预防肺炎以降低重症监护病房死亡率:系统回顾和荟萃分析

(见第76-8页Klompas的社论评论。)

医院获得性肺炎(HAP)，特别是呼吸机相关肺炎，由于肺部细菌定植而发展，改变了临床重要结果，包括机械通气时间、重症监护病房(ICU)住院时间和死亡率[1- - - - - -3.］．HAP与抗生素的使用有关，可能会增加icu中多重耐药细菌的风险，每一次HAP的医疗费用估计增加2万美元[4］．鉴于HAP相关的发病率，HAP的预防一直是许多危重患者研究的重点，并且仍然是一个有争议的问题。

口咽的细菌定植和随后的微吸是导致HAP的初始事件[5- - - - - -7］．因此，预防此类事件被提出作为降低HAP发生率的一种方法，并可能减少相关的发病率和死亡率。评价了三种主要方法:(1)减少消化道菌群的微吸入;(2)减少吸入肺部的口咽分泌物量;(3)抑制口咽或喉部微生物群的过度生长或改变。几项关于降低HAP发病率的方法的荟萃分析得出结论，这种策略可以降低感染风险。然而，国际上关于预防HAP的建议提供了不同的结论[8- - - - - -11)，也不要说明哪种干预是强制性的或优于其他干预。几种预防HAP策略的组合未能提高死亡率[12]，不遵守预防HAP的国际指导方针是很常见的[13］．

我们假设，并非所有的预防策略都能同等地改变死亡风险。由于许多干预措施在临床实践中往往应用不佳，因此确定应在危重患者中实施的最有效的干预措施非常重要。因此，我们进行了系统回顾，以确定哪种方法对降低死亡率最有效。HAP发生率、机械通气时间和ICU住院时间也作为次要标准进行评估。

材料与方法

数据源和搜索

在本荟萃分析的设计和实施过程中，我们遵循了PRISMA(系统评价和荟萃分析首选报告项目)指南(补充数据)．我们试图识别所有用英语发表的相关研究，无论其出版状态(出版或出版)。我们考虑了3年前在科学会议上发表的摘要(重症监护医学学会，欧洲重症监护医学学会，Societé Française d'Anesthesie Reanimation, Societé de Reanimation de Langue Française)。检索PubMed (MEDLINE/Index Medicus)和Cochrane对照试验登记册中1969年1月至2014年6月10日发表的研究。用于搜索的医学主题标题术语为肺炎而且重症监护病房限制为“成人19岁以上”。MEDLINE中的“相关文章”超链接被用于其他参考。检查所有入选试验的参考文献列表和以前发表的荟萃分析，以寻找其他参考文献。我们联系了作者以确定未发表的数据。

研究选择

作者选择了所有在icu住院的成年患者(年龄≥18岁)中评估以下任何策略的随机试验:酸化肠内喂养，选择性消化净化(SDD)，早期肠内喂养，幽门后肠内喂养，减少胃潴留，益生菌/共生疗法，溃疡预防，雾化抗生素，封闭吸痰系统，早期气管切开术，湿化，植物疗法(生姜提取物)，物理治疗，呼气末正压(PEEP)，气管盐水灌注，气管内镀银管)，选择性口咽净化(SOD)，患者体位、鼻窦炎预防、声门下分泌物引流、气管袖部监测。采用聚类随机化程序的研究被纳入主要分析，但先验地规划了排除此类研究的敏感分析。儿科患者被排除在研究之外。

数据提取与质量评估

一位作者(a.r.)检查了从数据库研究中确定的所有文章的标题和摘要，并全面检查了所有可能符合审查条件的随机试验。每项研究的质量评估由2名非盲研究者(a.r.和k.a.)进行。两位作者之间的任何分歧都是通过讨论解决的。在对报告进行单独审查后，与其他作者(E. M.和E. A.)讨论解决了持续存在的分歧。

一个作者(a.r.)设计了一个标准的数据提取表单，其他作者(e.m.、e.a.和k.a.)在提取数据之前修改并验证了表单的设计。一名作者(a.r.)从每一项符合条件的研究中提取了以下数据:第一作者、发表年份、Cochrane协作风险偏向工具的质量评估、干预类型、纳入标准、HAP诊断标准、患者数量、HAP病例数量、机械通气时间和ICU住院时间，以及ICU死亡率。数据从表格、图表、手稿文本和/或以前的荟萃分析中提取，其中包括所选试验。

