舒张早期左心室延长意味着肺降右心室代谢失调

文摘

的目标是

在慢性肺动脉高压(PH)、右心室(RV)失败与缩短RV自由墙(RVFW)除了肺动脉瓣关闭,暂时平行的明显延长左心室自由墙(LVFW)。我们假设这舒张早期LVFW延长是由改变RVFW myofibre函数,因此作为一种非侵入性的衡量PH-induced房车(来)功能。

方法和结果

在22个特发性肺动脉高压(IPAH)患者中,慢性血栓栓塞5 PH值(CTEPH)患者和6个健康受试者,心室容量和圆周压力得到使用磁共振成像。房车射血分数(RVEF)和中风容积指数(RVSVI)小IPAH和CTEPH病人比法线(RVEF: 32±12和23±19比59±14%,分别P< 0.01;RVSVI: 32±9和23±9与47±6毫升/ m²,两个P< 0.001)。LV舒张早期应变指数(LVEDSI),定义为LVFW应变之间的时期LVFW和RVFW峰值总收缩LVFW缩短缩短规范化,在IPAH较大,CTEPH病人(0.52±0.33,0.55±0.40,两者兼而有之P< 0.01)比法线(−0.03±0.03)。LVEDSI RVEF(负相关R=−0.74,P< 0.0001)和RVSVI (R=−0.69,P< 0.0001)。三种多尺度计算机模拟的PH值(与平均肺动脉压力= 55毫米汞柱)与完整,不完整的,没有结构适应当地myofibre负载显示心室壁LVEDSI不足的心脏适应PH值增加(分别为0.01、0.52和0.84)。

结论

舒张早期LV延长反映不足的结构适应RVFW myofibre增加负载,因此一个有用的、非侵入性、易得的预测PH-induced房车功能障碍。

1。介绍

正常的心,同步激活和随后的放松的左心室(LV)和右心室(RV)心肌导致均匀变形的心室壁在每个心动周期模式。^1,2患者慢性肺动脉高压(PH),然而,心室变形的均匀性。相反,室间隔(9月)和LV自由墙(LVFW)主动脉瓣关闭后立即延长,而RV自由墙(RVFW)继续缩短甚至超出了肺动脉瓣关闭的时刻。^{3 - 5}这心室机械共济失调患者与疾病的严重程度的PH值。³潜在的病理生理机制PH-related心室机械共济失调及其与房车的关系失败是知之甚少。

尽管PH值会导致单方面收缩压房车的过载,不仅房车功能而且LV功能是受到这一疾病的影响。^{6 - 10}此外,PH值被建议引起心室组织负载的非均匀分布,大大增加了在LVFW RVFW和略有减少。^11,12这个组织的不均匀性负载与RVFW肥大和密切协议LVFW萎缩在房车pressure-overloaded心。^13,14可以想象,慢性PH-induced RVFW心肌组织的病理变化可能被转移到LV通过机械心室心肌交互,从而导致LV机械共济失调。非侵入性成像LV机械共济失调可能因此小说,容易诊断工具来监控房车PH患者的收缩压(来)函数。

在目前的研究中,我们评估了假设的舒张早期延长LVFW预测房车收缩功能障碍患者的博士,也是我们的目的阐明机制是心室机械共济失调PH值与多尺度的帮助下心血管系统动力学的计算机模型和myofibre力学(包括心室交互)。模型被用来评估之间的关系舒张早期LVFW延长和自适应心脏重塑的程度(结构适应)博士进行敏感性分析来评估分离机械关系舒张早期LVFW RVFW延长,心肌组织属性。

2。方法

2.1患者数据

2.1.1研究人群

27例(5男性,平均年龄43±14年)与慢性包括PH值,即22特发性肺动脉高压(IPAH组)和五个慢性血栓栓塞PH值(CTEPH组)患者。六个健康对照组(正常组)包括(4男性,平均年龄38±10年)。研究的执行符合赫尔辛基宣言中概述的原则在人体研究。研究协议进行审核和批准由当地VU大学医学中心的医学伦理委员会在阿姆斯特丹。

