摘要
背景。 Ceftobiprole, the active moiety of ceftobiprole medocaril, is a novel broad-spectrum cephalosporin, with bactericidal activity against a wide range of gram-positive bacteria, including金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）和青霉素和头孢三嗪抗性肺炎球菌，和格兰氏阴性细菌，包括肠杆菌科和铜绿假单胞菌。
方法。这是一项对781名医院获得性肺炎(HAP)患者的双盲、随机、多中心研究，包括210名呼吸机相关性肺炎(VAP)患者。治疗方法为静脉注射头孢噻啶500 mg / 8小时，或头孢他啶2 g / 8小时加利奈唑胺600 mg / 12小时;主要结果是临床治愈在治疗试验访问。
结果。头孢托比昂与头孢他啶/利奈唑胺的总治愈率分别为49.9%和52.8%(意向治疗[ITT]， 95%置信区间[CI]的差异为- 10.0至4.1)和69.3%和71.3%(临床评价[CE]， 95%置信区间为- 10.0至6.1)。HAP(不包括VAP)患者的治愈率分别为59.6%和58.8% (ITT, 95% CI，−7.3到8.8)，77.8%和76.2% (CE, 95% CI，−6.9到10.0)。VAP患者的治愈率分别为23.1%和36.8% (ITT公司,95% CI, 26.0−−1.5)和37.7% vs 55.9% (CE, 95% CI, 36.4−0)。微生物根除率在HAP(不含VAP)患者,分别为62.9%和67.5%(微生物可评价的[我],95% CI, 16.7−7.6),和VAP患者30.4% vs 50.0%(95%可信区间,38.8−−0.4)。治疗相关的不良事件与头孢托双酚(24.9%)和头孢他啶/利奈唑胺(25.4%)相当。
结论。 Ceftobiprole is a safe and effective bactericidal antibiotic for the empiric treatment of HAP (excluding VAP). Further investigations are needed before recommending the use of ceftobiprole in VAP patients.
临床试验注册。 NCT00210964, NCT00229008.
医院获得性肺炎（HAP）是成人中第二常见的医院获得性感染和死亡的住院患者的主要原因[1,2]。在HAP中常见的病原体是金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[MRSA]），铜绿假单胞菌,鲍曼不动杆菌,克雷伯菌种类，大肠杆菌,肠杆菌属种类;链球菌引起的肺炎也可能在HAP [3.]。
有针对负责HAP病原菌有效的新抗生素显著未满足的需要。对于HAP治疗指南推荐迅速经验性治疗基于当地的耐药模式和病人的危险因素[抗生素组合1]。
Ceftobiprole,前体药物的活跃的一部分Ceftobiprole medocaril,是一种新型头孢菌素结合紧密的penicillin-binding蛋白质(是),包括那些负责β-lactam耐药性葡萄球菌(PBP2a)和肺炎双球菌(PBP2x),低阻力发展倾向(4 - 6]。它表明有效的活性抗革兰氏阳性病原体（包括MRSA）和青霉素抗性肺炎链球菌连同对革兰氏阴性活性肺炎病原体通常相关联7 - 14]。头孢表明了反对体外活性金黄色葡萄球菌耐利奈唑胺，万古霉素，达托霉素和[15],ceftriaxone-resistant肺炎链球菌(16,17]。它在几种心内膜炎动物模型中也显示出比达霉素、利奈唑胺和万古霉素更强的杀菌活性[18,19]，骨髓炎[20,21)、脑膜炎(22]，纵隔炎[23]，和腹膜炎[24]，以及肺炎和皮肤感染的动物模型较好的疗效[25,26]。因此，头孢双酚是一种有潜力的难治感染的药物。
Ceftobiprole已被证明是治疗严重社区获得性肺炎患者的一种安全有效的选择[27]。The aim of this study was to demonstrate that in patients with HAP, ceftobiprole is noninferior to combined treatment with ceftazidime and linezolid for the primary endpoint of clinical cure at the test-of-cure (TOC) visit.
方法
研究设计
这是一项多中心、双盲、随机对照试验，于2005年4月6日至2007年5月22日期间在欧洲、北美、南美和亚太地区的157个地点进行，每个地点都经过了独立伦理委员会/机构审查委员会的批准。所有参与者在登记前均已签署书面知情同意书。
参与者
男人和女人是18岁或以上的老人都有资格负责招生,如果他们有一个临床诊断肺炎后至少72小时的住院或呆在长期护理设施,临床体征或症状的肺炎(至少2脓性呼吸道分泌,呼吸急促,或血氧不足),发热或白细胞增多/白血球减少症,新的或持久的射线照相浸润,急性生理和慢性健康评估II (APACHE II)得分≥8和≤25。呼吸机相关性肺炎(VAP)定义为机械通气开始48小时后出现>的肺炎。781例HAP患者中，210例有VAP。
排除标准主要包括严重肾功能损害(计算肌酐清除率< 30毫升/分钟或少尿< 20毫升/小时对流体挑战)或肝脏功能障碍(至少3倍的上限为总胆红素正常,丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶)、头孢他啶或ceftobiprole-resistant病原体感染的证据,和临床条件干扰效果评估,如持续的冲击,活动性肺结核、肺脓肿或阻塞性肺炎。除了预先设定的例外情况，在登记前48小时内，参与者必须没有接受过>的24小时内的系统抗生素治疗。
干预
符合条件的患者被随机分配1:1 ceftobiprole 500毫克每8小时120分钟的静脉输液,每12小时+安慰剂60分钟静脉输液,或头孢他啶2 g每8小时120分钟静脉输液加上linezolid 600毫克每12小时60分钟静脉输液。由于盲目的原因，120分钟的注射时间比头孢他啶标签上推荐的注射时间要长。计划治疗时间为7天，最多14天。对于有假性感染风险的患者，可以使用氟喹诺酮或氨基糖苷进行额外的开放标签治疗。
评估
分别在基线、第4天、第8天、第14天和治疗结束时(EOT，最后一次研究药物输注后24小时内)进行临床评估。TOC随访7 ~ 14天，EOT后随访28 ~ 35天。在基线和EOT时进行强制性实验室安全测试，在基线和TOC时进行强制性胸片检查。细菌培养和革兰氏染色标本均为预剂量，如有痰液或其他呼吸道标本，则在第4、8、14天取样。分别在基线、第4、8、14天(如有临床指征)获得用于细菌培养的血液样本。病原体鉴定和药敏试验由中心实验室根据临床和实验室标准研究所方法学进行确认。
安全性和耐受性，从治疗中出现的不良事件（AE），改变在评估前经历后处理体检结果，生命体征，12导联心电图结果和临床实验室检查结果。在研究过程中一个独立的数据监测委员会评估蒙蔽与安全相关的数据，以确保研究参与者的安全。
样本量和非劣效边缘
假定50％的临床治愈率和60％的临床上可评价的速率，770例患者的样品大小（ITT）的计算以提供90％的电力，在5％的2面显着性水平（1型误差）来演示头孢头孢他啶/利奈唑胺的非劣效性的15％，在TOC在整个研究人群临床治愈率的主要终点余量范围内。
随机和致盲
参加者通过基于计算机生成的随机化方案中央交互式语音应答系统随机分配到治疗。随机化通过疾病实体使用随机置换块用于每个2阶层（患者和无VAP），并且通过APACHE II评分（20-25 8-19）分层。与VAP患者通过时间进一步分层到随机分组后发病机械通气的（<5天或通风的≥5天）。这项研究是在双盲的方式进行。
统计分析
主要终点是临床治疗(解决感染的症状和体征,或没有到了这样一种程度,进一步改善抗菌治疗是必要的)在TOC, coprimary ITT的(所有患者随机分配到治疗)和临床可评价的(CE)(病人至少1剂研究药物和临床可评价的TOC访问)分析集。在基线至TOC访视期间接受全身性非研究抗生素治疗的肺炎患者被视为临床失败;接受了除肺炎外的全身性非研究性抗生素治疗的患者被排除在CE分析集之外。
主要的次级终点是微生物消灭微生物可评价的分析集中在TOC (CE分析所有患者组曾在基线,并有效的病原体微生物可评价的TOC访问)和微生物ITT分析组(所有的病人在ITT分析组曾在基线)一个有效的病原体。终点采用双侧95%置信区间(CI)分析治疗差异。如果这一区间的下限≥- 15%，就可以得出头孢托双丙醇与头孢他啶/利奈唑胺的非劣效性。
在对VAP亚组进行事后多因素Logistic回归分析（MVLRA），探讨个体因素（例如，基线病原体，性别，年龄，合并症，血管加压使用）或综合因素可能解释的临床和微生物学结果的差异2个治疗组中的VAP患者。共有37个因素包括在多变量分析（使用逐步，向前，向后系数选择具有和不考虑由因子相互作用的治疗），以评估其对临床治愈，微生物消灭，和30天所有原因死亡率的影响。
结果
招聘
795例筛查（图1），781were随机，用分配391至头孢和390对头孢他啶/利奈唑胺（ITT分析集）。在CE分析组由251头孢和244头孢他啶/利奈唑胺的患者。三百八十名患者每个治疗组均可以安全评估。
耐心的性格。缩写:Ceftaz,头孢他啶;Dx,诊断;手套,微生物intent-to-treat;NP,院内肺炎;TOC, test-of-cure;Tx,治疗。
耐心的性格。缩写:Ceftaz,头孢他啶;Dx,诊断;手套,微生物intent-to-treat;NP,院内肺炎;TOC, test-of-cure;Tx,治疗。
在247名终止研究的患者中，126名患者(32%)来自头孢托双普罗组，121名患者(31%)来自头孢他啶/利奈唑胺组。最常见的停药原因是死亡(77例头孢他啶[20%]和74例头孢他啶/利奈唑胺[19%])，以及AEs(14例头孢他啶[4%]和6例头孢他啶/利奈唑胺[2%])。
基线数据
基线人口统计学和临床特征见表1。该研究招募的患者在32个国家;在欧洲56％，美国12％，其他地区32％。71％比的患者在头孢和比较器组62％，分别为男性，45％比47％年龄> 65岁。患者群体的相当大的比例病重：患者每个治疗组中41％有一个APACHE II评分≥15，和头孢患者的12％，头孢他啶/利奈唑胺的患者的13％有一个APACHE II评分≥20。百分之七十二和病人73％，分别带有分别全身炎症反应综合征，10％和12％，有菌血症，和58％和62％的人24小时登记的内接收现有抗生素。认为原因肺炎病原体在基线在患者的头孢组中69％和在患者中的头孢他啶/利奈唑胺组68％中发现。百分之十的12％的病人，分别感染了MRSA。患者VAP，在头孢73％，并在头孢他啶/利奈唑胺组81％已被用于通风登记前≥5天。
基线人口统计学和临床特征（意向性治疗分析集）
| 变量 | 所有患者中，第（％） |
HAP(不含VAP)， No。(%) |
特许经销商,不。(%) |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 头孢（N = 391） | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 390） | 头孢（N = 287） | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 284） | 头孢双酚(n = 104) | 头孢他啶/利奈唑胺(n = 106) | |
| 男性 | 278 (71) | 243 (62) | 202（70） | 170（60） | 76（73） | 73 (69) |
| 年龄> 65 y | 177 (45) | 185（47） | 148（52） | 147 (52) | 29（28） | 38（36） |
| 年龄< 45岁 | 81（21） | 65（17） | 42 (15) | 34 (12) | 39（38） | 31日(29) |
| 欧盟 | 220（56） | 219（56） | 165（57） | 165（58） | 55（53） | 54 (51) |
| 美国 | 48 (12) | 47（12） | 34 (12) | 34 (12) | 14（13） | 13（12） |
| 其他地区 | 123（31） | 124（32） | 88（31） | 85 (30) | 35 (34) | 39（37） |
| 吸烟 | 113（29） | 116（30） | 83（29） | 85 (30) | 30 (29) | 31日(29) |
| 糖尿病 | 79（20） | 77 (20) | 59（21） | 60（21） | 20 (19) | 17日(16) |
| 长期护理 | 45（12） | 44（11） | 41 (14) | 42 (15) | 4（4） | 2 (2) |
| 肺气肿 | 34 (9) | 43（11） | 33 (11) | 33 (12) | 1 (1) | 10 (9) |
| 哮喘 | 21日(5) | 28（7） | 15（5） | 23（8） | 6 (6) | 5（5） |
| 先生们 | 283 (72) | 286 (73) | 217 (76) | 226（80） | 66（63） | 60（57） |
| CRP > 100 mg / L | 240（61） | 218 (56) | 169（59） | 153 (54) | 71 (68) | 65（61） |