数据综合与分析

主要评价标准为ICU内死亡率，即ICU死亡率。在没有icu内死亡信息的情况下，如果提供了住院死亡率，则考虑住院死亡率。当试验有两个控制组时，控制组的死亡人数被汇总。分析的其他终点包括HAP发生率、机械通气持续时间和ICU住院时间(或住院时间，视规定而定)。

统计分析

所有统计分析均使用Review Manager软件(版本5.1.6;Cochrane协作;北欧科克伦中心)或Stata软件(10.1版本;StataCorp)。对于二分类数据(死亡率和HAP)，我们用95%置信区间(ci)计算风险比(RR)。为了评估对死亡率有益影响的临床相关性，我们计算了95% ci治疗所需的数量，如果RR显著，则使用RR和对照事件率。对于连续数据，计算95% ci的加权平均差异。异质性用我²统计数据。所有的汇总估计都使用了随机效应模型。在排除整群随机试验的情况下进行敏感性分析[14］．

在探索性分析中，我们比较了SDD对死亡率的影响，基于系统性抗菌治疗(或不)、人群(创伤和手术vs内科或混合人群)、样本量(>200或<200例患者)和偏倚风险(双盲和随机)。为了评估研究SDD的试验的发表偏倚，我们构建了一个漏斗图，并进行了Egger回归截距和Begg秩相关检验来评估不对称性。以对数RR的标准误差评价各试验的精密度。Egger检验和Begg秩检验结果被认为是显著的P< .10，因为这些测试功率低。我们最后进行了元回归分析，以探讨对照组的死亡率(基线风险)与SDD效果之间可能的相互作用。差异被认为有统计学意义P< . 05。

资金来源的作用

任何机构/个人作者的赞助商在研究的设计和实施中都没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;或手稿的准备、审查或批准。通讯作者拥有对研究中所有数据的完全访问权，并对是否发表稿件的决定负有最终责任。

结果

试验的鉴定

数字1介绍总体搜索方法。我们最初的搜索确定了MEDLINE中的1113项研究和Cochrane对照试验登记册中的465项研究。在去除重复的标题和摘要后，1220篇引文被排除在外(1041篇非随机试验和179篇无关引文)。其余278项研究被认为可能符合条件，并进行全文审查。在排除了117项试验(103项非随机试验，8项无相关结果，6项有3岁摘要)后，我们纳入了157项可评估试验，其中145项提供了死亡率。

图1所示。

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文献检索与研究选择。星号表示提供主要结局、重症监护病房(ICU)死亡率的研究。缩写:PEEP，呼气末正压;SDD，选择性消化去污;SOD，选择性口咽去污。^一个总共146项研究，因为一项研究比较了1个对照组和2个干预组(1个消化法和1个口咽法)，计算了两次。

图1所示。

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文献检索与研究选择。星号表示提供主要结局、重症监护病房(ICU)死亡率的研究。缩写:PEEP，呼气末正压;SDD，选择性消化去污;SOD，选择性口咽去污。^一个总共146项研究，因为一项研究比较了1个对照组和2个干预组(1个消化法和1个口咽法)，计算了两次。

记录的结果和测试的干预措施描述

补充数据总结纳入临床试验的特点。15个试验(9.6%)有>2个组:7个(5%)将1个对照组与2个介入组合并进行分析，1个(1%)将1个对照组与2个单独考虑的介入组进行分析;5例(3.2%)将1个介入组与2个对照组合并进行分析。对于2 × 2设计的2项试验，将3个干预组(两组采用其中一种干预措施，一组采用两种干预措施相关联)与双假人(不采用任何干预措施)组合并并进行比较。一项2 × 2设计的试验比较了接受持续声门下分泌物引流或对照组的患者和使用h2受体拮抗剂或铝酸盐预防溃疡的患者，没有安慰剂用于溃疡预防，因此只考虑了2个组进行分析(声门下分泌物引流vs对照组)。

参与者描述

15项研究(9.6%)纳入内科ICU患者，46项研究(29.2%)纳入外科或创伤ICU患者，96项研究(61.1%)纳入混合ICU人群。

纳入研究的偏倚风险

偏差的风险在补充数据．所有研究都是随机的;在98项研究中，分配隐藏的偏倚风险较低(62%)。在52项(33.1%)和89项(56.7%)研究中，绩效(双盲研究)和检测偏倚(结果评估盲化)的风险较低。