2.1.2压力和心电图数据

在所有患者中,肺动脉压力被右心导管测量具有侵略性。还在两个对照组疑似PH值,肺动脉压力测量具有侵略性。压力注册是用来计算的意思是,收缩压,舒张肺动脉压力。同时,一个装备进行血压测量获得系统性血压。标准12导心电图(ECG)也被记录下来。

2.1.3解剖规划磁共振成像的飞机

磁共振(先生)成像进行1.5 T“奏鸣曲”全身系统(德国西门子医疗解决方案,埃朗根)。解剖计划开始一个日冕视图,用来获得一个横向视图通过心室。这个横向视图被用来调整为左左心室的取向:一个oblique-sagittal视图定义通过二尖瓣的中心和顶点。由此产生的观点是垂直的烈度衰减(VLA)视图或两院的视图。一堆7极震区(SA)定位器图像计划的基底部分VLA视图获得SA定位器图像附近的基底的LV。正交基底SA形象,获得了四腔心切面旋转规划线,通过二尖瓣和三尖瓣瓣膜环的中间。射电望远镜视图服务也作为第二定位器来确保计划的四腔心切面通过最顶端的LV腔。由此产生的四腔心切面用于位置SA电影图像的堆栈,覆盖完整的LV和房车,可以用于容量分析。

2.1.4对电影成像脉冲序列

电影成像进行了稳态自由进动脉冲序列,还与稳态旋进指定为真正的快速成像。这个序列重相位横向磁化相位编码和读出后,导致改善blood-myocardium之下,被主要依赖tissue-to-blood T1 / T2比率,而不是穿过平面血液流动。技术设置11相位编码线/心脏跳动,重复时间34女士,回波时间1.6毫秒,翻转角度60°,像素大小1.3×1.3毫米,切片厚度5毫米。

2.1.5 SA电影成像

通过舒张电影框架四腔心切面,一系列平行SA图像平面的定义开始LV和房车基地,涵盖整个心室从基地到顶点。最基础的图像平面位置的过渡LV二尖瓣传单在远处的心肌切片距离的一半。因此,也是最基础的一部分心室。在每一个SA平面,breathhold电影然后执行收购。示例设置一片厚度5毫米和5毫米的interslice差距,因此产生一片10毫米的距离。心率(HR)是注册在SA的收购图像。LV和房车舒张卷(LVEDV和RVEDV)计算软件包使用质量(而Medis医学成像系统、莱顿、荷兰)。

2.1.6房车中风体积流量的测量主肺动脉

执行速度量化先生在主肺动脉。相差速度量化收购期间连续呼吸与梯度回波序列,先生与速度编码成像平面和垂直速度的敏感性120 cm / s。流顺序运行以下参数:正交方向主肺动脉,切片厚度(6毫米),视野(240×320毫米²),矩阵规模(140×256),回波时间(4.8 ms),重复时间(ms) 11日,时间分辨率(22)女士,和翻转角度(25°)。

后处理是使用流执行软件包(而Medis医学成像系统、莱顿、荷兰)。主肺动脉的轮廓自动跟踪,必要时手动校正,对所有重建阶段。然后软件计算的速度在每个像素包括轮廓内。每个像素的流(速度乘以像素面积)计算和总流过轮廓像素流的总和计算。这样做是为了每个时间阶段,导致血流量作为时间的函数通过主肺动脉。集成在收缩了房车中风体积(RVSV)。^5,15

先生从心电图获得获得了人力资源系统。心输出量(CO)是来自人力资源和RVSV (表1)。心脏指数(CI)和RVSV指数(RVSVI)是通过规范公司和RVSV身体表面积(BSA)。同样,LVEDV和RVEDV索引了BSA (LVEDVI和RVEDVI)。房车射血分数(RVEF)是来自RVSV RVEDV。肺动脉合规评估了RVSV肺动脉脉搏压力的比值(PAPP)。

2.1.7心室应变数据

先生一个心肌标记与互补的空间调制磁化过程应用标记图像的获得时间序列mid-ventricular SA平面。^16,17Mid-wall圆周应变模式LVFW和RVFW MR-tagged图像获得的离线分析的谐波阶段过程。^16,18时间分辨率达到14女士。心电图r波作为参考点的应变为零。周向应变曲线是过滤使用二阶Savitsky-Golay平滑滤波器和一个框架的宽度7数据点。¹⁹图1显示过滤后的周向应变曲线的典型例子获得健康控制IPAH小组的主题和一个病人。