| 24小时内，在此之前AB | 225 (58) | 243 (62) | 169（59） | 176（62） | 56 (54) | 67 (63) |
| APACHE II≥15 | 162（41） | 160（41） | 101（35） | 104（37） | 61 (59) | 56 (53) |
| APACHE II≥20 | 47（12） | 51 (13) | 25 (9) | 26（9） | 22（21） | 25 (24) |
| 基线通风 | 145（37） | 150（38） | 41 (14) | 44（15） | 104 (100) | 106 (100) |
| 通风≥5 d | 76 (19) | 86 (22) | 0（0） | 0（0） | 76（73） | 86 (81) |
| 有效基线病原体 | 269（69） | 267（68） | 179（62） | 181（64） | 90（87） | 86 (81) |
| 有效的革兰氏阳性病原体 | 136（35） | 149（38） | 85 (30) | 102 (36) | 51 (49) | 47 (44) |
| 有效的革兰氏阴性病菌 | 196（50） | 177 (45) | 122 (43) | 116（41） | 74 (71) | 61（58） |
| Polymicrobial | 95 (24) | 92（24） | 50 (17) | 56 (20) | 45 (43) | 36 (34) |
| 假单胞菌 | 49 (13) | 52（13） | 29（10） | 30 (11) | 20 (19) | 22（21） |
| MRSA | 41 (10) | 48 (12) | 28日(10) | 32（11） | 13（13） | 16 (15) |
| MSSA | 55 (14) | 72（18） | 27（9） | 44（15） | 28日(27) | 28日(26) |
| 菌血症 | 41 (10) | 45（12） | 24（8） | 27日(10) | 17日(16) | 18（17） |
| CrCl < 50毫升/分钟 | 63 (16) | 65（17） | 56 (20) | 55（19） | 图7（7） | 10 (9) |
| CrCl≥150毫升/分钟 | 67（17） | 66 (17) | 37（13） | 38 (13) | 30 (29) | 28日(26) |
| 变量 | 所有患者中，第（％） |
HAP(不含VAP)， No。(%) |
特许经销商,不。(%) |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 头孢（N = 391） | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 390） | 头孢（N = 287） | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 284） | 头孢双酚(n = 104) | 头孢他啶/利奈唑胺(n = 106) | |
| 男性 | 278 (71) | 243 (62) | 202（70） | 170（60） | 76（73） | 73 (69) |
| 年龄> 65 y | 177 (45) | 185（47） | 148（52） | 147 (52) | 29（28） | 38（36） |
| 年龄< 45岁 | 81（21） | 65（17） | 42 (15) | 34 (12) | 39（38） | 31日(29) |
| 欧盟 | 220（56） | 219（56） | 165（57） | 165（58） | 55（53） | 54 (51) |
| 美国 | 48 (12) | 47（12） | 34 (12) | 34 (12) | 14（13） | 13（12） |
| 其他地区 | 123（31） | 124（32） | 88（31） | 85 (30) | 35 (34) | 39（37） |
| 吸烟 | 113（29） | 116（30） | 83（29） | 85 (30) | 30 (29) | 31日(29) |
| 糖尿病 | 79（20） | 77 (20) | 59（21） | 60（21） | 20 (19) | 17日(16) |
| 长期护理 | 45（12） | 44（11） | 41 (14) | 42 (15) | 4（4） | 2 (2) |
| 肺气肿 | 34 (9) | 43（11） | 33 (11) | 33 (12) | 1 (1) | 10 (9) |
| 哮喘 | 21日(5) | 28（7） | 15（5） | 23（8） | 6 (6) | 5（5） |
| 先生们 | 283 (72) | 286 (73) | 217 (76) | 226（80） | 66（63） | 60（57） |
| CRP > 100 mg / L | 240（61） | 218 (56) | 169（59） | 153 (54) | 71 (68) | 65（61） |
| 24小时内，在此之前AB | 225 (58) | 243 (62) | 169（59） | 176（62） | 56 (54) | 67 (63) |
| APACHE II≥15 | 162（41） | 160（41） | 101（35） | 104（37） | 61 (59) | 56 (53) |
| APACHE II≥20 | 47（12） | 51 (13) | 25 (9) | 26（9） | 22（21） | 25 (24) |
| 基线通风 | 145（37） | 150（38） | 41 (14) | 44（15） | 104 (100) | 106 (100) |
| 通风≥5 d | 76 (19) | 86 (22) | 0（0） | 0（0） | 76（73） | 86 (81) |
| 有效基线病原体 | 269（69） | 267（68） | 179（62） | 181（64） | 90（87） | 86 (81) |
| 有效的革兰氏阳性病原体 | 136（35） | 149（38） | 85 (30) | 102 (36) | 51 (49) | 47 (44) |
| 有效的革兰氏阴性病菌 | 196（50） | 177 (45) | 122 (43) | 116（41） | 74 (71) | 61（58） |
| Polymicrobial | 95 (24) | 92（24） | 50 (17) | 56 (20) | 45 (43) | 36 (34) |
| 假单胞菌 | 49 (13) | 52（13） | 29（10） | 30 (11) | 20 (19) | 22（21） |
| MRSA | 41 (10) | 48 (12) | 28日(10) | 32（11） | 13（13） | 16 (15) |
| MSSA | 55 (14) | 72（18） | 27（9） | 44（15） | 28日(27) | 28日(26) |
| 菌血症 | 41 (10) | 45（12） | 24（8） | 27日(10) | 17日(16) | 18（17） |
| CrCl < 50毫升/分钟 | 63 (16) | 65（17） | 56 (20) | 55（19） | 图7（7） | 10 (9) |
| CrCl≥150毫升/分钟 | 67（17） | 66 (17) | 37（13） | 38 (13) | 30 (29) | 28日(26) |
基线人口统计学和临床特征（意向性治疗分析集）
| 变量 | 所有患者中，第（％） |
HAP(不含VAP)， No。(%) |
特许经销商,不。(%) |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 头孢（N = 391） | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 390） | 头孢（N = 287） | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 284） | 头孢双酚(n = 104) | 头孢他啶/利奈唑胺(n = 106) | |
| 男性 | 278 (71) | 243 (62) | 202（70） | 170（60） | 76（73） | 73 (69) |
| 年龄> 65 y | 177 (45) | 185（47） | 148（52） | 147 (52) | 29（28） | 38（36） |
| 年龄< 45岁 | 81（21） | 65（17） | 42 (15) | 34 (12) | 39（38） | 31日(29) |
| 欧盟 | 220（56） | 219（56） | 165（57） | 165（58） | 55（53） | 54 (51) |
| 美国 | 48 (12) | 47（12） | 34 (12) | 34 (12) | 14（13） | 13（12） |
| 其他地区 | 123（31） | 124（32） | 88（31） | 85 (30) | 35 (34) | 39（37） |
| 吸烟 | 113（29） | 116（30） | 83（29） | 85 (30) | 30 (29) | 31日(29) |
| 糖尿病 | 79（20） | 77 (20) | 59（21） | 60（21） | 20 (19) | 17日(16) |
| 长期护理 | 45（12） | 44（11） | 41 (14) | 42 (15) | 4（4） | 2 (2) |
| 肺气肿 | 34 (9) | 43（11） | 33 (11) | 33 (12) | 1 (1) | 10 (9) |
| 哮喘 | 21日(5) | 28（7） | 15（5） | 23（8） | 6 (6) | 5（5） |
| 先生们 | 283 (72) | 286 (73) | 217 (76) | 226（80） | 66（63） | 60（57） |
| CRP > 100 mg / L | 240（61） | 218 (56) | 169（59） | 153 (54) | 71 (68) | 65（61） |
| 24小时内，在此之前AB | 225 (58) | 243 (62) | 169（59） | 176（62） | 56 (54) | 67 (63) |
| APACHE II≥15 | 162（41） | 160（41） | 101（35） | 104（37） | 61 (59) | 56 (53) |
| APACHE II≥20 | 47（12） | 51 (13) | 25 (9) | 26（9） | 22（21） | 25 (24) |
| 基线通风 | 145（37） | 150（38） | 41 (14) | 44（15） | 104 (100) | 106 (100) |
| 通风≥5 d | 76 (19) | 86 (22) | 0（0） | 0（0） | 76（73） | 86 (81) |
| 有效基线病原体 | 269（69） | 267（68） | 179（62） | 181（64） | 90（87） | 86 (81) |
| 有效的革兰氏阳性病原体 | 136（35） | 149（38） | 85 (30) | 102 (36) | 51 (49) | 47 (44) |
| 有效的革兰氏阴性病菌 | 196（50） | 177 (45) | 122 (43) | 116（41） | 74 (71) | 61（58） |
| Polymicrobial | 95 (24) | 92（24） | 50 (17) | 56 (20) | 45 (43) | 36 (34) |
| 假单胞菌 | 49 (13) | 52（13） | 29（10） | 30 (11) | 20 (19) | 22（21） |
| MRSA | 41 (10) | 48 (12) | 28日(10) | 32（11） | 13（13） | 16 (15) |
| MSSA | 55 (14) | 72（18） | 27（9） | 44（15） | 28日(27) | 28日(26) |
| 菌血症 | 41 (10) | 45（12） | 24（8） | 27日(10) | 17日(16) | 18（17） |
| CrCl < 50毫升/分钟 | 63 (16) | 65（17） | 56 (20) | 55（19） | 图7（7） | 10 (9) |
| CrCl≥150毫升/分钟 | 67（17） | 66 (17) | 37（13） | 38 (13) | 30 (29) | 28日(26) |
| 变量 | 所有患者中，第（％） |
HAP(不含VAP)， No。(%) |
特许经销商,不。(%) |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 头孢（N = 391） | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 390） | 头孢（N = 287） | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 284） | 头孢双酚(n = 104) | 头孢他啶/利奈唑胺(n = 106) | |
| 男性 | 278 (71) | 243 (62) | 202（70） | 170（60） | 76（73） | 73 (69) |
