为耐多药结核病(TB) Linezolid-based方案:系统回顾建立或修改当前结核病治疗的推荐剂量

文摘

Linezolid已成功用于治疗耐多药结核病(mdr - tb)。然而,剂量,duration-related毒性限制其使用。在这里,我们的目的是搜索相关药物动力学(PK) /药效学(PD)文献识别有效的PK / PD指数和定义的最佳剂量和给药频率linezolid耐多药结核病治疗方案。系统的搜索结果8研究符合纳入标准。一个重要的观察PK可变性。功效linezolid似乎由曲线下的面积(AUC) /最低抑制浓度(MIC)。文学是不确定的首选管理每日剂量600毫克。防止耐药性的发展,AUC /麦克风比100在同伴的存在药物相关的接触是必需的。每天600毫克的剂量之间的适当平衡疗效和毒性。与一个非常狭窄的药物治疗窗口,利奈唑治疗可能受益于个性化得多的方法,也就是说,实际测量麦克风价值观和治疗药物监测。

虽然耐多药结核病(mdr - tb)治疗可治愈的,全世界只有54%的耐多药结核病患者是成功治疗,17%的患者死于2016年1]。耐多药结核病被定义为同时耐利福平和异烟肼、的基础治疗药物敏感结核病(TB),需要使用昂贵的和有毒的二线治疗方案。世界卫生组织recategorized二线药物的证据效力分为4组:8-methoxy氟喹诺酮类原料药(A组);注射药物(B组);linezolid、环丝氨酸制剂、ethionamide-based方案或氯法齐明(C组);和附加剂(D组)2]。Linezolid C组抗生素,已被证明是有效的体外,在动物模型中,结核病的中空纤维系统模型(HFS-TB),和病人。剂量的linezolid最初是基于注册的迹象,例如,葡萄球菌和链球菌皮肤和软组织感染,导致毒性如光学和周围神经病变和贫血,当应用于长期的耐多药结核病治疗(3 - 9]。低剂量降低毒性;然而,linezolid狭窄的治疗范围(10),因此剂量不应过低,这将导致分枝杆菌的耐药性,治疗失败,甚至死亡11]。

信息最合适的剂量应根据药物动力学(PK),也就是说,linezolid的行为在病人的身体,和药效学(PD),也就是说,linezolid的生化或药理效应结核分枝杆菌(功效)和对病人(毒性)。公开对大多数药物,临床前model-derived PK / PD指数和曝光,发现在适当的设计研究中,已被证明是几乎相同的结核病的前瞻性临床研究(12-21]。这表明这是一种科学合理的方法推导最佳剂量和剂量安排诊所12-21]。然而,最佳剂量和剂量时间表linezolid治疗耐多药结核病尚未决定以类似的方式。因此,在本系统回顾我们旨在调查当前证据的推荐剂量包含linezolid耐多药结核病的治疗方案。在这里,我们的目的是(PK / PD)相关文献搜索的最佳剂量和给药频率linezolid耐多药结核病治疗方案。此外,我们想确定剂量策略差异时间短和标准治疗耐多药结核病以及计量策略差异耐多药结核病和广泛耐药结核病(xdr - tb)。最后,我们的目的是调查是否有成人和儿童之间的剂量差异战略。最后,我们旨在识别有效的PK / PD指数和耐多药结核病患者linezolid暴露目标。

方法

细节和步骤在系统回顾下介绍这个补充(22]。搜索词被用来查询PubMed和Web的科学。在搜索条件详细介绍,“药物名称”“linezolid”和“替代药物名称”“pnu - 100766”。最后搜索是2017年9月12日执行。此外,我们选择搜索文章引用的原始数据。如果评论家注意到数据出现在不同的出版物,这些数据只包含一次。

结果

系统回顾和荟萃分析的首选报告项目(棱镜)图(图1)说明了研究选择和排除过程用于本文。图显示,我们确定了8 PK, PD和PK / PD符合研究标准的临床研究。这些研究所示的细节补充数据1。我们还发现1临床早期杀菌活动(EBA)研究和7 (PK / PD)临床前研究(6 HFS-TB研究和1动物实验)。包括在正式的文章linezolid剂量发现使用蒙特卡罗模拟(mcs)所示表1。