干预措施的效果

主要结局:icu内死亡

我们计算了145个随机试验(37156例患者)的数据。实验组icu内死亡率为4079 / 18 838(21.6%)，对照组为4160 / 18 318 (22.7%)(RR, 0.95 [95% CI， .92 -.99;P= .02点;我 ²= 4%);需要治疗的数量，89 [95% CI, 50-443])。各干预措施分别分析的结果见图2(和补充数据分别为各干预措施的森林地块)。除SDD外，未试验策略显著降低ICU死亡率。

图2。

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接受预防医院获得性肺炎策略的危重病人的医院死亡率。所有的汇总估计都使用了随机效应模型。黑体P数值表示有显著差异(P< . 05)。缩写:CI，置信区间;ET，气管插管;NA，不适用;呼气末正压;RCT，随机对照试验;SDD，选择性消化去污;SOD，选择性口咽去污。

图2。

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接受预防医院获得性肺炎策略的危重病人的医院死亡率。所有的汇总估计都使用了随机效应模型。黑体P数值表示有显著差异(P< . 05)。缩写:CI，置信区间;ET，气管插管;NA，不适用;呼气末正压;RCT，随机对照试验;SDD，选择性消化去污;SOD，选择性口咽去污。

在调查SDD与标准护理或安慰剂的30项试验(10227例患者)中，治疗患者与对照组患者的icu内死亡率为5326例中的1051例(19.7%)对4901例中的1143例(23.3%)(RR, 0.84 [95% CI， .76 -.92];需要治疗的数量，27 [95% CI, 18-54])(图3. 一个) [14- - - - - -43］．在排除集群随机试验后，SDD对icu内死亡率的获益仍然显著(3209例中603例[18.8%]vs 2880例中686例[23.8%];Rr, 0.82 [95% ci， .68 -.95，P< .001]) (补充数据)．漏斗图没有显示不对称的证据，也不表明发表偏倚或其他偏倚(Egger检验，P=。;Begg测试,P= .69)(图3. B)．在亚组分析中，icu内死亡的RR为0.78 (95% CI， .69 -.90;P<措施;我 ²= 40%)， 1.01 (95% CI， .85-1.21;P=点;我 ²= 0%)在未进行全身抗菌治疗的试验中(补充数据)．考虑到抗微生物疗法有选择耐药细菌的风险[44]，确定SDD更有效的人群是评估此类治疗使用的重要因素。因此，我们调查了控制组中SDD的影响与死亡率之间的关联(基线风险的代理)。在元回归分析中，对照组的死亡率与SDD获益之间存在正向交互作用的趋势(P= . 07;数字3. C)．

图3。

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重症监护病房(ICU)在评价选择性消化净化试验中的死亡率。一个，评价消化系统去污对危重患者影响的随机临床试验中死亡率的森林图[14- - - - - -43］．B随机对照试验的死亡率漏斗图描述了消化系统去污对死亡率的影响。x轴表示效果;y轴表示精度。C，通过meta回归分析探讨了对照组消化道去污的生存获益与死亡率之间的相互作用(y=−0.83x+ 1.107;P= . 07)。缩写:CI，置信区间;mh Mantel-Haenszel;RR，风险比;SE (Log RR)，风险比对数的标准误差。

图3。

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重症监护病房(ICU)在评价选择性消化净化试验中的死亡率。一个，评价消化系统去污对危重患者影响的随机临床试验中死亡率的森林图[14- - - - - -43］．B随机对照试验的死亡率漏斗图描述了消化系统去污对死亡率的影响。x轴表示效果;y轴表示精度。C，通过meta回归分析探讨了对照组消化道去污的生存获益与死亡率之间的相互作用(y=−0.83x+ 1.107;P= . 07)。缩写:CI，置信区间;mh Mantel-Haenszel;RR，风险比;SE (Log RR)，风险比对数的标准误差。

二次结果

148项试验(28 856例患者)报告了HAP率;接受治疗的14457例患者中有2156例(14.9%)被诊断为HAP，而接受对照治疗的13799例患者中有2994例(21.7%)被诊断为HAP (RR, 0.69 [95% CI， .63 -.75;P<措施);χ²= 391 [P<措施;我 ²= 63%)。当分别分析每种干预时(图4)，在评价SDD与安慰剂的试验中，HAP的RR降低了(P< .001)，幽门后和胃内喂养(P= .02)， PEEP vs无PEEP (P= .02)，气管盐水灌注与标准分泌物引流(P= .009)，雾化抗生素vs安慰剂(P= .04)、镀银气管插管与传统气管插管(P= .002)、SOD与标准口腔护理(P< .001)，声门下引流与常规分泌引流(P<措施)。