| 年龄> 65 y | 177 (45) | 185（47） | 148（52） | 147 (52) | 29（28） | 38（36） |
| 年龄< 45岁 | 81（21） | 65（17） | 42 (15) | 34 (12) | 39（38） | 31日(29) |
| 欧盟 | 220（56） | 219（56） | 165（57） | 165（58） | 55（53） | 54 (51) |
| 美国 | 48 (12) | 47（12） | 34 (12) | 34 (12) | 14（13） | 13（12） |
| 其他地区 | 123（31） | 124（32） | 88（31） | 85 (30) | 35 (34) | 39（37） |
| 吸烟 | 113（29） | 116（30） | 83（29） | 85 (30) | 30 (29) | 31日(29) |
| 糖尿病 | 79（20） | 77 (20) | 59（21） | 60（21） | 20 (19) | 17日(16) |
| 长期护理 | 45（12） | 44（11） | 41 (14) | 42 (15) | 4（4） | 2 (2) |
| 肺气肿 | 34 (9) | 43（11） | 33 (11) | 33 (12) | 1 (1) | 10 (9) |
| 哮喘 | 21日(5) | 28（7） | 15（5） | 23（8） | 6 (6) | 5（5） |
| 先生们 | 283 (72) | 286 (73) | 217 (76) | 226（80） | 66（63） | 60（57） |
| CRP > 100 mg / L | 240（61） | 218 (56) | 169（59） | 153 (54) | 71 (68) | 65（61） |
| 24小时内，在此之前AB | 225 (58) | 243 (62) | 169（59） | 176（62） | 56 (54) | 67 (63) |
| APACHE II≥15 | 162（41） | 160（41） | 101（35） | 104（37） | 61 (59) | 56 (53) |
| APACHE II≥20 | 47（12） | 51 (13) | 25 (9) | 26（9） | 22（21） | 25 (24) |
| 基线通风 | 145（37） | 150（38） | 41 (14) | 44（15） | 104 (100) | 106 (100) |
| 通风≥5 d | 76 (19) | 86 (22) | 0（0） | 0（0） | 76（73） | 86 (81) |
| 有效基线病原体 | 269（69） | 267（68） | 179（62） | 181（64） | 90（87） | 86 (81) |
| 有效的革兰氏阳性病原体 | 136（35） | 149（38） | 85 (30) | 102 (36) | 51 (49) | 47 (44) |
| 有效的革兰氏阴性病菌 | 196（50） | 177 (45) | 122 (43) | 116（41） | 74 (71) | 61（58） |
| Polymicrobial | 95 (24) | 92（24） | 50 (17) | 56 (20) | 45 (43) | 36 (34) |
| 假单胞菌 | 49 (13) | 52（13） | 29（10） | 30 (11) | 20 (19) | 22（21） |
| MRSA | 41 (10) | 48 (12) | 28日(10) | 32（11） | 13（13） | 16 (15) |
| MSSA | 55 (14) | 72（18） | 27（9） | 44（15） | 28日(27) | 28日(26) |
| 菌血症 | 41 (10) | 45（12） | 24（8） | 27日(10) | 17日(16) | 18（17） |
| CrCl < 50毫升/分钟 | 63 (16) | 65（17） | 56 (20) | 55（19） | 图7（7） | 10 (9) |
| CrCl≥150毫升/分钟 | 67（17） | 66 (17) | 37（13） | 38 (13) | 30 (29) | 28日(26) |
结果
表中提供了主要端点的结果2。该研究实现了头孢头孢他啶/利奈唑胺的主要目标示范非劣效性为在共同主要ITT和CE分析套15％的协议定义的容限内的TOC访问临床治愈率。在ITT分析组中的治愈率分别为49.9％和52.8％对头孢和头孢他啶/利奈唑胺，分别为（差异，-2.9％[95％CI，-10.0〜4.1]），以及69.3％和71.3％，分别为（ -2.0％[95％CI，-10.0〜6.1]），在CE分析组。
主要终点：在治疗试验临床治愈（意向性治疗和临床评价研究组）
| 分析集集团 | Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | 不。一个(%) | 不。 | 不。一个(%) | 区别 （％）b | (95%置信区间)c | |
| 意向性治疗 | ||||||
| 所有的病人 | 391 | 195（49.9） | 390 | 206（52.8） | −2.9 | （-10.0〜4.1） |
| HAP (VAP除外) | 287 | 171 (59.6) | 284 | 167 (58.8) | 0.8 | (−7.3到8.8) |
| VAP | 104 | 24（23.1） | 106 | 39（36.8） | -13.7 | (−26.0−1.5) |
| 偶然,机械通风 | 69 | 21（30.4） | 70 | 19（27.1） | 3.3 | （-11.8至18.3） |
| 临床上可评价的 | ||||||
| 所有的病人 | 251 | 174 (69.3) | 244 | 174 (71.3) | −2.0 | (−10.0到6.1) |
| HAP (VAP除外) | 198 | 154（77.8） | 185 | 141 (76.2) | 1.6 | (−6.9到10.0) |
| VAP | 53 | 20 (37.7) | 59 | 33 (55.9) | −18.2 | (36.4−−0) |
| HAP(不含VAP)，机械通风 | 38 | 21日(55.3) | 37 | 15（40.5） | 14.7 | （-7.6至37.1） |
| 分析集集团 | Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | 不。一个(%) | 不。 | 不。一个(%) | 区别 （％）b | (95%置信区间)c | |
| 意向性治疗 | ||||||
| 所有的病人 | 391 | 195（49.9） | 390 | 206（52.8） | −2.9 | （-10.0〜4.1） |
| HAP (VAP除外) | 287 | 171 (59.6) | 284 | 167 (58.8) | 0.8 | (−7.3到8.8) |
| VAP | 104 | 24（23.1） | 106 | 39（36.8） | -13.7 | (−26.0−1.5) |
| 偶然,机械通风 | 69 | 21（30.4） | 70 | 19（27.1） | 3.3 | （-11.8至18.3） |
| 临床上可评价的 | ||||||
| 所有的病人 | 251 | 174 (69.3) | 244 | 174 (71.3) | −2.0 | (−10.0到6.1) |
| HAP (VAP除外) | 198 | 154（77.8） | 185 | 141 (76.2) | 1.6 | (−6.9到10.0) |
| VAP | 53 | 20 (37.7) | 59 | 33 (55.9) | −18.2 | (36.4−−0) |
| HAP(不含VAP)，机械通风 | 38 | 21日(55.3) | 37 | 15（40.5） | 14.7 | （-7.6至37.1） |
主要终点：在治疗试验临床治愈（意向性治疗和临床评价研究组）
| 分析集集团 | Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | 不。一个(%) | 不。 | 不。一个(%) | 区别 （％）b | (95%置信区间)c | |
| 意向性治疗 | ||||||
| 所有的病人 | 391 | 195（49.9） | 390 | 206（52.8） | −2.9 | （-10.0〜4.1） |
| HAP (VAP除外) | 287 | 171 (59.6) | 284 | 167 (58.8) | 0.8 | (−7.3到8.8) |
| VAP | 104 | 24（23.1） | 106 | 39（36.8） | -13.7 | (−26.0−1.5) |
| 偶然,机械通风 | 69 | 21（30.4） | 70 | 19（27.1） | 3.3 | （-11.8至18.3） |
| 临床上可评价的 | ||||||
| 所有的病人 | 251 | 174 (69.3) | 244 | 174 (71.3) | −2.0 | (−10.0到6.1) |
| HAP (VAP除外) | 198 | 154（77.8） | 185 | 141 (76.2) | 1.6 | (−6.9到10.0) |
| VAP | 53 | 20 (37.7) | 59 | 33 (55.9) | −18.2 | (36.4−−0) |
| HAP(不含VAP)，机械通风 | 38 | 21日(55.3) | 37 | 15（40.5） | 14.7 | （-7.6至37.1） |
| 分析集集团 | Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | 不。一个(%) | 不。 | 不。一个(%) | 区别 （％）b | (95%置信区间)c | |
| 意向性治疗 | ||||||
| 所有的病人 | 391 | 195（49.9） | 390 | 206（52.8） | −2.9 | （-10.0〜4.1） |
| HAP (VAP除外) | 287 | 171 (59.6) | 284 | 167 (58.8) | 0.8 | (−7.3到8.8) |
| VAP | 104 | 24（23.1） | 106 | 39（36.8） | -13.7 | (−26.0−1.5) |
| 偶然,机械通风 | 69 | 21（30.4） | 70 | 19（27.1） | 3.3 | （-11.8至18.3） |
| 临床上可评价的 | ||||||
| 所有的病人 | 251 | 174 (69.3) | 244 | 174 (71.3) | −2.0 | (−10.0到6.1) |
| HAP (VAP除外) | 198 | 154（77.8） | 185 | 141 (76.2) | 1.6 | (−6.9到10.0) |
| VAP | 53 | 20 (37.7) | 59 | 33 (55.9) | −18.2 | (36.4−−0) |
| HAP(不含VAP)，机械通风 | 38 | 21日(55.3) | 37 | 15（40.5） | 14.7 | （-7.6至37.1） |
符合监管指引区分HAP(不包括VAP)和VAP [28,29，对HAP(不包括VAP)和VAP患者人群进行了进一步的疗效分析。因此，下文将分别讨论HAP(不包括VAP)患者和VAP患者的结果。
主要终点的子组分析
在ITT分析中，73%的登记患者为HAP(不包括VAP)患者(头孢托双普罗组287例，头孢他啶/利奈唑胺组284例)。HAP(不包括VAP)患者的基线特征与所有研究人群的基线特征相当(见表)1)。在TOC的临床治疗中，头孢吡肟与头孢他啶/利奈唑胺的非劣效性在HAP(不包括VAP)患者中得到证实，在预先设定的非劣效性范围内为- 15%。治愈率的TOC对HAP(不含VAP)病人在ITT分析组59.6%,ceftobiprole为58.8%,头孢他啶/ linezolid(差异,0.8(95%可信区间,7.3−8.8]),和77.8%和76.2%,分别在CE分析设置(不同,1.6(95%可信区间,6.9−10.0])(表2)。结果在HAP主要终点（不含VAP）病人也可比头孢和头孢他啶/利奈唑胺当由基线人口统计学和临床特征进行分析。对于HAP临床治愈率（不含VAP）患者在性别，地理区域，年龄和疾病的严重程度（APACHE II评分）亚组分析可比性（表3.)。
临床治愈率在由人口统计学和临床特征（临床评价分析组）治疗的试验在患者与医院获得性肺炎（不包括呼吸机相关肺炎）
| Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
|||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | n | % | 不。 | n | % | 区别 （％）一个 | (95%置信区间)b | |
| HAP (VAP除外) | 198 | 154 | 77.8 | 185 | 141 | 76.2 | 1.6 | (−6.9到10.0) |
| 年龄 | ||||||||
| 18–44 y | 27 | 24 | 88.9 | 22 | 18 | 81.8 | 7.1 | （-12.9至27.1） |
| 45 - 64 y | 60 | 48 | 80.0 | 66 | 52 | 78.8 | 1.2 | （-12.9至15.3） |
| ≥65 y | 111 | 82 | 73.9 | 97 | 71 | 73.2 | 0.7 | （-11.3至12.7） |