课程的心室圆周应变被用来量化LV舒张早期应变指数(LVEDSI),索引的LV机械共济失调被定义为LVFW应变之间的时间跨度LVFW RVFW峰缩短,规范化的总收缩LVFW缩短(图1)。此外,应变数据被用来衡量LVFW-to-RVFW延迟时间缩短(LR-delay),峰值指数心室机械异步(图1)。与商业软件定制算法执行(MATLAB、MathWorks纳蒂克,妈,美国)是用于过滤的应变曲线以及量化LVEDSI LR-delay。

2.2模拟

PH-related心室机械共济失调背后的机制研究利用多尺度CircAdapt模型的人类心脏和循环。^12,20.进行灵敏度分析来评估机械RVFW LVEDSI和心肌组织属性之间的关系。

CircAdapt的理论背景模型详细描述了其他地方。^12,20.总之,代表心肌模型是由模块组成的墙壁,心脏瓣膜,大血管,和外围电阻。它使现实beat-to-beat模拟在正常和肺高血压心血管力学和血液动力学条件。^8,11,12将机械室交互,三个代表LVFW厚壁部分,9月,和RVFW机械耦合,所表达的平衡拉力的结。在每一个myofibre心墙,应力-应变关系是由希尔三元素模型描述主动和被动心脏myofibre力学。¹²后者肌节力学模型结合实验结果对孤立的心肌,^21,22即肌节缩短速度增加而被动拉伸,强度和持续时间的激活增加肌节长度。全球LV和房车泵力学相关代表myofibre力学的三室的墙壁,用能量守恒的原则。此外,该模型允许改编的心脏的大小和质量墙和大血管正常化当地机械载荷组织生理水平。^12,20.

2.2.1模拟正常PH值和循环

模型是由人体心血管力学和血液动力学的仿真初始化在正常心室静止加载条件(正常模拟)。方法用于获得正常模拟已发表在其他细节。¹²使用正常仿真作为初始状态,三个模拟PH值与右心室后负荷水平相似,但与不同程度的心脏适应。确保在所有三个类似的房车后负荷PH值模拟,PVR和肺动脉刚度增加,平均肺动脉压(肺动脉平均)和PAPP,分别都等于55毫米汞柱(平均值测量病人的人口)。首先,模拟补偿PH值(PHCOMP仿真)是通过心血管系统的完整结构适应应用到预定义的博士水平因此,心脏和血管壁的质量和体积都适应,压力和紧张构成组织的标准化组织的生理水平。^20.第二,模拟部分失代偿性的PH值(PHDECOMP模拟)获得的两个步骤。首先,心血管系统的结构适应性是仅适用于一个适度的PH值,即肺动脉平均25毫米汞柱。这个值的肺动脉平均PH值被选中,是因为在临床上定义为肺动脉平均> 25毫米汞柱。²³第二,房车后负荷增加了预定义的PH水平没有应用进一步适应心脏和血管壁的机械负荷。最后,模拟完全失代偿性的PH值(PHNOCOMP模拟)获得的房车后负荷增加到预定义的PH水平没有应用任何心血管组织的结构适应。人力资源(70 b.p.m),公司(5.1升/分钟)和平均动脉压(92毫米汞柱)在所有模拟相似。

2.2.2灵敏度分析确定LV机械共济失调的PH值的决定因素

值1,0,−1 RS显示比例,独立,分别和成反比关系。相对敏感时间参数表示为相对变化,Δlog(指数),每秒时间参数的变化。

3所示。结果

介绍了针对病人的特征表1。包含的患者人群患者纽约心脏协会二级(n= 9)、第三(n= 17)、第四(n= 1)。根据心电图形态,3例患者有不完全右束支块(RBBB)和一个病人有一个完整的RBBB (表1)。QRS宽度是98±16女士。一般来说,患者表现为显著低于RVEF LV射血分数(LVEF)(分别30±14与51±11%;P< 0.0001),由大型RVEDV(206±82毫升),通过正常LVEDV(109±27毫升),由肺动脉平均(51±14毫米汞柱),高和低RVSV / PAPP(1.3±0.8毫升/毫米汞柱),RVSVI(31±9毫升/ m²)。与健康对照组相比,IPAH和CTEPH患者房车收缩功能受损房车的抑郁指数函数所示表2。与IPAH患者相比,CTEPH病人显示小RVSVI和CI但平等RVEF和RVSV / PAPP (表2)。

