该定义，决定因素，并在重症监护病房抗菌药物降阶梯的临床结果的系统评价

抽象

抗菌降级（ADE）是减少抗生素和目标的频谱，以防止细菌耐药性的产生的战略。我们目前的描述与ADE相关的定义，决定因素和结果的系统评价。我们包括2个随机对照试验和12项队列研究。有在ADE的定义相当大的变化。它被更频繁地在患者具有广谱和/或适当的抗微生物治疗（执行P= 0.05至0.002），当使用多种试剂（P= 0.002），以及在不存在的多药耐药性病原体（P< . 05)。在调查中，较低或较高的严重程度得分与ADE (P= .04至<.001)。ADE对死亡率的综合效应是保护性的(相对风险为0.68;95%置信区间，即。52 -。88)由于ADE的决定因素是临床改善和/或治疗失败风险较低的标志，因此不能保留其对死亡率的影响作为证据。没有一项研究旨在探讨ADE对抗菌素耐药性的影响。

（见1018至20年的网页编辑评通过Kollef和Micek。）

抗菌治疗抗菌降级（ADE）是提出允许合理使用广谱抗生素治疗的经验性治疗感染和降低整个接触这些广谱药的战略。需要为患者已知或怀疑感染迅速，有效的抗生素治疗已被广泛接受。这个原则导致使用非常广谱的抗生素治疗，以增加所有可疑的潜在病原体被充分治疗的可能性。然而，潜在的缺点是多药耐药性（MDR）的生物体的选择。

ADE被广泛推荐在抗微生物治疗的重症监护病房（ICU）的患者的管理[1 - 3]。幸存的脓毒症患者运动指南[2]描述和建议的方法用于选择抗微生物治疗：（1）在第一小时内的抗微生物剂的开始时，（2a）中的抗微生物疗法足够宽，以覆盖所有可能的病原体，和（2b）重新评估每日为潜在的ADE。

最近的Cochrane系统评价发现，“没有足够的直接证据，对抗菌药物的ADE是否有效和安全的败血症，严重的败血症，感染性休克大人” [4]。在这种背景下，我们进行了证据的ICU支持ADE系统的搜索。我们的目标是审查和分析（1）用于ADE的定义，（2）与ADE相关的决定因素和因素;（3）ADE对结果的影响;（4）战略对抗菌药物使用的影响，细菌耐药性和成本。

方法

的分析和纳入标准方法预先指定了，并通过注册PROSPERO（CRD42013006944;注册2013年12月23日）。

搜索策略

（1966至2014年），Cochrane图书馆的检索MEDLINE的，文摘（所有年份），并进行使用下面的搜索条件来确定合适的出版物：（抗生素要么抗菌剂要么抗菌药)和(降级要么逐步降级要么缩小要么降压要么降压要么精简)和(加护病房要么重症监护室要么重症监护要么感染性休克要么严重脓毒症要么脓血症）。该搜索仅限于充分发表在英语语言学习。将得到的输出合并，排除重复的结果。摘要进行扫描适用性和所有可能相关的研究中获取的全文。书目和参考名单进行了审查，以确定更多的相关研究。不包括会议，大会和科学会议的摘要。创建一个MEDLINE警报被发表具有相同的搜索字符串，并停止了对2015年9月1日到任何新的研究仍然通知。

学习内容纳入标准

以下两个条件被用来评估所获取的研究：抗生素治疗（1）ADE，（2）重症监护环境，以及实质的流行病学数据的任何干预或提供判断ADE的影响，或决定因素（3）应用程序。，不包括抗菌剂的研究并没有包括。该报道ADE抗菌药物作为结果的一部分，但没有提供理由，方式或这样的ADE影响的特定信息的研究也被排除在审查。

质量纳入标准

每个研究是独立地通过使用从服务（EPOC）评价组[的Cochrane有效实践和组织来源的质量包含规格2条的评论（A. T.和M. O. C.）来评价五]。我们纳入了未控制的前后对照、病例对照和队列研究，如果它们符合测量和报告不同时期或患者组之间潜在混杂变量的标准。两位审稿人之间的任何分歧都是在征询了另外两位审稿人(J. S.和J. R. Z.)的意见后解决的。纳入研究的质量采用随机对照试验(rct)的Cochrane风险偏倚工具(Cochrane Risk of Bias tool)进行评估[6]，以及修改后的版本（在所提供的补充）的纽卡斯尔渥太华量表的病例对照研究和队列研究[7]。规模进行了修改后3个回合的讨论，以5名研究者之间达成协议的（A. T.，M. C. O.，J. G. M.，J.S。，和J. R. Z.）至该评价的细节匹配。它包括3个结构域与7个问题，对于最大的8个点。