| 性别 | ||||||||
| 男性 | 139 | 107 | 77.0 | 112 | 86 | 76.8 | 0.2 | （-10.3至10.7） |
| Female | 59 | 47 | 79.7 | 73 | 55 | 75.3 | 4.3 | （-9.9至18.6） |
| 地理区域 | ||||||||
| 美国 | 27 | 20 | 74.1 | 24 | 14 | 58.3 | 15.7 | （-10.0〜41.5） |
| Europec | 112 | 93 | 83.0 | 104 | 90 | 86.5 | -3.5 | （-13.1至6.1） |
| 其他d | 59 | 41 | 69.5 | 57 | 37 | 64.9 | 4.6 | (−12.5到21.7) |
| APACHEⅱ评分 | ||||||||
| 8-19 | 185 | 146 | 78.9 | 171 | 134 | 78.4 | 0.6 | (−8.0到9.1) |
| 20 - 25 | 13 | 8 | 61.5 | 14 | 7 | 50.0 | 11.5 | （-25.7 48.8） |
| 保健设施 | ||||||||
| 加护病房 | 73 | 51 | 69.9 | 59 | 39 | 66.1 | 3.8 | (−12.3到19.8) |
| Non-ICU | 125 | 103 | 82.4 | 126 | 102 | 81.0 | 1.4 | (−8.1到11.0) |
| Prestudy抗生素e | ||||||||
| 没有抗生素 | 53 | 44 | 83.0 | 59 | 49 | 83.1 | −0.0 | （-14.0至13.9） |
| 使用≤24小时 | 65 | 52 | 80.0 | 59 | 45 | 76.3 | 3.7 | （-10.8至18.3） |
| Using >24 h | 80 | 58 | 72.5 | 67 | 47 | 70.1 | 2.4 | （-12.3〜17.0） |
| Antipseudomonal抗生素f | ||||||||
| 是的 | 27 | 15 | 55.6 | 19 | 10 | 52.6 | 2.9 | （-26.3至32.2） |
| 没有 | 171 | 139 | 81.3 | 166 | 131 | 78.9 | 2.4 | (−6.2到10.9) |
| Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
|||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | n | % | 不。 | n | % | 区别 （％）一个 | (95%置信区间)b | |
| HAP (VAP除外) | 198 | 154 | 77.8 | 185 | 141 | 76.2 | 1.6 | (−6.9到10.0) |
| 年龄 | ||||||||
| 18–44 y | 27 | 24 | 88.9 | 22 | 18 | 81.8 | 7.1 | （-12.9至27.1） |
| 45 - 64 y | 60 | 48 | 80.0 | 66 | 52 | 78.8 | 1.2 | （-12.9至15.3） |
| ≥65 y | 111 | 82 | 73.9 | 97 | 71 | 73.2 | 0.7 | （-11.3至12.7） |
| 性别 | ||||||||
| 男性 | 139 | 107 | 77.0 | 112 | 86 | 76.8 | 0.2 | （-10.3至10.7） |
| Female | 59 | 47 | 79.7 | 73 | 55 | 75.3 | 4.3 | （-9.9至18.6） |
| 地理区域 | ||||||||
| 美国 | 27 | 20 | 74.1 | 24 | 14 | 58.3 | 15.7 | （-10.0〜41.5） |
| Europec | 112 | 93 | 83.0 | 104 | 90 | 86.5 | -3.5 | （-13.1至6.1） |
| 其他d | 59 | 41 | 69.5 | 57 | 37 | 64.9 | 4.6 | (−12.5到21.7) |
| APACHEⅱ评分 | ||||||||
| 8-19 | 185 | 146 | 78.9 | 171 | 134 | 78.4 | 0.6 | (−8.0到9.1) |
| 20 - 25 | 13 | 8 | 61.5 | 14 | 7 | 50.0 | 11.5 | （-25.7 48.8） |
| 保健设施 | ||||||||
| 加护病房 | 73 | 51 | 69.9 | 59 | 39 | 66.1 | 3.8 | (−12.3到19.8) |
| Non-ICU | 125 | 103 | 82.4 | 126 | 102 | 81.0 | 1.4 | (−8.1到11.0) |
| Prestudy抗生素e | ||||||||
| 没有抗生素 | 53 | 44 | 83.0 | 59 | 49 | 83.1 | −0.0 | （-14.0至13.9） |
| 使用≤24小时 | 65 | 52 | 80.0 | 59 | 45 | 76.3 | 3.7 | （-10.8至18.3） |
| Using >24 h | 80 | 58 | 72.5 | 67 | 47 | 70.1 | 2.4 | （-12.3〜17.0） |
| Antipseudomonal抗生素f | ||||||||
| 是的 | 27 | 15 | 55.6 | 19 | 10 | 52.6 | 2.9 | （-26.3至32.2） |
| 没有 | 171 | 139 | 81.3 | 166 | 131 | 78.9 | 2.4 | (−6.2到10.9) |
缩写：APACHE，急性生理和慢性健康评估;CI，置信区间;偶然,院内肺炎;N，患者治愈的临床结果号码;ICU，重症监护病房;与机械通气相关肺炎VAP,。
一个头孢减去头孢他啶/利奈唑胺。
b双侧95％CI是基于正常逼近2成的比例的差异。
c欧洲包括比利时、保加利亚、捷克共和国、法国、德国、英国、匈牙利、拉脱维亚、立陶宛、波兰、罗马尼亚、俄罗斯、塞尔维亚、黑山、西班牙、瑞士和乌克兰。
d其他地区包括阿根廷，澳大利亚，巴西，加拿大，智利，朝鲜人民民主共和国，洪都拉斯，印度，以色列，墨西哥，中国人民共和国，秘鲁，南非，台湾和泰国。
e为研究前抗生素的窗口被限制到72小时基线前。
f用抗生素治疗经验治疗加入到研究药物治疗48小时患者疑似感染，由于铜绿假单胞菌或5-7天，患者证明感染因铜绿假单胞菌。
临床治愈率在由人口统计学和临床特征（临床评价分析组）治疗的试验在患者与医院获得性肺炎（不包括呼吸机相关肺炎）
| Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
|||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | n | % | 不。 | n | % | 区别 （％）一个 | (95%置信区间)b | |
| HAP (VAP除外) | 198 | 154 | 77.8 | 185 | 141 | 76.2 | 1.6 | (−6.9到10.0) |
| 年龄 | ||||||||
| 18–44 y | 27 | 24 | 88.9 | 22 | 18 | 81.8 | 7.1 | （-12.9至27.1） |
| 45 - 64 y | 60 | 48 | 80.0 | 66 | 52 | 78.8 | 1.2 | （-12.9至15.3） |
| ≥65 y | 111 | 82 | 73.9 | 97 | 71 | 73.2 | 0.7 | （-11.3至12.7） |
| 性别 | ||||||||
| 男性 | 139 | 107 | 77.0 | 112 | 86 | 76.8 | 0.2 | （-10.3至10.7） |
| Female | 59 | 47 | 79.7 | 73 | 55 | 75.3 | 4.3 | （-9.9至18.6） |
| 地理区域 | ||||||||
| 美国 | 27 | 20 | 74.1 | 24 | 14 | 58.3 | 15.7 | （-10.0〜41.5） |
| Europec | 112 | 93 | 83.0 | 104 | 90 | 86.5 | -3.5 | （-13.1至6.1） |
| 其他d | 59 | 41 | 69.5 | 57 | 37 | 64.9 | 4.6 | (−12.5到21.7) |
| APACHEⅱ评分 | ||||||||
| 8-19 | 185 | 146 | 78.9 | 171 | 134 | 78.4 | 0.6 | (−8.0到9.1) |
| 20 - 25 | 13 | 8 | 61.5 | 14 | 7 | 50.0 | 11.5 | （-25.7 48.8） |
| 保健设施 | ||||||||
| 加护病房 | 73 | 51 | 69.9 | 59 | 39 | 66.1 | 3.8 | (−12.3到19.8) |
| Non-ICU | 125 | 103 | 82.4 | 126 | 102 | 81.0 | 1.4 | (−8.1到11.0) |
| Prestudy抗生素e | ||||||||
| 没有抗生素 | 53 | 44 | 83.0 | 59 | 49 | 83.1 | −0.0 | （-14.0至13.9） |
| 使用≤24小时 | 65 | 52 | 80.0 | 59 | 45 | 76.3 | 3.7 | （-10.8至18.3） |
| Using >24 h | 80 | 58 | 72.5 | 67 | 47 | 70.1 | 2.4 | （-12.3〜17.0） |
| Antipseudomonal抗生素f | ||||||||
| 是的 | 27 | 15 | 55.6 | 19 | 10 | 52.6 | 2.9 | （-26.3至32.2） |
| 没有 | 171 | 139 | 81.3 | 166 | 131 | 78.9 | 2.4 | (−6.2到10.9) |
| Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
|||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | n | % | 不。 | n | % | 区别 （％）一个 | (95%置信区间)b | |
| HAP (VAP除外) | 198 | 154 | 77.8 | 185 | 141 | 76.2 | 1.6 | (−6.9到10.0) |
| 年龄 | ||||||||
| 18–44 y | 27 | 24 | 88.9 | 22 | 18 | 81.8 | 7.1 | （-12.9至27.1） |
| 45 - 64 y | 60 | 48 | 80.0 | 66 | 52 | 78.8 | 1.2 | （-12.9至15.3） |
| ≥65 y | 111 | 82 | 73.9 | 97 | 71 | 73.2 | 0.7 | （-11.3至12.7） |
| 性别 | ||||||||
| 男性 | 139 | 107 | 77.0 | 112 | 86 | 76.8 | 0.2 | （-10.3至10.7） |
| Female | 59 | 47 | 79.7 | 73 | 55 | 75.3 | 4.3 | （-9.9至18.6） |
| 地理区域 | ||||||||
| 美国 | 27 | 20 | 74.1 | 24 | 14 | 58.3 | 15.7 | （-10.0〜41.5） |
| Europec | 112 | 93 | 83.0 | 104 | 90 | 86.5 | -3.5 | （-13.1至6.1） |
| 其他d | 59 | 41 | 69.5 | 57 | 37 | 64.9 | 4.6 | (−12.5到21.7) |
| APACHEⅱ评分 | ||||||||
| 8-19 | 185 | 146 | 78.9 | 171 | 134 | 78.4 | 0.6 | (−8.0到9.1) |
| 20 - 25 | 13 | 8 | 61.5 | 14 | 7 | 50.0 | 11.5 | （-25.7 48.8） |
| 保健设施 | ||||||||
| 加护病房 | 73 | 51 | 69.9 | 59 | 39 | 66.1 | 3.8 | (−12.3到19.8) |
| Non-ICU | 125 | 103 | 82.4 | 126 | 102 | 81.0 | 1.4 | (−8.1到11.0) |
| Prestudy抗生素e | ||||||||
| 没有抗生素 | 53 | 44 | 83.0 | 59 | 49 | 83.1 | −0.0 | （-14.0至13.9） |
| 使用≤24小时 | 65 | 52 | 80.0 | 59 | 45 | 76.3 | 3.7 | （-10.8至18.3） |
| Using >24 h | 80 | 58 | 72.5 | 67 | 47 | 70.1 | 2.4 | （-12.3〜17.0） |
| Antipseudomonal抗生素f | ||||||||
| 是的 | 27 | 15 | 55.6 | 19 | 10 | 52.6 | 2.9 | （-26.3至32.2） |
| 没有 | 171 | 139 | 81.3 | 166 | 131 | 78.9 | 2.4 | (−6.2到10.9) |