3.1心室机械共济失调

所有患者除了两个,RVFW峰值对LVFW峰缩短缩短误点。这导致了一个积极的LR-delay(93±58女士)。类似地,所有的病人(两个除外)显示明显的舒张早期延长LVFW(7.4±4.4%)之间的时间跨度LVFW缩短峰值和峰值RVFW缩短。IPAH LVEDSI和LR-delay都显著增加,CTEPH患者与正常对照组相比,而这些指标没有显著不同病人组(表2)。测量时间课程圆周心室压力的个人健康受试者和病人提供了在线补充材料,数字S1和S2。

3.2心室机械共济失调和房车功能

图2显示所有的措施显著LVEDSI之间的相关性和房车功能。尽管LR-delay相关平均不如LVEDSI强劲,房车函数参数,相关性都是负面的和重要的。R=−0.66 (P= 0.0001),RVEF RVSVI RVSV / PAPP和R=−0.46 (PCI < 0.01)。

3.3正常和PH值模拟

图3显示模拟时间课程的LV和房车压力,卷,myofibre菌株从正常获得模拟(左列)和三个PH值模拟与常数房车后负荷,但不同程度的心血管结构适应(右三列)。正常的模拟和PHCOMP模拟显示正常的LV和房车收缩泵功能(表3)。应变模式是统一的三室的墙壁,显示缩短弹射期间,在舒张期延长填充,没有变形期间isovolumic收缩和放松阶段(图3:较低的行)。以减少程度的结构性心血管适应PH-related房车压力过载(从PHCOMP PHNOCOMP模拟图3),RV开始代谢失调就是明证RVEDV和房车大幅增加舒张压(RVEDP) (表3)。此外,这两个指数的心室机械共济失调,舒张早期LVFW(红色箭头的延长图3)和LR-delay(蓝色箭头图3),增加与减少结构适应的程度。同时,LVEDV下降(因此LVEF增加)和LV舒张末期压(LVEDP)增加(表3)。这些效应很可能是由于压扁和左9月的膨胀。

3.4灵敏度分析

表4显示的相对敏感性LVEDSI和LR-delay模型参数标准。一般来说,LVEDSI更敏感比LR-delay心室心肌组织的本地更改属性:LVEDSI是唯一的参数超过(逆)比例与PVR RVFW收缩性,和RVFW质量。此外,LVEDSI LVFW-to-RVFW差异高度敏感心肌组织属性和9月组织属性相对不敏感。考虑所有敏感数据,LVEDSI最敏感造成的延迟RVFW myofibre放松对LVFW放松。LVFW-to-RVFW延迟的一些潜在原因myofibre放松已确定,即PVR的增加,减少RVFW收缩性,减少RVFW质量(所有三个导致长期RVFW激活由于增加舒张RVFW myofibre拉伸),或RVFW激活的延迟性。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们提供的证据表明,房车PH患者心肌的功能地位可以从一个相对简单的和非侵入式测量推断LVFW舒张早期变形的。在一群27慢性PH患者和6个健康对照组,我们报道好的LVFW舒张早期延长之间的相关性和房车收缩功能评估的非侵入性成像先生和侵入性压力测量。此外,心脏力学模型模拟补偿和失代偿性的PH值表明,心室机械共济失调是一个机械的结果不完整结构适应RVFW心肌组织的博士患者数据和模拟强烈建议LVFW变形模式揭示了RVFW心肌组织的功能状态,从而全球房车功能慢性PH LV收缩功能正常的患者。