数据分析和统计方法

三个评价者（A. T.，J.G。M.，以及J.S。）独立地评估每个所包括的研究。间一致性与自由的边缘κ统计[计算8]。具有95％置信区间（CI）的相对风险（RR）比被计算为评估ADE和死亡率之间的关联。使用χ研究的异质性评价²测试基于所述科克伦Q统计和由定量一世²值9]。由于异质性水平的研究结果表明多样性的中等水平，采用固定效应模型和DerSimonian和莱尔德[提出的随机效应模型都计算汇集的RR10]，与Egger检验用于出版偏倚。用在5％显着性水平进行ADE与非ADE相关联的相关因素，从各出版物萃取。影响ADE与升级的速率的因素被排除在外。数据和P值报告为原来的出版物。所有分析均采用Stata 12.1软件（StataCorp）进行。

结果

搜索结果、评分和学习质量

我们的搜索战略的结果显示在图详细1。14个纳入研究总结在表1。包括两项开放标签随机试验。一项研究比较了最初的广谱抗菌药物(碳青霉烯和糖肽)与排除这些药物的策略。两组之间初始经验性抗生素治疗的适宜性存在差异(75.9% vs 48.0%;P= 0.04）[18]。由于这种试验比较的2个不同的经验性抗菌治疗策略，而不是安全或ADE的有效性的有效性，将其排除在进一步分析。另一项研究中随机ADE和120个例的延续策略用抗生素为严重脓毒症在9个ICU [处理23]。除了开放标签设计，偏见的主要风险是低的包合率和2组，其中包括初次使用广谱抗生素，年龄，严重程度评分之间基线特征的不平衡，和感染的部位。

分级显示“近乎完美”的评判间3名评审中一致（κ= 1），这两项研究是非盲，拥有完整的结局，没有选择性报告，并如上所述偏见的其他风险。对于12个队列研究分级表中详细1;平均等级范围从4到7，用“基本”者间审阅协议之间（κ= 0.61; 95％CI，0.51 - 0.71）。一项研究是多中心[11， 4个是预期的[11，12，21，22]。五项研究专门针对呼吸道感染患者的ADE [11-13，16，20]。3例为严重脓毒症或感染性休克患者[17，21，22]。两项研究报告ADE在非选择性人群[15，19]， 2例仅包括癌症或嗜中性白血球减少症患者[21，24]，其中1例仅包括经验性碳青霉烯类药物治疗[14]。所报告的ADE率介于34％至62％。

定义

ADE(表)没有统一的定义2）。在一些研究中ADE评价只有在“非常”广经验性治疗的情况下，而在其他ADE评估不论初始抗菌治疗。ADE总是描述为缩小或“精简”抗微生物剂的光谱，与居剂在13项研究的4提供的活性谱的12，16，20，23]。10项研究提供的是一个特定的一天或广谱经验性治疗开始后2-5天范围内，其ADE不得不发生[11-17，19，20，23，24]。ADE包括在13项研究中减少抗菌素的数量[11-13，15-17，19到24]。四项研究包括缩短ADE定义中的抗菌药物治疗时间[15，16，19，24]。

利昂和他的同事[23]所使用的“枢纽”抗微生物剂，通常是广谱β内酰胺的概念，连同用于治疗耐甲氧西林的试剂金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和“伴生”抗菌药物(氨基糖苷类或氟喹诺酮类或大环内酯类)。ADE被定义为从关键的抗生素转换为较窄的药物，在治疗的第3天停止伴用抗生素，在不需要时停止抗mrsa治疗。没有一项研究描述了由盲法调查人员评定的ADE(与非ADE)状态。

因素相关有了ADE

微生物文档[14，17，21]，诸如血培养阳性[22]或在呼吸机相关肺炎的使用侵入性采样的[12，最初适当的抗菌药物治疗与ADE (P= .05至.002)[13，15，17，19，21，22]（在表总结3，报告全文补充）。同样地，初始经验性广谱治疗[19，21]，遵守准则开始在中性粒细胞减少患者的抗假单胞菌β内酰胺类（P= . 01)(21]，或使用的几家代理商和伴侣的药物均与ADE相关（P= .002)(15]。

较低的基线严重度[11，24]或在培养结果（当ADE可以考虑）的时间分辨率临床增加ADE的速率。Garnacho-蒙特罗等[22报道低脓毒症相关的器官衰竭评估（SOFA）分数在ADE的时刻（P= 0.04），Knaak等[20]和Paskovaty等[24]都报告更高的增量SOFA得分（替代物在器官衰竭的改善）（P< .001和.002)，以及Joung等[16]报道了较低的改良临床肺部感染评分(CPIS)和第5天的急性生理和慢性健康评估(APACHE)评分(P= 0.03和0.002），所有的ADE组中发生更频繁。同样，来自粒细胞减少症的恢复用ADE（相关P= 0.05）在中性白细胞减少症的败血症队列[21]。