药物动力学

八篇文章调查linezolid PK的成人结核病(5,11,23-28]。一项研究看着linezolid药物敏感结核病患者和其他7研究耐药结核病患者(耐多药结核病和广泛耐药结核病)。两项研究的回顾设计(25,28),1研究记录PK数据但作为PK采样策略的比较器(24),1但没有评估研究与临床端点0 - 24小时曲线下的面积(AUC)_0-24)[5),和3研究是观察性研究病人已经接受linezolid作为治疗的一部分(25,27,28]。另外两个研究旨在收集PK数据(11,23),另一个,尽管这项研究看着克拉霉素和linezolid [26,29日]。六项研究使用完整的auc测量PK数据(11,汽车出行),1只研究使用高峰和低谷水平[5),和1研究只看2小时后摄入的药物浓度28]。使用的剂量范围从300毫克每日两次600毫克每日一次。PK的细节数据的Excel文件所示补充数据。药物暴露(AUC的中位数和四分位范围(差)_0-24)所示森林土地每剂(图2所示模拟。整体加权计算中位数和差示每剂。

药代动力学/药效学

动物研究

只有一个动物研究满足上述标准。Tasneen等的研究被排除在外,因为没有数据给出了最低抑制浓度(MIC)和PK分析在未受感染的老鼠30.]。威廉姆斯等调查linezolid PK / PD TB-infected老鼠(9]。这项研究提出了表1与HFS-TB一起研究。多剂量PK研究linezolid日常已经展示了AUC 130毫克/公斤_0-24379 mg / L×小时,大约150%的平均稳态AUC_0-24在人类接受600 - 625毫克每天两次(即215 - 294 mg / L×小时)。线性动力学linezolid在这个剂量范围允许作者估计,100毫克/公斤了AUC剂量的老鼠_0-24约292 mg / L×小时的接触,对人类位于区间的高端。Linezolid 100毫克/公斤0.74显示日志₁₀单位减少肺克隆形成单位(CFU)数量超过4周,这表明它不可能在人类伟大的杀菌效果。PK / PD参数与微生物杀死AUC /麦克风比率。基于原始结果作者与我们分享的,我们进行了抑制乙状结肠E_{马克斯(最大微生物杀死)}建模。模型的选择是使用Akaike标准和信息r²适合的模型。我们发现了一个最大的杀1.88±0.28日志₁₀CFU / g超过28天的治疗。曝光调节最大杀死了AUC的50%_0-24799±93 /麦克风。最佳曝光,定义为接触与80%的最大杀(EC_80年),是一个AUC_0-24/ 1400±163(麦克风r²= 0.88)。作者得出结论,linezolid显示有限的杀菌活性与临床相关的浓度在小鼠模型中。

HFS-TB研究

文献检索(六HFS-TB研究确定的6,31-36),还有七分之一的独立研究,执行mcs linezolid剂量发现在儿童(37]。四个研究由同一组儿童专门设计用于评估PK / PD (33节,37]。这些研究发现与结果相关的PK / PD指数在儿童和成人,PK / PD最佳暴露目标,总结了表1。作者指出,在儿童结核病传播疾病不同于细胞内腔的肺结核在成人和儿科病人出现不同于成人linezolid PK和接触。因此PK / PD的目标是不同的;对一线抗结核药物,这样的目标确实是不同的(19,38]。在HFS-TB播散性结核病在幼儿和婴儿,PK / PD参数与最优功效是AUC /麦克风比率(31日]。欧共体_80年单一疗法是一个AUC_0-24/麦克风23(比31日];这些风险是基于细胞外PK, 3.2倍出利奈唑酮更集中在细胞内,使电子商务_80年在被感染的巨噬细胞AUC_0-2475年/麦克风。Linezolid AUC_0-24最好也解释了线粒体电子传递链基因抑制,抑制50%在94 mg / L×小时。基于线粒体功能障碍的抑制模型,他们AUC的决定_0-2494 mg / L×小时AUC的上层目标水平_0-24上面有一个增加线粒体毒性(31日]。