缩写：APACHE，急性生理和慢性健康评估;CI，置信区间;偶然,院内肺炎;N，患者治愈的临床结果号码;ICU，重症监护病房;与机械通气相关肺炎VAP,。
一个头孢减去头孢他啶/利奈唑胺。
b双侧95％CI是基于正常逼近2成的比例的差异。
c欧洲包括比利时、保加利亚、捷克共和国、法国、德国、英国、匈牙利、拉脱维亚、立陶宛、波兰、罗马尼亚、俄罗斯、塞尔维亚、黑山、西班牙、瑞士和乌克兰。
d其他地区包括阿根廷，澳大利亚，巴西，加拿大，智利，朝鲜人民民主共和国，洪都拉斯，印度，以色列，墨西哥，中国人民共和国，秘鲁，南非，台湾和泰国。
e为研究前抗生素的窗口被限制到72小时基线前。
f用抗生素治疗经验治疗加入到研究药物治疗48小时患者疑似感染，由于铜绿假单胞菌或5-7天，患者证明感染因铜绿假单胞菌。
在CE分析中，头孢托双普罗组的HAP(不包括VAP)患者比例高于头孢他啶/利奈唑胺组(CE, 86.9% vs 78.4%;差异8.5 [95% CI， .9 - 16.1])显示早期改善(治疗开始后4天)，由研究者基于临床症状和体征的解决进行评估。最大的差异是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)基线培养阳性的患者，ceftobiprole组的早期改善率为94.7%，而ceftazidime/利奈唑胺组的早期改善率为52.6%(差异为42.1 [95% CI, 17.5-66.7])(表2)4)。
在4天的临床改善（意向性治疗和临床评价分析集）患者医院获得性肺炎（不包括呼吸机相关肺炎）
| 分析集集团 | Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | N（％） | 不。 | N（％） | 区别 （％）一个 | (95%置信区间)b | |
| ITT | ||||||
| HAP (VAP除外) | 287 | 221（77.0） | 284 | 214 (75.4) | 1.7 | （-5.3〜8.6） |
| 任何有效的革兰氏阳性 | 85 | 69（81.2） | 102 | 75（73.5） | 7.6 | (−4.3到19.6) |
| 任何金黄色葡萄球菌 | 55 | 45 (81.8) | 76 | 55 (72.4) | 9.4 | (−4.9到23.8) |
| 任何MRSA | 28 | 22（78.6） | 32 | 19日(59.4) | 19.2 | (−3.6到42.0) |
| 临床上可评价的 | ||||||
| HAP (VAP除外) | 198 | 172（86.9） | 185 | 145 (78.4) | 8.5 | (。9 - 16.1) |
| 任何有效的革兰氏阳性 | 61 | 53 (86.9) | 69 | 51（73.9） | 13.0 | （-.4至26.4） |
| 任何金黄色葡萄球菌 | 39 | 36 (92.3) | 49 | 35 (71.4) | 20.9 | （5.7-36.0） |
| 任何MRSA | 19 | 18（94.7） | 19 | 10（52.6） | 42.1 | （17.5-66.7） |
| 分析集集团 | Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | N（％） | 不。 | N（％） | 区别 （％）一个 | (95%置信区间)b | |
| ITT | ||||||
| HAP (VAP除外) | 287 | 221（77.0） | 284 | 214 (75.4) | 1.7 | （-5.3〜8.6） |
| 任何有效的革兰氏阳性 | 85 | 69（81.2） | 102 | 75（73.5） | 7.6 | (−4.3到19.6) |
| 任何金黄色葡萄球菌 | 55 | 45 (81.8) | 76 | 55 (72.4) | 9.4 | (−4.9到23.8) |
| 任何MRSA | 28 | 22（78.6） | 32 | 19日(59.4) | 19.2 | (−3.6到42.0) |
| 临床上可评价的 | ||||||
| HAP (VAP除外) | 198 | 172（86.9） | 185 | 145 (78.4) | 8.5 | (。9 - 16.1) |
| 任何有效的革兰氏阳性 | 61 | 53 (86.9) | 69 | 51（73.9） | 13.0 | （-.4至26.4） |
| 任何金黄色葡萄球菌 | 39 | 36 (92.3) | 49 | 35 (71.4) | 20.9 | （5.7-36.0） |
| 任何MRSA | 19 | 18（94.7） | 19 | 10（52.6） | 42.1 | （17.5-66.7） |
在4天的临床改善（意向性治疗和临床评价分析集）患者医院获得性肺炎（不包括呼吸机相关肺炎）
| 分析集集团 | Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | N（％） | 不。 | N（％） | 区别 （％）一个 | (95%置信区间)b | |
| ITT | ||||||
| HAP (VAP除外) | 287 | 221（77.0） | 284 | 214 (75.4) | 1.7 | （-5.3〜8.6） |
| 任何有效的革兰氏阳性 | 85 | 69（81.2） | 102 | 75（73.5） | 7.6 | (−4.3到19.6) |
| 任何金黄色葡萄球菌 | 55 | 45 (81.8) | 76 | 55 (72.4) | 9.4 | (−4.9到23.8) |
| 任何MRSA | 28 | 22（78.6） | 32 | 19日(59.4) | 19.2 | (−3.6到42.0) |
| 临床上可评价的 | ||||||
| HAP (VAP除外) | 198 | 172（86.9） | 185 | 145 (78.4) | 8.5 | (。9 - 16.1) |
| 任何有效的革兰氏阳性 | 61 | 53 (86.9) | 69 | 51（73.9） | 13.0 | （-.4至26.4） |
| 任何金黄色葡萄球菌 | 39 | 36 (92.3) | 49 | 35 (71.4) | 20.9 | （5.7-36.0） |
| 任何MRSA | 19 | 18（94.7） | 19 | 10（52.6） | 42.1 | （17.5-66.7） |
| 分析集集团 | Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | N（％） | 不。 | N（％） | 区别 （％）一个 | (95%置信区间)b | |
| ITT | ||||||
| HAP (VAP除外) | 287 | 221（77.0） | 284 | 214 (75.4) | 1.7 | （-5.3〜8.6） |
| 任何有效的革兰氏阳性 | 85 | 69（81.2） | 102 | 75（73.5） | 7.6 | (−4.3到19.6) |
| 任何金黄色葡萄球菌 | 55 | 45 (81.8) | 76 | 55 (72.4) | 9.4 | (−4.9到23.8) |
| 任何MRSA | 28 | 22（78.6） | 32 | 19日(59.4) | 19.2 | (−3.6到42.0) |
| 临床上可评价的 | ||||||
| HAP (VAP除外) | 198 | 172（86.9） | 185 | 145 (78.4) | 8.5 | (。9 - 16.1) |
| 任何有效的革兰氏阳性 | 61 | 53 (86.9) | 69 | 51（73.9） | 13.0 | （-.4至26.4） |
| 任何金黄色葡萄球菌 | 39 | 36 (92.3) | 49 | 35 (71.4) | 20.9 | （5.7-36.0） |
| 任何MRSA | 19 | 18（94.7） | 19 | 10（52.6） | 42.1 | （17.5-66.7） |
的198头孢和185头孢他啶/利奈HAP（不含VAP）患者在CE分析集，38（19％）和37（20％），分别需要48小时内治疗期间机械通气，或发达肺炎开始后通风的（即不属于VAP的定义）。对于这些通风HAP（不含VAP）的患者，在头孢组观察到的更高的固化速率比头孢他啶/利奈唑胺组：55.3％和40.5％，分别为（CE;差，14.7 [95％CI，-7.6至37.1]）（表2)。
非劣效性不是在VAP患者表现。在TOC为VAP患者在ITT分析组中的治愈率分别为用于头孢23.1％和对头孢他啶/利奈唑胺36.8％（差值，-13.7 [95％CI，-26.0至-1.5]）（表2)。一个MVLRA没有透露在VAP患者任何特定患者因素可以解释治疗组之间的差别临床和微生物学结果在这个小组。VAP患者亚组是相对小的，和（的特点是在基线特征相当异质性表1)。
次要终点的亚组分析
微生物消灭
对于主要的次要终点，在微生物评价分析集中，HAP(不包括VAP)患者的TOC微生物根除率为62.9%，头孢噻啶/利奈唑胺为67.5%(差异为4.6% [95% CI，−16.7至7.6])(表2)5)。在VAP患者中，头孢托双普罗的发生率为30.4%，头孢他啶/利奈唑胺的发生率为50.0%(差异为- 19.6% [95% CI， - 38.8 - 0.4])(表2)5)。
微生物消灭在固化的测试（微生物意向治疗和微生物评估分析集）
| 分析集集团 | Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | N（％） | 不。 | N（％） | 区别 （％）一个 | (95%置信区间)b | |
| 微生物ITT | ||||||
| 所有的病人 | 269 | 105 (39.0) | 267 | 127 (47.6) | −8.5 | （-16.9至-.2） |
| HAP (VAP除外) | 179 | 87 (48.6) | 181 | 97（53.6） | -5.0 | （-15.3至5.3） |
| VAP | 90 | 18（20.0） | 86 | 30（34.9） | −14.9 | (−27.9−1.9) |
| 微生物评估 | ||||||
| 所有的病人 | 162 | 87 (53.7) | 170 | 106（62.4） | −8.6 | (−19.2到1.9) |
| HAP (VAP除外) | 116 | 73 (62.9) | 120 | 81（67.5） | -4.6 | (−16.7到7.6) |
| VAP | 46 | 14（30.4） | 50 | 25 (50.0) | -19.6 | （-38.8至-0.4） |
| 分析集集团 | Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | N（％） | 不。 | N（％） | 区别 （％）一个 | (95%置信区间)b | |
| 微生物ITT | ||||||
| 所有的病人 | 269 | 105 (39.0) | 267 | 127 (47.6) | −8.5 | （-16.9至-.2） |
| HAP (VAP除外) | 179 | 87 (48.6) | 181 | 97（53.6） | -5.0 | （-15.3至5.3） |
| VAP | 90 | 18（20.0） | 86 | 30（34.9） | −14.9 | (−27.9−1.9) |
| 微生物评估 | ||||||
| 所有的病人 | 162 | 87 (53.7) | 170 | 106（62.4） | −8.6 | (−19.2到1.9) |
| HAP (VAP除外) | 116 | 73 (62.9) | 120 | 81（67.5） | -4.6 | (−16.7到7.6) |
| VAP | 46 | 14（30.4） | 50 | 25 (50.0) | -19.6 | （-38.8至-0.4） |
微生物消灭在固化的测试（微生物意向治疗和微生物评估分析集）
| 分析集集团 | Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | N（％） | 不。 | N（％） | 区别 （％）一个 | (95%置信区间)b | |
| 微生物ITT | ||||||
| 所有的病人 | 269 | 105 (39.0) | 267 | 127 (47.6) | −8.5 | （-16.9至-.2） |
| HAP (VAP除外) | 179 | 87 (48.6) | 181 | 97（53.6） | -5.0 | （-15.3至5.3） |
| VAP | 90 | 18（20.0） | 86 | 30（34.9） | −14.9 | (−27.9−1.9) |
| 微生物评估 | ||||||
| 所有的病人 | 162 | 87 (53.7) | 170 | 106（62.4） | −8.6 | (−19.2到1.9) |
| HAP (VAP除外) | 116 | 73 (62.9) | 120 | 81（67.5） | -4.6 | (−16.7到7.6) |
| VAP | 46 | 14（30.4） | 50 | 25 (50.0) | -19.6 | （-38.8至-0.4） |
| 分析集集团 | Ceftobiprole |
头孢他啶/ Linezolid |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 不。 | N（％） | 不。 | N（％） | 区别 （％）一个 | (95%置信区间)b | |
| 微生物ITT | ||||||