敏感性分析,我们发现舒张早期LVFW延长和LR-delay指数心室机械共济失调,都是机械的后果myofibre放松的本地延迟RVFW对LVFW。此外,这种心室机械发生共济失调而不管RVFW放松的延迟是由于长期RVFW机械活化,姗姗来迟的RVFW激活,或两者兼而有之(表4)。这些发现与测量通过Hardziyenka良好的协议等。²⁴CTEPH患者。在这些患者中,早期舒张LR-delay显著相关动作电位延长和传导减慢RVFW LVFW相比。在CTEPH RBBB患者的一组中,他们发现更明显延迟RVFW LR-delay力学松弛和增加。我们的敏感数据表4表明RBBB也越来越影响舒张早期LVFW的延长。这些敏感数据显示,LVEDSI高度敏感的RVFW-to-LVFW延迟激活RBBB患者也存在。重要的是,将一个完整的患者和4个完整RBBB假设在我们的研究人群不影响LVEDSI和房车收缩功能之间的关系,因为RBBB认为增加LVEDSI也损害房车收缩功能。针对这一点,它可能不是很奇怪,只有患者完成RBBB(病人2)在我们的研究人群提出第二高LVEDSI RVEF最低(1.11)和(8%)。

PH值在4.1心室机械共济失调的潜在机制

慢性PH值与RVFW心肌肥厚性重塑,^25,26萎缩性LVFW改造的,几乎没有任何9月重装。¹³类似地,我们展示了在以前的建模研究,PH值会导致机械myofibre负载的非均匀分布在整个心室壁。^11,12这些模型研究表明,PH值严重造成了相当大的增加(100 - 200%)RVFW myofibre中风工作和略有减少(10 - 30%)LVFW和9月myofibre中风的工作。在动物模型的慢性房车压力过载,疾病早期(补偿)阶段的特点是由肌细胞直径增加,但没有改变的平均RVFW肌细胞或肌小节长度。²⁷进行性加重的PH值,然而,RVFW的能力组织规范化组织结构适应负载的不足,以便RVFW细胞(大概也观察)被拉伸,²⁶RVEDV增加,²⁸和房车泵功能恶化。^29日RVFW-specific肌节长度的增加可以解释在RVFW动作电位持续时间更长的时间比LVFW作为实验动物观察到患者和患有严重慢性房车压力过载。^24,30.,31日增加舒张肌节长度通常被认为与减速myofibre松弛。²²此外,LR-delay被发现与CTEPH患者长期RVFW激活有关。²⁴在目前的研究中,我们用计算机模拟证明心脏力学的PH值,心室机械共济失调是一个机械的后果的程度的结构适应RVFW心肌组织博士在这些模型模拟,PH-related心室机械携手共济失调和房车代谢失调。不完整的心脏结构适应一个常数级别的PH值(房车后负荷)导致增加的值以下变量:LVEDSI, LR-delay, RVEDV RVEDP, LVEF和LVEDP (图3)。所有这些病理生理变化已被证明与RV收缩期失败患者的慢性PH值。²³的帮助下计算灵敏度分析,我们证明了心室机械PHDECOMP共济失调是造成的延迟RVFW myofibre放松对LVFW(的表4)。同样的敏感性数据显示延迟RVFW myofibre放松可能有几个原因例如RVFW激活的延迟性,减少RVFW收缩,肺血管阻力增加,肺动脉刚度增加。这些病理条件,更大的或一个较小的程度上,在我们的研究人群就是明证RBBB的存在(在4名患者),低RVEF PAPP大型RVEDV、肺动脉平均增加,和增加。虽然不是在这项研究中,评估的独立性LVEDSI引起的相对延迟RVFW myofibre放松表明LVEDSI可能有用的评估房车myofibre函数在其他临床情况下与房车功能障碍有关,例如房车梗塞,肺动脉瓣狭窄、肺脓毒症。

最近的一些研究调查全球和区域房车功能慢性PH患者报告统计上显著差异房车亚区收缩期峰值应变,应变率,和速度,^32,33以及延迟显影。³⁴相比之下,time-to-peak圆周房车压力,在本研究中使用计算LVEDSI,不是房车之间不同亚区患者PH-related房车失败。^5,35因此,LVEDSI被认为是独立的区域差异在房车功能。