图4。

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接受医院获得性肺炎预防策略的危重病人的医院获得性肺炎。所有的汇总估计都使用了随机效应模型。黑体P数值表示有显著差异(P< . 05)。缩写:CI，置信区间;ET，气管插管;NA，不适用;呼气末正压;RCT，随机对照试验;SDD，选择性消化去污;SOD，选择性口咽去污。

图4。

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接受医院获得性肺炎预防策略的危重病人的医院获得性肺炎。所有的汇总估计都使用了随机效应模型。黑体P数值表示有显著差异(P< . 05)。缩写:CI，置信区间;ET，气管插管;NA，不适用;呼气末正压;RCT，随机对照试验;SDD，选择性消化去污;SOD，选择性口咽去污。

85项研究(23 691例患者)报告了机械通气持续时间，并且在各研究中显示出高度异质性(我 ²= 84%)。与对照组相比，干预组机械通气持续时间缩短(加权平均差，- 0.75天(95 CI%， - 1.16至- .35;P<措施)。当分别分析每种干预时(图5)，在评价SDD与标准护理或安慰剂的试验中，机械通气的持续时间缩短了(P= .003)和物理治疗与标准治疗(P= 03)。

图5。

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接受预防医院获得性肺炎策略的危重病人机械通气的持续时间所有的汇总估计都使用了随机效应模型。黑体P数值表示有显著差异(P< . 05)。缩写:CI，置信区间;ET，气管插管;NA，不适用;呼气末正压;RCT，随机对照试验;SDD，选择性消化去污;SOD，选择性口咽去污;WMD，加权平均差。

图5。

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接受预防医院获得性肺炎策略的危重病人机械通气的持续时间所有的汇总估计都使用了随机效应模型。黑体P数值表示有显著差异(P< . 05)。缩写:CI，置信区间;ET，气管插管;NA，不适用;呼气末正压;RCT，随机对照试验;SDD，选择性消化去污;SOD，选择性口咽去污;WMD，加权平均差。

82项研究(22 718例患者)报告了ICU住院时间。与对照组相比，干预组降低(加权平均差，- 1.13天[95 CI%， - 1.70， - .57;P<措施;我 ²= 89%)。当分别分析每种干预时(图6)，在评估植物疗法(生姜提取物)与安慰剂的试验中，ICU住院时间缩短(P< .001)或SOD与标准口腔护理(P= 03)。

图6。

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接受医院获得性肺炎预防策略的危重病人的ICU住院时间所有的汇总估计都使用了随机效应模型。黑体P数值表示有显著差异(P< . 05)。缩写:CI，置信区间;ET，气管插管;ICU，重症监护室;NA，不适用;呼气末正压;RCT，随机对照试验;SDD，选择性消化去污;SOD，选择性口咽去污;WMD，加权平均差。

图6。

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接受医院获得性肺炎预防策略的危重病人的ICU住院时间所有的汇总估计都使用了随机效应模型。黑体P数值表示有显著差异(P< . 05)。缩写:CI，置信区间;ET，气管插管;ICU，重症监护室;NA，不适用;呼气末正压;RCT，随机对照试验;SDD，选择性消化去污;SOD，选择性口咽去污;WMD，加权平均差。

讨论

对于本系统综述，我们进行了广泛的文献检索，几乎不限制发表状态，从而最大限度地降低了遗漏重要研究的风险。本荟萃分析显示，SDD是降低危重患者死亡率的主要干预措施。

人们普遍认为HAP会增加危重病人的发病率和死亡率[45，46］．在目前的结果中，HAP发生率的急剧下降与死亡率和使用呼吸机时间的小幅减少之间存在矛盾[47］．这种矛盾可能是由于用于SDD的预防性抗生素的系统性扩散[48，49]，这会改变细菌样本的准确性，从而增加诊断HAP的假阴性率。此外，HAP的诊断特异性低，观察者间变异性高[50]，而在危重患者中，HAP的临床诊断与尸检结果存在较大差异[51，52］．因此，我们在荟萃分析中使用死亡率作为主要结果，因为它使我们能够控制与HAP诊断相关的检测偏倚风险，特别是在开放标签试验中。