| 所有的病人 | 269 | 105 (39.0) | 267 | 127 (47.6) | −8.5 | （-16.9至-.2） |
| HAP (VAP除外) | 179 | 87 (48.6) | 181 | 97（53.6） | -5.0 | （-15.3至5.3） |
| VAP | 90 | 18（20.0） | 86 | 30（34.9） | −14.9 | (−27.9−1.9) |
| 微生物评估 | ||||||
| 所有的病人 | 162 | 87 (53.7) | 170 | 106（62.4） | −8.6 | (−19.2到1.9) |
| HAP (VAP除外) | 116 | 73 (62.9) | 120 | 81（67.5） | -4.6 | (−16.7到7.6) |
| VAP | 46 | 14（30.4） | 50 | 25 (50.0) | -19.6 | （-38.8至-0.4） |
临床治愈和消灭微生物病原体
除VAP外，HAP患者中革兰氏阳性和大多数革兰氏阴性病原体的临床治愈率和微生物根除率相似(表1)6)。对于最常见的肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌,临床治愈率和微生物清除率分别为治疗组之间的相似。对于相对少数患者嗜血杆菌和不动杆菌在头孢双酚组中，以物种为基础的病原体、较低的临床治愈率和微生物根除率被观察到。
临床治愈和消灭微生物，病原体（微生物评估分析组）
| 致病源 | HAP(不含VAP)， No。(%) |
特许经销商,不。(%) |
所有患者中，第（％） |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 头孢双酚(n = 116) | 头孢他啶/利奈唑胺(n = 120) | 头孢双酚(n = 46) | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 50） | 头孢（N = 162） | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 170） | |
| 金黄色葡萄球菌 | 39 | 49 | 25 | 28 | 64 | 77 |
| Clinical cure | 28（72） | 36（73） | 9 (36) | 16 (57) | 37 (58) | 52 (68) |
| Microbiological eradication | 23（59） | 31（63） | 10（40） | 18（64） | 33 (52) | 49 (64) |
| MSSA | 20 | 三十 | 17 | 19 | 37 | 49 |
| Clinical cure | 15 (75) | 24 (80) | 5 (29) | 10（53） | 20（54） | 34（69） |
| Microbiological eradication | 15 (75) | 21 (70) | 5 (29) | 12 (63) | 20（54） | 33（67） |
| MRSA | 19 | 19 | 8 | 9 | 27 | 28 |
| Clinical cure | 13 (68) | 12 (63) | 4（50） | 6（67） | 17（63） | 18（64） |
| Microbiological eradication | 图8（42） | 10（53） | 5（63） | 6（67） | 13 (48) | 16 (57) |
| 链球菌引起的肺炎 | 7 | 14 | 4 | 1 | 11 | 15 |
| Clinical cure | 7 (100) | 13（93） | 0（0） | 1 (100) | 7（64） | 14 (93) |
| Microbiological eradication | 7 (100) | 13（93） | 0（0） | 1 (100) | 7（64） | 14 (93) |
| 肠杆菌科 | 46一个 | 45b | 18 | 16 | 64 | 61 |
| Clinical cure | 33 (72) | 32 (71) | 5 (28) | 6（38） | 38 (59) | 38 (62) |
| Microbiological eradication | 29（63） | 32 (71) | 6 (33) | 7 (44) | 35 (55) | 39 (64) |
| 大肠杆菌 | 14 | 11 | 6 | 3. | 20 | 14 |
| Clinical cure | 8 (57) | 7（64） | 2（33） | 1（33） | 10（50） | 8 (57) |
| Microbiological eradication | 8 (57) | 7（64） | 2（33） | 1（33） | 10（50） | 8 (57) |
| 肺炎克雷伯氏菌 | 12 | 19 | 4 | 4 | 16 | 23 |
| Clinical cure | 11（92） | 15 (79) | 0（0） | 1（25） | 11（69） | 16（70） |
| Microbiological eradication | 10 (83) | 15 (79) | 0（0） | 1（25） | 10（63） | 16（70） |
| 肠杆菌属物种 | 9 | 7 | 3. | 2 | 12 | 9 |
| Clinical cure | 7 (78) | 3 (43) | 1（33） | 0（0） | 图8（75） | 3（33） |
| Microbiological eradication | 6（67） | 3 (43) | 2 (66) | 0（0） | 图8（75） | 3（33） |
| 普罗透斯物种 | 5 | 5 | 2 | 5 | 7 | 10 |
| Clinical cure | 4（80） | 2 (40) | 0（0） | 1（20） | 4（57） | 3（30） |
| Microbiological eradication | 3（60） | 2 (40) | 0（0） | 2 (40) | 3 (43) | 4（40） |
| 沙雷物种 | 5 | 4 | 3. | 3. | 8 | 7 |
| Clinical cure | 3（60） | 2 (50) | 1（33） | 3（100） | 4（50） | 5 (71) |
| Microbiological eradication | 2 (40) | 2 (50) | 1（33） | 3（100） | 3 (38) | 5 (71) |
| 铜绿假单胞菌 | 16 | 20 | 11 | 14 | 27 | 34 |
| Clinical cure | 12 (75) | 14 (70) | 5（45） | 10（71） | 17（63） | 24 (71) |
| Microbiological eradication | 9（56） | 11（55） | 4（36） | 8 (57) | 13 (48) | 19（56） |
| 鲍曼不动杆菌 | 8 | 12 | 6 | 5 | 14 | 17 |
| Clinical cure | 4（50） | 9（75） | 3（50） | 4（80） | 7 (50) | 13 (77) |
| Microbiological eradication | 4（50） | 9（75） | 3（50） | 3（60） | 7 (50) | 12 (71) |
| 嗜血杆菌 | 5 | 9 | 4 | 0 | 9 | 9 |
| Clinical cure | 2 (40) | 9（100） | 1（25） | na | 3（33） | 9（100） |
| Microbiological eradication | 2 (40) | 9（100） | 1（25） | na | 3（33） | 9（100） |
| 致病源 | HAP(不含VAP)， No。(%) |
特许经销商,不。(%) |
所有患者中，第（％） |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 头孢双酚(n = 116) | 头孢他啶/利奈唑胺(n = 120) | 头孢双酚(n = 46) | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 50） | 头孢（N = 162） | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 170） | |
| 金黄色葡萄球菌 | 39 | 49 | 25 | 28 | 64 | 77 |
| Clinical cure | 28（72） | 36（73） | 9 (36) | 16 (57) | 37 (58) | 52 (68) |
| Microbiological eradication | 23（59） | 31（63） | 10（40） | 18（64） | 33 (52) | 49 (64) |
| MSSA | 20 | 三十 | 17 | 19 | 37 | 49 |
| Clinical cure | 15 (75) | 24 (80) | 5 (29) | 10（53） | 20（54） | 34（69） |
| Microbiological eradication | 15 (75) | 21 (70) | 5 (29) | 12 (63) | 20（54） | 33（67） |
| MRSA | 19 | 19 | 8 | 9 | 27 | 28 |
| Clinical cure | 13 (68) | 12 (63) | 4（50） | 6（67） | 17（63） | 18（64） |
| Microbiological eradication | 图8（42） | 10（53） | 5（63） | 6（67） | 13 (48) | 16 (57) |
| 链球菌引起的肺炎 | 7 | 14 | 4 | 1 | 11 | 15 |
| Clinical cure | 7 (100) | 13（93） | 0（0） | 1 (100) | 7（64） | 14 (93) |
| Microbiological eradication | 7 (100) | 13（93） | 0（0） | 1 (100) | 7（64） | 14 (93) |
| 肠杆菌科 | 46一个 | 45b | 18 | 16 | 64 | 61 |
| Clinical cure | 33 (72) | 32 (71) | 5 (28) | 6（38） | 38 (59) | 38 (62) |
| Microbiological eradication | 29（63） | 32 (71) | 6 (33) | 7 (44) | 35 (55) | 39 (64) |
| 大肠杆菌 | 14 | 11 | 6 | 3. | 20 | 14 |
| Clinical cure | 8 (57) | 7（64） | 2（33） | 1（33） | 10（50） | 8 (57) |
| Microbiological eradication | 8 (57) | 7（64） | 2（33） | 1（33） | 10（50） | 8 (57) |
| 肺炎克雷伯氏菌 | 12 | 19 | 4 | 4 | 16 | 23 |
| Clinical cure | 11（92） | 15 (79) | 0（0） | 1（25） | 11（69） | 16（70） |
| Microbiological eradication | 10 (83) | 15 (79) | 0（0） | 1（25） | 10（63） | 16（70） |
| 肠杆菌属物种 | 9 | 7 | 3. | 2 | 12 | 9 |
| Clinical cure | 7 (78) | 3 (43) | 1（33） | 0（0） | 图8（75） | 3（33） |
| Microbiological eradication | 6（67） | 3 (43) | 2 (66) | 0（0） | 图8（75） | 3（33） |
| 普罗透斯物种 | 5 | 5 | 2 | 5 | 7 | 10 |
| Clinical cure | 4（80） | 2 (40) | 0（0） | 1（20） | 4（57） | 3（30） |
| Microbiological eradication | 3（60） | 2 (40) | 0（0） | 2 (40) | 3 (43) | 4（40） |
| 沙雷物种 | 5 | 4 | 3. | 3. | 8 | 7 |
| Clinical cure | 3（60） | 2 (50) | 1（33） | 3（100） | 4（50） | 5 (71) |
| Microbiological eradication | 2 (40) | 2 (50) | 1（33） | 3（100） | 3 (38) | 5 (71) |
| 铜绿假单胞菌 | 16 | 20 | 11 | 14 | 27 | 34 |
| Clinical cure | 12 (75) | 14 (70) | 5（45） | 10（71） | 17（63） | 24 (71) |
| Microbiological eradication | 9（56） | 11（55） | 4（36） | 8 (57) | 13 (48) | 19（56） |
| 鲍曼不动杆菌 | 8 | 12 | 6 | 5 | 14 | 17 |