结合莫西沙星,linezolid可以拮抗或添加剂,取决于药物的浓度(32]。一般来说,低linezolid和低的组合莫西沙星AUC /麦克风是敌对的。较低的AUC被定义为8.16±0.53 mg / L×小时linezolid为14.88±1.52 mg / L×小时莫西沙星。此外,莫西沙星低浓度与任何linezolid AUC /麦克风是敌对的。linezolid 90%的最大杀(EC_90年)(AUC_0-24206 mg / L×小时)被用作控制,这超过了AUC的早期毒性观察阈值_0-2494 mg / L×小时,导致不利于结果(32]。在第三个研究Deshpande et al,法罗培南添加到linezolid莫西沙星组合,以提高微生物杀死。虽然他们没有现在的结果linezolid单一疗法在他们的研究中,他们使用的AUC /麦克风比率是62的用量20毫克/公斤/天的麦克风1 mg / L (33]。上面这个暴露毒性功效但低于阈值的阈值。麦克风的确定是由汤macrodilution (7 h10)和基线测试方法2次;每个是1.0 mg / L (33]。

对成人型疾病,布朗等进行联合linezolid剂量和剂量分割单一疗法的研究持续了3周,和确定槽/麦克风作为微生物杀死(PK / PD-linked指数表1)[34]。根据他们的模型输出,我们计算一个欧共体_80年这是浓度为4.2 mg / L。尽管linezolid-resistant族群大小的量效关系,作者没有说PK / PD指数与电阻出现。然而,这并不是说如果这些指数期增长细菌或不是。在另一项研究中,同一组评估linezolid和利福平的组合与指数期的增长结核分枝杆菌在HFS-TB [34,36]。他们检查3剂linezolid: 150, 300, 600毫克每日一次。所有单一疗法为linezolid-resistant选择程序。基于组合研究不同linezolid和利福平剂量,linezolid AUC /麦克风比99是必要的,以防止出现linezolid——或者rifampicin-resistant亚种群(34]。斯利瓦斯塔瓦等人进行了接触效应和剂量分割在42天HFS-TB期的消毒效果研究;麦克风是1 mg / L (6]。微生物杀死最好与AUC /麦克风,而获得性耐药与AUC /麦克风在研究的开始但百分比浓度的时间持续高于麦克风(% T_麦克风下半年)的研究。这样的“摆动”PK / PD参数已被确认为其他药物长HFS-TB研究和在结核病患者19,36,39]。所有的AUC_0-24/麦克风> 44完全消毒HFS-TB在6周的治疗。所示表1,电子商务_80年是一个AUC_0-24120年/麦克风。

总之,中空纤维的优势,实验和小鼠研究显示,linezolid功效与AUC /麦克风杀菌作用和杀菌效果。第二,阻力是普遍的,可能会出现AUC /麦克风和% T_麦克风驱动,由于PK / PD参数的变化与电阻出现当therapy-duration实验正在进行。添加第二个代理,利福平或莫西沙星的研究,导致更好的抑制的阻力;然而一些更高的单药治疗剂量仅达到完全消灭细菌的杀菌效果试验。最后,使用传播的PK / PD目标派生细胞内结核常见的模型在幼儿和婴儿不同于成人型疾病,特点是空洞的疾病> 80%的细菌细胞外。

蒙特卡罗模拟剂量的选择

三个mcs剂量进行选择,1是基于单一疗法的目标暴露在杀菌效果(6基于联合治疗[],236,37]。在消毒效果研究中,3个麦克风分布世界各地的利用,和目标AUC_0-24119年/麦克风使用,导致结果所示图3一(36]。的剂量300毫克/天,下面的麦克风,大部分患者会失败疗法为1.0 mg / L, 600毫克/天,麦克风2 mg / L,在1200毫克/天,麦克风> 2.0 mg / L。进行灵敏度分析,首先通过扩展电子商务_80年上95%的置信范围,其次,通过假设linezolid低渗透到肺部,结果所示图3 b。图3 b还显示10000结核病患者的比例每个剂量达到AUC_0-24119年/麦克风。150毫克的剂量是劣质的。每日剂量300毫克(或600毫克每隔一天)> 90%的患者达到目标,且仅下降不到90%的患者在灵敏度分析。600毫克/天的剂量(1200毫克每隔一天)达到了灵敏度分析的目标,而1200毫克/天没有改善600毫克/天。因此,在此基础上锻炼,剂量300毫克/天,600毫克/天,或1200毫克/每隔一天会是最优的。布朗等人进行的MCS 1000名患者识别病人的比例将达到linezolid AUC /麦克风比99年结合防止耐利福平;linezolid剂量600毫克/天达到目标在96%的病人34]。