先前的综述和荟萃分析已经报道了SDD死亡风险的降低[53］．但在临床实践中，icu很少使用SDD [54]在最近的一项评估重症监护室HAP预防方法的欧洲调查中甚至没有考虑到这一点[55］．对于很少使用SDD，最可能的解释是担心治疗期间出现抗微生物药物耐药性的风险[44，56，57］．然而，在最大的SDD试验中[14]，与对照组相比，SDD治疗的患者中导致icu获得性菌血症的耐药细菌的百分比没有显著改变。此外，在最近的一项荟萃分析中，包括来自35项研究的微生物数据问题，没有发现SDD的使用与病原体抗菌素耐药性的发展之间的关系[58］．在革兰氏阴性菌感染的患者亚组中，SDD与头孢菌素和喹诺酮类药物耐药风险降低有关[58］．这一令人惊讶的结果可能可以解释为SDD患者每日抗生素总剂量的减少[14］．大量研究缺乏抗微生物药物耐药性增加的证据，这表明选择耐药细菌的感知风险不能证明SDD在临床实践中的低使用率是合理的。然而，在我们排除SDD的这种潜在副作用之前，需要更好地调查耐药出现的长期风险。

考虑到对细菌耐药性获得的担忧，有人建议在选定的人群中使用SDD，但关于可能有资格使用SDD的人群的信息很少。特别是，住院ICU的医疗原因与手术原因并不是选择SDD患者的可靠标准[59］．元回归结果(图2C)表明SDD对死亡风险高的患者更有效。在2项系统综述中，SDD似乎对多器官功能障碍综合征或菌血症高风险患者特别有效[60］．综上所述，这些数据表明SDD的使用可能仅限于死亡风险高的患者，如入院时出现急性器官衰竭的患者。

SDD的几种治疗方案已经提出，系统抗菌治疗的使用是它们之间的主要区别之一。我们发现，系统性抗菌治疗对于降低死亡风险至关重要。最近的研究表明，健康肺部远端呼吸道菌群与上呼吸道微生物群并无明显区别[61，62]表明HAP源于远端肺细菌数量的增加，而不是来自消化道的定植。这一假设可以解释为什么使用对肺部微生物组没有影响的不可吸收抗生素口服糊剂不足以预防HAP和降低死亡风险。最后，目前的研究结果表明，SDD的治疗方案应始终包括短期的全身抗菌治疗，并对口服贴的重要性提出了质疑。

这种元分析有一些局限性。首先，我们的研究结合了不同类型的干预措施。这种分析策略已被用于估计HAP的可归因死亡率[46，63]，它将使重症医生能够优先考虑在临床实践中实施的策略。其次，SDD分析中的患者数量大于任何其他干预的数量，这导致SDD比其他策略具有更高的幂。因此，目前的荟萃分析不能排除纳入患者较少的策略的有效性。第三，结合HAP对呼吸机相关肺炎的预防进行分析。然而，无论HAP是否在机械通气过程中获得，HAP所涉及的病原体都是相似的，这表明预防策略对HAP和呼吸机获得性肺炎都是有效的[64］．最后，现有关于SDD的文献主要考虑了对发病率和死亡率的短期影响。如果SDD最终导致耐药细菌的流行增加，那么短期的好处可能会因治疗性抗菌治疗失败的增加而逆转。

总之，目前的荟萃分析包括157项随机研究，强调了预防HAP在降低危重患者死亡率方面的益处。在单独考虑具体干预措施时，对于危重患者，主要是急性器官衰竭和死亡风险高的患者，应首先考虑SDD联合全身抗菌治疗。正在进行的试验应:(1)加强可能受益于SDD的患者的选择，并确定系统抗菌治疗的最小有效持续时间;(2)比较系统抗菌治疗，有无消化净化;(3)确定经SDD治疗后继发感染的患者的最佳抗菌治疗方案;(4)评估多重耐药细菌出现的长期风险。

笔记

作者的贡献。一个。R.， E. M.和K. A.设计和组织研究;采集、分析和解释数据;并写了手稿。Emmanuel Marret进行了统计分析。E. A.对手稿中的知识内容进行了批判性的修订。E. A.和K. A.监督了这项研究。K. A.可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。所有作者都同意提交数据供发表。

免责声明。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备中没有任何作用。

财政支持。这项工作得到了机构和部门资金的支持。

潜在的利益冲突。E。M.一直是拜耳公司的顾问。K. a.一直是费森尤斯和B.布劳恩医疗公司的发言人，并一直是阿斯泰拉制药公司的顾问。所有其他作者报告没有潜在冲突。

所有作者都提交了ICMJE潜在利益冲突披露表。编辑认为与稿件内容相关的冲突已被披露。

参考文献