| Clinical cure | 4（50） | 9（75） | 3（50） | 4（80） | 7 (50) | 13 (77) |
| Microbiological eradication | 4（50） | 9（75） | 3（50） | 3（60） | 7 (50) | 12 (71) |
| 嗜血杆菌 | 5 | 9 | 4 | 0 | 9 | 9 |
| Clinical cure | 2 (40) | 9（100） | 1（25） | na | 3（33） | 9（100） |
| Microbiological eradication | 2 (40) | 9（100） | 1（25） | na | 3（33） | 9（100） |
黑体数字是指在各自组中有病原体的患者的数量。
缩写:HAP，医院获得性肺炎;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;MSSA, methicillin-sensitive金黄色葡萄球菌;n，临床治愈或治愈试验中相应病原体根除的患者数;与机械通气相关肺炎VAP,。
一个46例与肠杆菌科隔离在基线，包括大肠杆菌（monomicrobial）中，n = 11;大肠杆菌+克雷伯菌属中，n = 1;大肠杆菌+普罗透斯属中，n = 1;大肠杆菌+普罗维登属中，n = 1;肺炎克雷伯菌(显微)，n = 9;克雷伯氏菌oxytoca， n = 1;肺炎克雷伯菌+普罗透斯属中，n = 1;肺炎克雷伯菌+沙雷属中，n = 1;肺炎克雷伯菌+肠杆菌属属中，n = 1;肠杆菌属属中，n = 8;沙雷属中，n = 5;奇异变形杆菌， n = 3;枸橼酸spp, n = 2;普罗维登spp, n = 1。
b45例与肠杆菌科隔离在基线，包括大肠杆菌(显微)，n = 8;大肠杆菌+肺炎克雷伯菌， n = 1;大肠杆菌+普罗透斯属中，n = 1;大肠杆菌+肺炎克雷伯菌+沙雷属中，n = 1;肺炎克雷伯菌（monomicrobial）中，n = 14;克雷伯氏菌oxytoca， n = 1;克雷伯菌spp, n = 2;肺炎克雷伯菌+普罗透斯spp, n = 2;肺炎克雷伯菌+普罗透斯spp +沙雷属中，n = 1;肠杆菌属属中，n = 7;沙雷spp, n = 2;奇异变形杆菌， n = 3;枸橼酸属中，n = 1;蜂房哈夫尼菌， n = 1。
临床治愈和消灭微生物，病原体（微生物评估分析组）
| 致病源 | HAP(不含VAP)， No。(%) |
特许经销商,不。(%) |
所有患者中，第（％） |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 头孢双酚(n = 116) | 头孢他啶/利奈唑胺(n = 120) | 头孢双酚(n = 46) | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 50） | 头孢（N = 162） | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 170） | |
| 金黄色葡萄球菌 | 39 | 49 | 25 | 28 | 64 | 77 |
| Clinical cure | 28（72） | 36（73） | 9 (36) | 16 (57) | 37 (58) | 52 (68) |
| Microbiological eradication | 23（59） | 31（63） | 10（40） | 18（64） | 33 (52) | 49 (64) |
| MSSA | 20 | 三十 | 17 | 19 | 37 | 49 |
| Clinical cure | 15 (75) | 24 (80) | 5 (29) | 10（53） | 20（54） | 34（69） |
| Microbiological eradication | 15 (75) | 21 (70) | 5 (29) | 12 (63) | 20（54） | 33（67） |
| MRSA | 19 | 19 | 8 | 9 | 27 | 28 |
| Clinical cure | 13 (68) | 12 (63) | 4（50） | 6（67） | 17（63） | 18（64） |
| Microbiological eradication | 图8（42） | 10（53） | 5（63） | 6（67） | 13 (48) | 16 (57) |
| 链球菌引起的肺炎 | 7 | 14 | 4 | 1 | 11 | 15 |
| Clinical cure | 7 (100) | 13（93） | 0（0） | 1 (100) | 7（64） | 14 (93) |
| Microbiological eradication | 7 (100) | 13（93） | 0（0） | 1 (100) | 7（64） | 14 (93) |
| 肠杆菌科 | 46一个 | 45b | 18 | 16 | 64 | 61 |
| Clinical cure | 33 (72) | 32 (71) | 5 (28) | 6（38） | 38 (59) | 38 (62) |
| Microbiological eradication | 29（63） | 32 (71) | 6 (33) | 7 (44) | 35 (55) | 39 (64) |
| 大肠杆菌 | 14 | 11 | 6 | 3. | 20 | 14 |
| Clinical cure | 8 (57) | 7（64） | 2（33） | 1（33） | 10（50） | 8 (57) |
| Microbiological eradication | 8 (57) | 7（64） | 2（33） | 1（33） | 10（50） | 8 (57) |
| 肺炎克雷伯氏菌 | 12 | 19 | 4 | 4 | 16 | 23 |
| Clinical cure | 11（92） | 15 (79) | 0（0） | 1（25） | 11（69） | 16（70） |
| Microbiological eradication | 10 (83) | 15 (79) | 0（0） | 1（25） | 10（63） | 16（70） |
| 肠杆菌属物种 | 9 | 7 | 3. | 2 | 12 | 9 |
| Clinical cure | 7 (78) | 3 (43) | 1（33） | 0（0） | 图8（75） | 3（33） |
| Microbiological eradication | 6（67） | 3 (43) | 2 (66) | 0（0） | 图8（75） | 3（33） |
| 普罗透斯物种 | 5 | 5 | 2 | 5 | 7 | 10 |
| Clinical cure | 4（80） | 2 (40) | 0（0） | 1（20） | 4（57） | 3（30） |
| Microbiological eradication | 3（60） | 2 (40) | 0（0） | 2 (40) | 3 (43) | 4（40） |
| 沙雷物种 | 5 | 4 | 3. | 3. | 8 | 7 |
| Clinical cure | 3（60） | 2 (50) | 1（33） | 3（100） | 4（50） | 5 (71) |
| Microbiological eradication | 2 (40) | 2 (50) | 1（33） | 3（100） | 3 (38) | 5 (71) |
| 铜绿假单胞菌 | 16 | 20 | 11 | 14 | 27 | 34 |
| Clinical cure | 12 (75) | 14 (70) | 5（45） | 10（71） | 17（63） | 24 (71) |
| Microbiological eradication | 9（56） | 11（55） | 4（36） | 8 (57) | 13 (48) | 19（56） |
| 鲍曼不动杆菌 | 8 | 12 | 6 | 5 | 14 | 17 |
| Clinical cure | 4（50） | 9（75） | 3（50） | 4（80） | 7 (50) | 13 (77) |
| Microbiological eradication | 4（50） | 9（75） | 3（50） | 3（60） | 7 (50) | 12 (71) |
| 嗜血杆菌 | 5 | 9 | 4 | 0 | 9 | 9 |
| Clinical cure | 2 (40) | 9（100） | 1（25） | na | 3（33） | 9（100） |
| Microbiological eradication | 2 (40) | 9（100） | 1（25） | na | 3（33） | 9（100） |
| 致病源 | HAP(不含VAP)， No。(%) |
特许经销商,不。(%) |
所有患者中，第（％） |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 头孢双酚(n = 116) | 头孢他啶/利奈唑胺(n = 120) | 头孢双酚(n = 46) | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 50） | 头孢（N = 162） | 头孢他啶/利奈唑胺（N = 170） | |
| 金黄色葡萄球菌 | 39 | 49 | 25 | 28 | 64 | 77 |
| Clinical cure | 28（72） | 36（73） | 9 (36) | 16 (57) | 37 (58) | 52 (68) |
| Microbiological eradication | 23（59） | 31（63） | 10（40） | 18（64） | 33 (52) | 49 (64) |
| MSSA | 20 | 三十 | 17 | 19 | 37 | 49 |
| Clinical cure | 15 (75) | 24 (80) | 5 (29) | 10（53） | 20（54） | 34（69） |
| Microbiological eradication | 15 (75) | 21 (70) | 5 (29) | 12 (63) | 20（54） | 33（67） |
| MRSA | 19 | 19 | 8 | 9 | 27 | 28 |
| Clinical cure | 13 (68) | 12 (63) | 4（50） | 6（67） | 17（63） | 18（64） |
| Microbiological eradication | 图8（42） | 10（53） | 5（63） | 6（67） | 13 (48) | 16 (57) |
| 链球菌引起的肺炎 | 7 | 14 | 4 | 1 | 11 | 15 |
| Clinical cure | 7 (100) | 13（93） | 0（0） | 1 (100) | 7（64） | 14 (93) |
| Microbiological eradication | 7 (100) | 13（93） | 0（0） | 1 (100) | 7（64） | 14 (93) |
| 肠杆菌科 | 46一个 | 45b | 18 | 16 | 64 | 61 |
| Clinical cure | 33 (72) | 32 (71) | 5 (28) | 6（38） | 38 (59) | 38 (62) |
| Microbiological eradication | 29（63） | 32 (71) | 6 (33) | 7 (44) | 35 (55) | 39 (64) |
| 大肠杆菌 | 14 | 11 | 6 | 3. | 20 | 14 |
| Clinical cure | 8 (57) | 7（64） | 2（33） | 1（33） | 10（50） | 8 (57) |
| Microbiological eradication | 8 (57) | 7（64） | 2（33） | 1（33） | 10（50） | 8 (57) |
| 肺炎克雷伯氏菌 | 12 | 19 | 4 | 4 | 16 | 23 |
| Clinical cure | 11（92） | 15 (79) | 0（0） | 1（25） | 11（69） | 16（70） |
| Microbiological eradication | 10 (83) | 15 (79) | 0（0） | 1（25） | 10（63） | 16（70） |
| 肠杆菌属物种 | 9 | 7 | 3. | 2 | 12 | 9 |
| Clinical cure | 7 (78) | 3 (43) | 1（33） | 0（0） | 图8（75） | 3（33） |
| Microbiological eradication | 6（67） | 3 (43) | 2 (66) | 0（0） | 图8（75） | 3（33） |
| 普罗透斯物种 | 5 | 5 | 2 | 5 | 7 | 10 |
| Clinical cure | 4（80） | 2 (40) | 0（0） | 1（20） | 4（57） | 3（30） |
| Microbiological eradication | 3（60） | 2 (40) | 0（0） | 2 (40) | 3 (43) | 4（40） |
| 沙雷物种 | 5 | 4 | 3. | 3. | 8 | 7 |
| Clinical cure | 3（60） | 2 (50) | 1（33） | 3（100） | 4（50） | 5 (71) |