相反，感染与MDR病原体显著降低在4个研究ADE的可能性（P<0.05）[11，14，15，19]。多重细菌感染（P<0.05）[20，22]，多伴随感染（P= 0.02）[24]，并与未确诊病原体，如腹腔内感染的高风险感染，用非相关ADE（P= 0.02）[14，22]或升级(P<0.01）[22]。

结果ADE后

基于住宿和2天的非劣性保证金的ICU长度的主要终点，近期RCT并没有表现出ADE战略的非劣效性[23]。有需要ADE组中抗微生物治疗（27％对11％二重感染率较高;P= .03)，其中44%是由病原体引起。

看着7-14天[后续两个队列研究11，16]。其他人跟进患者或者ICU或入院的持续时间或≥28天。数据比较ADE和非ADE组之间的死亡率，共涉及1688例，报告在图2。综合死亡率评估显示ADE具有保护作用(RR, 0.68;95 CI， .52 -.88)，中度异质性(I²= 44.2％）。我们没有发现显著发表偏倚（图3;Egger检验P= 0.08;偏差估计，-1.54;95％CI，-3.30到0.22）。

从类似的反应的结果而变化[11]和死亡率[13-15，19，21，24]减少逗留时间的比率[12，24]和死亡率[12，16，17，20，22]。没有研究报道与ADE策略更差的存活。所有出版物缺乏一个精确的描述为结局如何评估。另外，混杂因素如不完全描述队列[12]，在基线患者特征的不平衡[15，23]，或者“在ADE的时刻” [16，20]引入的偏差的高风险。

调整和多变量分析上ADE的对结果的影响在5种出版物[被提供11，16，21，22，24]。中性粒细胞减少脓毒症的队列，ADE对30天（风险比（HR），0.51; 95％CI，.20-1.33）没有影响或1年死亡率[21]。有两项研究考虑到了药物不良反应的严重性。在用倾向评分进行调整后，Garnacho-Montero等人[22]表明，ADE是保护性的（比值比[OR]，0.55;P= 0.022）。对培养结果（OR，1.11当天较高的SOFA得分;P<0.001），脓毒性休克（OR，1.70;P= 0.043），和经验性抗菌治疗不足（OR，2.03;P= .03)均与死亡率独立相关。在一组icu获得性肺炎患者中，经过Cox模型调整后，第5天的严重程度评分(APACHE II和CPIS)是肺炎相关和全因死亡的唯一独立预测因素[16]。

ADE对抗菌治疗时间的影响

为了避免误解上的抗微生物疗法的持续时间ADE的效果，我们排除研究，允许缩短或停止治疗如ADE的定义的一部分在分析的这部分[15，16，19，24]。四个研究报告相比，ADE和非ADE组[之间的抗生素治疗的持续时间11，21-23]。有抗生素天ADE没有减少。一项研究报告中治疗与ADE（9持续时间比5天增加;P= 0.005）[21]。

ADE对微生物动植物耐药性的影响

没有研究旨在调查ADE的关于收购MDR细菌的效果（或者非ADE）。Gonzalez和同事没有显示出与2组之间MDR细菌[滑架或ICU获得性感染的任何差异19]。利昂等人[23]报道，在第8天当地的生态环境没有影响被发现。

成本分析

两项研究报告的患者更低的成本与ADE [11，20]。这不是因为广谱抗菌药物治疗的市场价格更高，而是因为可能增加ADE发生率的因素(如较低的严重程度或临床改善)导致费用的总体下降[20]。反过来，这导致了更短的ICU和住院的患者ADE组，还有助于降低与此队列相关的成本[11]。

讨论

在这个系统的审查，我们发现的研究看着ADE策略对抗菌治疗，电阻或成本出现持续的影响很少。我们发现ADE和改善患者治疗效果之间的关联。我们描述了在队列研究偏倚的高度风险。最重要的，因为这种影响不是唯一可用的RCT证实，这些数据不应该被理解为ADE和结果之间存在因果关系。