与我们观察到的事实之间的强相关性LVEDSI和指数RV收缩泵功能在我们的研究人群(图2),所有我们的研究结果表明,在慢性PH值和LV收缩功能正常,患者的舒张早期变形模式LVFW区分为呼吸困难的程度和收缩功能障碍的RVFW心肌组织。RVEF LVEDSI最密切相关,这已被证明是一个很好的预测慢性PH患者的长期生存。³⁶

除了高度负依赖性的LVEDSI RVFW收缩组织功能,敏感性分析(表4)还透露,LVEDSI是积极的,尽管那么强烈,相关LVFW收缩组织功能。因此,LVEDSI可能少甚至不敏感的障碍RVFW收缩功能LVFW平行时的收缩功能障碍。因此,LVEDSI被认为是最有用的房车的预测失败患者受损的房车但LV泵功能正常。

4.2临床意义

很多研究表明,慢性PH患者的死亡率是房车作为量化以不同的方式密切相关。^3,37-42多数指数RV功能需要侵入性的测量由于复杂的房车房车血液动力学或缺乏可行性的几何形状和有限的可访问性RVFW非侵入性成像技术。本文中给出的数据可能有助于更好的和更少的麻烦诊断患者博士小说和间接测量的房车功能提出了完全取决于非侵入性心室应变测量。因为我们的模型模拟表明,RVFW收缩期峰值缩短伴随着二尖瓣开放(在线补充材料,图S3),RVFW应变数据,需要确定峰值的时间计算LVEDSI RVFW缩短(图1),可以避免。这将促进LVEDSI的非侵入性的床边评估,使用两个常规超声心动图测量,即散斑跟踪应变成像评价LV应变和多普勒血流成像量化二尖瓣开放的时机。尽管目前的“概念验证”研究的结果是有前途的,未来的研究应该调查的可行性和临床价值的超声心动图评估舒张早期LVFW变形评估房车PH值的函数。

4.3研究的局限性

第一MR-tagged图像可用于应变分析得到25±QRS波群后,女士先生用来触发标签序列。因此,LVFW变形无法量化这个时间点之前在心动周期的确切发病收缩期缩短在大多数患者心室壁是未知的。这可能导致一个低估的总收缩LVFW缩短,因此LVEDSI的高估。的舒张早期LVFW变形前的第一个数据点是认为是小LVFW变形以来第一个图片是小(≤1%)。因此,高估LVEDSI被认为是微不足道的。此外,时间零参考应变定义不同的测量和模拟压力。模拟,零参考应变定义在LV弹射的发病,因为心电图CircAdapt不是模拟的模型。虽然零参考应变的定义系统影响的收缩量用来计算LVEDSI LVFW缩短,它没有任何影响的舒张早期LVFW应变模拟。

在模拟中,我们假定RVFW心肌组织健康(正常收缩性),而以前的研究表明,PH值与RVFW缺血有关^43-45可能导致减少RVFW收缩性。此外,我们认为,心室壁都是同步激活,而PH值也与RVFW心肌传导减慢²⁴造成推迟的平均发病RVFW激活。我们自己的敏感数据表4显示,同时减少RVFW收缩性和延迟性LVEDSI RVFW激活导致相当大的增加。地区差异在房车功能或改造还没有被认为是在模拟或病人,而以前的研究已经证明了PH值与地区差异在房车功能和改造。尽管有这些潜在的模拟和患者之间的差异,LVEDSI PHDECOMP仿真等于价值以IPAH病人(0.52)和只有5%小于平均值测量CTEPH患者(分别为0.52和0.58)。

4.4结论

慢性患者的PH值、舒张早期的延长LVFW全球房车收缩功能是负相关。模型模拟确定舒张早期LVFW延长的机械收缩功能障碍的结果RVFW心肌组织由于不完整的结构调整博士因此,舒张早期LVFW延长可能是一个好的和容易预测的房车代谢失调的PH值。

补充材料

补充材料可在心血管研究在线。

资金

这项工作是支持的荷兰心脏基金会(批准号2007 b203杰)的无限制的格兰特和Actelion股价制药荷兰容积(Woerden、荷兰)。

确认

我们非常感谢教授博士尼科Westerhof(生理,VU大学医学中心,阿姆斯特丹,荷兰)对他的支持和促进讨论。

利益冲突:没有宣布。

引用