在儿童结核病传播,AUC的目标实现暴露目标_0-2462年/麦克风,与莫西沙星和添加剂法罗培南,用于10000 -儿童MCS研究研究。因为新生儿有不同的人口从其他婴儿PK参数,进而从幼儿有不同的PK参数,每组检查不同。图4 a - c显示了不同剂量麦克风的性能增加。最高剂量测试20毫克/公斤,目标达到< 90%的中等收入国家1 mg / L或更高。图4 d表明儿童的最佳剂量,不管年龄,15毫克/公斤/天。

综上所述,MCS数据显示,在成人中,600毫克/天对双方而言都是最优的优化微生物杀死,与利福平相结合,将抑制出现的阻力。300毫克/天的剂量也表现良好、最佳杀死在耐多药结核病病人并不在利福平,可以结合其他药物如莫西沙星。儿童15毫克/公斤/天的剂量是最优,符合三倍更快消除的药物在这些年龄段。最后,上面的麦克风哪些病人不能linezolid 1.0 mg / L在成人和儿童,并应考虑临床决策的断点。

早期的杀菌活性研究

文献检索结果1 EBA研究[40]。Dietze等调查的早期和延长杀菌活动两种不同剂量的linezolid: 600毫克一次,每天两次(40]。三十成人新诊断痰检阳性患者isoniazid-susceptible肺结核每臂(10)被分配接受异烟肼(300毫克每天)和linezolid(600毫克每日两次或600毫克每日一次)7天。异烟肼被选为比较器,因为它是已知的最高早期EBA(0 - 2天)的所有已知的抗结核药物(40,41]。平均linezolid EBA(0 - 2天),每天两次0.18(标准差(SD), 0.27)和0.26 (SD, 0.42)日志₁₀分别CFU / mL /天。平均延长为2 - 7天的最小出利奈唑酮EBA: 0.09 (SD, 0.17)和0.04 (SD, 0.11)日志₁₀CFU /毫升为每天600毫克和1200毫克/天。与平均AUC这些剂量相关_0-2497 (IQR 48 - 144)和233年(IQR, 101 - 394) mg / L×小时。之间不存在相关性EBA(0 - 2天)或EBA(2天)和AUC, C_{马克斯(最大浓度)},或游离免费AUC /麦克风linezolid剂量。Linezolid 31%的蛋白质绑定(SmPC Zyvox);虽然不是在方法部分所提到的,我们假设总linezolid浓度分析和纠正对蛋白质绑定。高自由AUC /麦克风比率EC对应_90年值观察,很难得出结论缺乏相关性。虽然药物暴露比每天剂量每日一次低剂量,时间上面的麦克风和AUC /麦克风出现类似,适合管理其他耐药细菌感染2]。

讨论

在本系统评价中,我们研究了当前证据的推荐剂量包含linezolid耐多药结核病的治疗方案。问世以来的第一个抗结核药物,众所周知,单药治疗结核病导致高档电阻(42,43]。这个谚语也对所有二线抗结核药物计数,包括linezolid [44]。这个概述linezolid告诉我们,没有早期EBA,只有小扩展EBA(2天),提倡linezolid作为灭菌剂的一个小角色。此外,没有目标单一疗法可以证实是有效预防耐药突变体的选择。因此,其他同伴药物的浓度必须达到阈值足以防止linezolid耐药性的出现。从中空纤维模型实验,似乎同伴药物的浓度是重要的,必须超过某一阈值,防止linezolid-resistant突变体的选择。