ADE是可变整个研究定义，使得可比性问题。有定义ADE固有的困难。Weiss和一群讲法语的专家[25]所使用的Delphi法提出ADE的定义。他们根据光谱和电阻促进潜在提供β内酰胺的6等级分类。摘星ureidopenicillins和carboxypenicillins，第三和第四代头孢菌素假单胞菌的排名共识需要4轮德尔福，突出甚至在单一类抗生素的药物排名的难度。Madaras凯利和他的同事[26]开发的频谱比分和计算哌拉西林 - 他佐巴坦在更高的值，并且更广谱的比那些亚胺培南或美罗培南，相反从Weiss等人[于发现25]。利昂等人[23]都与同伴抗生素停止提供ADE的实际的定义与枢转抗生素的概念，在其上ADE努力集中，一起如果不需要它们。

我们发现，ADE与减少死亡率。然而，临床和统计学异质性在我们的荟萃分析问题，这个结果的有效性。我们发现，在研究设计和人口异质性，在ADE的定义，并在调整混杂变量。其中查处，提高严重度评分与ADE [率增加有关16，20，22，24]。在权重最大的队列中，作者试图通过进行倾向评分调整多变量分析来最小化偏差。虽然这是一项最先进的统计调整，但不可能排除与临床改善的相互作用，因为它是死亡率和ADE表现的决定因素[22]。在患者的改善程度评分，它不知道有多少人已经微生物学和/或临床治愈。对于这些患者，ADE可能不会影响结果。这样，随机设定的以外，ADE可考虑的临床改善的标记，而不愿缩小抗菌谱可以指示恶化。

ADE策略旨在限制对抗菌素治疗产生耐药性。虽然研究了缩短处理的抗性出现[27]，迄今为止没有本作的ADE，因为没有发表的研究旨在评估该变量的证据。广谱抗菌剂已与胃肠道菌群间的相关性[28]。虽然直观，似乎给人一种窄谱抗生素可能会减少耐药性的出现，可查这个遗迹。与ADE二重感染的在随机试验的数目增加[23]，其中44％是由于初始病原体，可能与药物动力学的nonachievement的风险更高/与窄谱具有广谱抗微生物剂相比的药效学目标在模拟研究中发现[29]。

根据培养结果，ADE已被研究为降低抗菌谱的简单护理成分。然而，它取决于多种其他因素，如风险、严重程度和改善程度、感染地点、源控制的充分性，以及因每个治疗方案、微生物、患者和机构而异的因素。因此，ADE应被视为全球抗菌素管理方法的一个过程，包括其他因素，如给药途径和方式以及抗菌素治疗的总时间。

这项工作的主要限制在于它最初的概念，以提供比现有的荟萃分析的详细信息，并允许包括队列研究。推断从这些研究的结果上的效果与接受偏压的高风险相关联。此外，限制纳入到以英文出版的研究可能推出进一步的偏见。此外，由于我们没有包括研究，限制了他们的分析只抗真菌或抗病毒药物，我们的研究结果并不适用于抗生素的那些类。

总之，ADE没有统一的定义。它更常见于严重程度评分改善的患者和接受广谱抗菌素治疗的患者。ADE并没有减少抗菌药物治疗总费用或住院时间。ADE对细菌耐药性的影响尚未得到充分的研究。虽然汇总的估计显示了ADE对死亡率的保护作用，但保留这一结果作为直接有益作用的证据存在太多偏见。这使我们得出结论，即平衡仍然存在，需要一个大型的集群随机试验来评估ADE策略对细菌生态系统、MDR运输和患者预后的影响。

笔记

致谢。 这项工作起源于欧洲重症监护医学协会感染科的讨论。我们要感谢澳大利亚国家健康与医学研究委员会卓越研究中心对烧伤、创伤和危重护理研究中心的资助(APP1099452)。

潜在的利益冲突。 J. M. G.已经接收到来自安斯泰来研究经费和酬金从安斯泰来，默沙东（MSD），和基列讲座。J. A. R.由国家卫生和澳大利亚的医学研究理事会（职业发展奖学金APP1048652）的资助。J. L.的机构收到酬金为他的拜耳欧洲社会重症监护医学顾问委员会和MSD抗菌药物顾问委员会，由阿斯利康，为他的顾问公司，阿斯利康公司的酬金过去赋予成员，并从阿斯利康和拜耳的讲座酬金。J. F. T.接收酬金从基列，诺华，辉瑞，默克，和安斯泰来讲课;研究经费由默克公司，安斯泰来，3M和Carefusion他的大学;并从拜耳，默克，雅培和咨询委员会参与酬金。M. L.从巴塞利亚收到顾问酬金。J. R. Z.从MSD接收的顾问酬金。J. J. D. W.对于研究基金会弗兰德的高级临床研究者。所有其他作者报告没有潜在的冲突。 All authors have submitted the ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest. Conflicts that the editors consider relevant to the content of the manuscript have been disclosed.

参考

笔者注意到