意义，因为它提供了一个直接的RV参数，可以在早期预测RV失败，从而预测治疗失败，从而提供了一个机会，在RV失败导致IPAH患者死亡之前改变治疗或在移植名单上列出。本研究提供的证据表明，进行性右心室扩张可能预示着即将发生的致命失代偿，也间接验证了心脏生物标志物如BNP或心肌肌钙蛋白作为监测PAH患者右心室状态的潜在方法，因为BNP浓度的变化或持续的心肌肌钙蛋白渗漏已被证明与右心室结构、功能和预后有关。^至24

右心室肥大似乎不像右心室扩张那样与死亡率密切相关。早期的两项研究表明，右心室质量与PAP相互关联。^25，26因此，右心室质量的增加可能反映了右心室后载荷增加的正常适应。

右心室壁厚提供了额外的数据，因为它可以用来描述肥厚的模式。Quaife等．²⁷用壁厚来描述向心性肥厚(壁厚显著增加)或偏心型肥厚(壁厚增加与右心室体积增加成比例)。Quaife等．还增加了肥厚模式的功能分类，RVEF≥40%定义为代偿，RVEF < 40%为衰竭。正如预期的那样，我们的大多数肺动脉高压患者(49/64)都有同心状右心室肥厚的模式，以补偿后负荷的增加(他们定义为右心室壁厚>0.7 cm，右心室质量>56 g)。对于壁厚程度较轻且壁厚程度较低的PAP患者，壁厚程度似乎与PAP水平相关(R= 0.40;P= 0.004)。与右心室质量数据一致，右心室壁厚度也不是死亡率的显著预测因子。

左室舒张末期容积

在我们的研究中，LVEDV似乎是生存率较差的一个强有力的预测因素。IPAH中LVEDV的减少是IPAH左室充盈受损的结果。左室压力过载时左室充盈受损可能是两种机制的结果:SV降低或RVEDV增加导致左室受压。^28，29由于SV和RVEDV似乎都是IPAH死亡率的强预测因子，因此可以理解，基线时LVEDV较低，治疗期间进一步降低与预后不良有关。这一发现也与早期的观察相吻合，通过6MWT测量，IPAH患者对波生坦的良好治疗反应与RV扩张的减少和LVEDV的增加有关。^30.

右心室功能的其他测量

雷蒙德等．⁵先前的研究表明，超声心动图测量的RA大小对IPAH患者的预后具有重要意义。此外，较大的RVED面积指数(RVEDV的间接衡量指标)与不良预后相关，尽管在单因素分析中不显著。到目前为止，超声心动图尚未研究治疗期间右心室扩张的预后意义。

Hinderliter等．³¹发现79例肺动脉高压患者中43例(54%)存在心包积液，并发现心包积液与较差的结局相关。CMR可以很容易地发现心包积液，特别是当心包积液是局部的。³²事实上，在我们几乎所有的患者中，CMR都能检测到不同程度的心包积液。然而，据我们所知，尚无CMR心包积液评分系统，在用于预测预后前应进行验证。因此，我们认为超声心动图是评价IPAH中心包积液的主要成像方式。在IPAH患者中还可以测量其他几种超声心动图参数。然而，超声心动图测量右心室的重现性仍然存在困难，其在随访1年后评估右心室参数变化中的价值尚未确定。我们选择CMR的原因是由于其测量RV参数的准确性和可重复性以及我们在CMR方面的经验。三维超声心动图和组织多普勒成像的最新发展可能为有经验的人测量右心室结构和功能提供准确的工具。^33-36

临床意义

尽管对临床和血流动力学参数进行了评估，但IPAH患者的预后仍然难以预测。在这项研究中，我们证明了右心室和左心室功能的非侵入性测量可以准确预测结果。此外，它们还提供了患者在1年再评估时的详细信息。尽管其他参数如6MWT和BNP具有临床价值，但它们提供了右心室功能的间接信息，其预后价值可能因训练效应或肾功能衰竭等不必要的混杂因素而存在缺陷。在某些患者中，除了6MWT和BNP等指标外，还需要有RV功能的客观参数来指导临床治疗。

研究的局限性

本研究未对治疗方法进行对照。在这项研究中，大多数患者要么静脉注射epoprostenol，要么使用内皮素受体拮抗剂。然而，静脉注射内皮素受体拮抗剂和静脉注射epoprostenol治疗的患者在左室和左室结构和功能方面没有显著差异。此外，一项比较epoprostenol和波生坦生存率的研究发现没有显著差异。³⁷这项研究的另一个局限性是这些数据是在单个中心获得的。这些数据应在其他中心复制，以验证CMR参数的预后价值。

结论

在IPAH中，RV参数具有重要的预后意义。SV降低、RVEDV增加和基线测量的LVEDV降低与不良预后相关。左室扩张和SV和左室舒张容积下降是治疗失败和随访死亡的有力预测因素。

利益冲突．没有宣布。

参考文献