可以观察到显著PK可变性,是治疗之间的差异和有毒药物的浓度linezolid相当小,治疗药物监测(TDM)可能表明优化治疗。基于这种平衡功效和毒性,2治疗策略linezolid可以提出;然而,必须指出的是,这些策略将会在将来的研究中验证:

• 策略1:短期linezolid治疗(约1个月)600毫克每日两次。预计没有安全问题,因为这是符合注册剂量为其他比耐多药结核病的迹象。这将允许更高的麦克风(PK / PD),仍然达到目标。显然,这种策略受到linezolid毒性如果治疗超过1个月的时间。

• 策略2:长期治疗(如果容忍到治疗结束),最大推荐剂量600毫克每日一次。对于大多数的隔离,良好的AUC /麦克风比率将达到。相关的毒性仍然是一个问题在这个剂量,最好是使用低剂量如果检测到较低的中等收入国家。对于这个策略,准确测定实际麦克风推荐值。当前短期耐多药结核病疗法,我们指的是策略2,策略1太毒,被使用的时间超过1个月的时期。

最大杀死(EC_90年)中空纤维模型中观察到由于毒性AUC /麦克风约200。这个目标可以达到较低的麦克风但不是麦克风1 mg / L的值,这是建议的流行病学截断值没有任何毒性的后果。约100的AUC /麦克风比率的同伴药物与足够的曝光似乎是一个非常有吸引力的目标,因为它需要一个低剂量,从而降低毒性。

本文仅限于研究的搜索策略特别报告PK / PD关系;因此,研究包含PK、帕金森病或PK / PD数据不明确(如标题,抽象,标签,或医疗主标题计算)可能已经错过了。此外,数据在健康志愿者被排除在审查。这可能被认为是一个限制,因为有人可能会认为,数据从健康志愿者不是有益的,特别是当与体外或动物数据。然而,PK数据从健康志愿者也可能不同于结核病患者由于并存病、营养不良疾病,或疾病状态(45]。文学是不确定的首选管理每日剂量600毫克。AUC /麦克风有更好的相关性细菌杀死相比,T >麦克风(时间浓度超过剂量间隔期间麦克风),之间没有差异可以预计600毫克每日一次或300毫克每日两次。每天换一次600毫克剂量可能更容易直接观察治疗方案。

然而,有几个不会需要注意的知识空白。中空纤维感染模型使用一个非常有限的快艇菌株(不同的易感性模式)作为研究对象。从科学的观点,似乎有趣的重复实验的一系列临床菌株。这可以确认是否PK / PD的目标是正确的。此外,毒性的阈值linezolid与中空纤维模型建立需要前瞻性群组内验证。似乎也比较感兴趣的短期与长期< 600毫克每天600毫克每日一次的治疗结果和毒性。个性化linezolid治疗包括麦克风决心和TDM最好应该研究的前瞻性研究来提高水平的证据。Linezolid目标实现和相应的治疗成功率的儿童应该在前瞻性群组研究。最后,研究药物在治疗方案之间的协同作用的重要性,因为它可以帮助指导药物的选择方案。

总之,功效linezolid似乎由AUC /麦克风。防止耐药性的发展,AUC /麦克风比100在同伴的存在药物相关的接触是必需的。每天600毫克的剂量之间的适当平衡疗效和毒性。与一个非常狭窄的药物治疗窗口(10),利奈唑治疗可能受益于个性化得多的方法,测量实际MIC值和TDM。

补充数据

补充材料是可用的临床感染疾病网上。由作者提供的数据有利于读者,发布材料不是copyedited和作者的唯一责任,所以问题或意见应该寄给相应的作者。

笔记

致谢。这项工作的结果是世界卫生组织(世卫组织)计划系统综述当前的推荐剂量为二线抗结核药物提出了2017年4月,瑞士日内瓦。

补充赞助。这个补充由贝勒贝勒研究所免疫学研究所。

潜在的利益冲突。T。g .收到资助国家过敏症和传染病研究所,国立卫生研究院,在进行这项研究的。o . w . a收到拨款,在进行这项研究的。所有其他作者报告任何潜在的冲突。作者所提交的国际形式披露潜在的利益冲突。编辑认为冲突相关手稿的内容已经披露。

引用