| Microbiological eradication | 2 (40) | 2 (50) | 1（33） | 3（100） | 3 (38) | 5 (71) |
| 铜绿假单胞菌 | 16 | 20 | 11 | 14 | 27 | 34 |
| Clinical cure | 12 (75) | 14 (70) | 5（45） | 10（71） | 17（63） | 24 (71) |
| Microbiological eradication | 9（56） | 11（55） | 4（36） | 8 (57) | 13 (48) | 19（56） |
| 鲍曼不动杆菌 | 8 | 12 | 6 | 5 | 14 | 17 |
| Clinical cure | 4（50） | 9（75） | 3（50） | 4（80） | 7 (50) | 13 (77) |
| Microbiological eradication | 4（50） | 9（75） | 3（50） | 3（60） | 7 (50) | 12 (71) |
| 嗜血杆菌 | 5 | 9 | 4 | 0 | 9 | 9 |
| Clinical cure | 2 (40) | 9（100） | 1（25） | na | 3（33） | 9（100） |
| Microbiological eradication | 2 (40) | 9（100） | 1（25） | na | 3（33） | 9（100） |
黑体数字是指在各自组中有病原体的患者的数量。
缩写:HAP，医院获得性肺炎;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;MSSA, methicillin-sensitive金黄色葡萄球菌;n，临床治愈或治愈试验中相应病原体根除的患者数;与机械通气相关肺炎VAP,。
一个46例与肠杆菌科隔离在基线，包括大肠杆菌（monomicrobial）中，n = 11;大肠杆菌+克雷伯菌属中，n = 1;大肠杆菌+普罗透斯属中，n = 1;大肠杆菌+普罗维登属中，n = 1;肺炎克雷伯菌(显微)，n = 9;克雷伯氏菌oxytoca， n = 1;肺炎克雷伯菌+普罗透斯属中，n = 1;肺炎克雷伯菌+沙雷属中，n = 1;肺炎克雷伯菌+肠杆菌属属中，n = 1;肠杆菌属属中，n = 8;沙雷属中，n = 5;奇异变形杆菌， n = 3;枸橼酸spp, n = 2;普罗维登spp, n = 1。
b45例与肠杆菌科隔离在基线，包括大肠杆菌(显微)，n = 8;大肠杆菌+肺炎克雷伯菌， n = 1;大肠杆菌+普罗透斯属中，n = 1;大肠杆菌+肺炎克雷伯菌+沙雷属中，n = 1;肺炎克雷伯菌（monomicrobial）中，n = 14;克雷伯氏菌oxytoca， n = 1;克雷伯菌spp, n = 2;肺炎克雷伯菌+普罗透斯spp, n = 2;肺炎克雷伯菌+普罗透斯spp +沙雷属中，n = 1;肠杆菌属属中，n = 7;沙雷spp, n = 2;奇异变形杆菌， n = 3;枸橼酸属中，n = 1;蜂房哈夫尼菌， n = 1。
死亡
头孢托双酚和头孢他啶/利奈唑胺治疗组的30天全因死亡率(ACM)和30天肺炎特异性死亡率相似。在ITT分析组中，对于HAP(不包括VAP)患者，头孢托双胍30天ACM为16.7%，头孢他啶/利奈唑胺30天ACM为18.0%(差异- 1.2 [95% CI， - 7.4 - 5.0])，肺炎特异性死亡率分别为5.9%和5.6%(差异- 0.3 [95% CI， - 3.5 - 4.1])。对于VAP患者，30天ACM对于头孢噻啶/利奈唑胺分别为26.9%和19.8%(差异为7.1 [95% CI，−4.3 - 18.5])，肺炎特异性死亡率分别为8.7%和7.5%(差异为1.1 [95% CI，−6.3 - 8.5])。
安全性和耐受性
与治疗相关的AEs报告了96例头孢托双prole患者(24.9%)和98例头孢他啶/利奈唑胺患者(25.4%)(表)7)。头孢患者腹泻比头孢他啶/利奈唑胺（3.1％和6.5％，分别地）治疗的患者的较少的治疗相关的事件，而低钠血症用头孢观察的频率比与头孢他啶/利奈唑胺（分别为4.4％和2.6％）。味觉障碍只发生在与头孢（1.3％）治疗的患者，如头孢medocaril被称为唤起焦糖的味道。有15治疗相关的严重AE报道头孢（3.9％），和12（3.1％），头孢他啶/利奈唑胺。治疗组间未观察到其他实验室值，生命体征，体格检查，心电图或无临床相关的差异。
至少1个治疗组中≥1%的患者报告与治疗相关的不良事件(安全分析集)
| 不良事件 | 头孢双酚(n = 386)(%) | 头孢他啶/利奈唑胺(n = 386)(%) |
|---|---|---|
| Total No. of subjects with at least 1 related adverse event | 96（24.9） | 98（25.4） |
| Hyponatremia | 17 (4.4) | 10 (2.6) |
| Diarrhea | 12（3.1） | 25 (6.5) |
| 恶心想吐 | 8 (2.1) | 8 (2.1) |
| 静脉炎 | 8 (2.1) | 5 (1.3) |
| 口腔念珠菌病 | 6 (1.6) | 4 (1.0) |
| 低钾血 | 6 (1.6) | 3 (0.8) |
| 呕吐 | 6 (1.6) | 3 (0.8) |
| Dysgeusia | 5 (1.3) | 0 |
| Pyrexia | 4 (1.0) | 2（0.5） |
| Rash | 3 (0.8) | 6 (1.6) |
| 丙氨酸转氨酶增加 | 3 (0.8) | 6 (1.6) |
| Aspartate aminotransferase increased | 3 (0.8) | 4 (1.0) |
| 不良事件 | 头孢双酚(n = 386)(%) | 头孢他啶/利奈唑胺(n = 386)(%) |
|---|---|---|
| Total No. of subjects with at least 1 related adverse event | 96（24.9） | 98（25.4） |
| Hyponatremia | 17 (4.4) | 10 (2.6) |
| Diarrhea | 12（3.1） | 25 (6.5) |
| 恶心想吐 | 8 (2.1) | 8 (2.1) |
| 静脉炎 | 8 (2.1) | 5 (1.3) |
| 口腔念珠菌病 | 6 (1.6) | 4 (1.0) |
| 低钾血 | 6 (1.6) | 3 (0.8) |
| 呕吐 | 6 (1.6) | 3 (0.8) |
| Dysgeusia | 5 (1.3) | 0 |
| Pyrexia | 4 (1.0) | 2（0.5） |
| Rash | 3 (0.8) | 6 (1.6) |
| 丙氨酸转氨酶增加 | 3 (0.8) | 6 (1.6) |
| Aspartate aminotransferase increased | 3 (0.8) | 4 (1.0) |
至少1个治疗组中≥1%的患者报告与治疗相关的不良事件(安全分析集)
| 不良事件 | 头孢双酚(n = 386)(%) | 头孢他啶/利奈唑胺(n = 386)(%) |
|---|---|---|
| Total No. of subjects with at least 1 related adverse event | 96（24.9） | 98（25.4） |
| Hyponatremia | 17 (4.4) | 10 (2.6) |
| Diarrhea | 12（3.1） | 25 (6.5) |
| 恶心想吐 | 8 (2.1) | 8 (2.1) |
| 静脉炎 | 8 (2.1) | 5 (1.3) |
| 口腔念珠菌病 | 6 (1.6) | 4 (1.0) |
| 低钾血 | 6 (1.6) | 3 (0.8) |
| 呕吐 | 6 (1.6) | 3 (0.8) |
| Dysgeusia | 5 (1.3) | 0 |
| Pyrexia | 4 (1.0) | 2（0.5） |
| Rash | 3 (0.8) | 6 (1.6) |
| 丙氨酸转氨酶增加 | 3 (0.8) | 6 (1.6) |
| Aspartate aminotransferase increased | 3 (0.8) | 4 (1.0) |
| 不良事件 | 头孢双酚(n = 386)(%) | 头孢他啶/利奈唑胺(n = 386)(%) |
|---|---|---|
| Total No. of subjects with at least 1 related adverse event | 96（24.9） | 98（25.4） |
| Hyponatremia | 17 (4.4) | 10 (2.6) |
| Diarrhea | 12（3.1） | 25 (6.5) |
| 恶心想吐 | 8 (2.1) | 8 (2.1) |
| 静脉炎 | 8 (2.1) | 5 (1.3) |
| 口腔念珠菌病 | 6 (1.6) | 4 (1.0) |
| 低钾血 | 6 (1.6) | 3 (0.8) |
| 呕吐 | 6 (1.6) | 3 (0.8) |
| Dysgeusia | 5 (1.3) | 0 |
| Pyrexia | 4 (1.0) | 2（0.5） |
| Rash | 3 (0.8) | 6 (1.6) |
| 丙氨酸转氨酶增加 | 3 (0.8) | 6 (1.6) |
| Aspartate aminotransferase increased | 3 (0.8) | 4 (1.0) |
讨论
这个庞大的全球研究的结果表明，头孢是劣于头孢他啶加利奈唑胺的临床治愈率在与HAP患者的治疗TOC访问。的头孢头孢他啶/利奈唑胺也证明在大亚HAP（不含VAP）患者的但不是在VAP患者的小群非劣效性。头孢的整体安全性与其他头孢菌素的一致。
本研究的人群在年龄、基础条件和疾病严重程度方面代表了院内肺炎患者，这反映在总体研究人群中约19%的死亡率(17%的HAP[不包括VAP]和23%的VAP) [30-33]。在这项研究中，患者体内有广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，这些细菌通常会引起HAP [3.]。
在临床治疗和根除率差异，通过病原体的治疗组之间，在头孢他啶/利奈唑胺组，分别整体观察朝向更高的固化和根除率的倾向（所有患者中，参见表6)。然而，对于革兰氏阳性病原体和大多数革兰氏阴性病原体，这些差异是由VAP患者亚组头孢双酚a较差的结局所导致的。在较大的HAP组(不包括VAP)患者中，革兰氏阳性和大多数革兰氏阴性患者的临床治愈率和微生物根除率相似。基线致病菌对临床和微生物结果的分析表明，治疗组之间对革兰氏阳性致病菌的结果具有可比性，大肠杆菌,肺炎克雷伯氏菌,肠杆菌属种类，奇异变形杆菌,铜绿假单胞菌。只对鲍曼不动杆菌和嗜血杆菌头孢双酚类药物的临床治愈率和微生物根除率较低，但由于样本量小，必须谨慎解释。
在VAP患者中，与头孢他啶/利奈唑胺相比，头孢托双丙醇不存在非劣效性。机械通气患者(不包括VAP患者)的临床治愈率和死亡率(即没有VAP的通气患者)要么倾向于头孢双醇，要么与头孢他啶/利奈唑胺相当，这一事实表明，机械通气本身并不能解释VAP患者的结果。多因素分析并没有发现任何具体的患者因素可以解释两个治疗组VAP患者的不同结果。VAP患者基线特征的实质性异质性[34-36]是在VAP患者预后差的最可能的解释。此外，一个群体药代动力学模型表明，头孢血浆浓度足以为4mg / L在所有患者中的92％的靶向的最小抑制浓度，提示头孢的血浆浓度也足够在VAP患者[37]。
综上所述，头孢双酚是一种新型的头孢菌素，具有广谱、杀菌活性，可对抗常见的HAP中革兰氏阳性和革兰氏阴性致病菌，包括MRSA和铜绿假单胞菌。这家大型，双盲，随机对照研究表明，头孢是劣于头孢他啶和利奈唑胺的组合，因而是HAP（不含VAP）的经验性治疗安全，有效的单药治疗。早期的改进是否在HAP的比例更高观察（不含VAP）患者在头孢组转化为额外的好处从使用头孢的需要进一步调查。
笔记
致谢作者感谢Anne Therese Witschi, Basilea tica International Ltd .的帮助，以及David Main, Basilea tica International Ltd .和Richard S. Perry, PharmD, RP Consulting提供的医学写作服务。
经济支持。 This work was supported by Basilea Pharmaceutica International Ltd, Basel, Switzerland.
潜在的利益冲突。 M. E. is a full-time employee of Basilea Pharmaceutica International Ltd. M. S. is a full-time employee of Aptiv Solutions, providing biostatistical and data management services to Basilea Pharmaceutica International Ltd. A. H. R. has received honoraria for participating in speakers’ bureaus from MSD, Pfizer, Novartis, Thermo Fisher, Astellas, and Gilead Sciences. T. W. L. S. reports receiving compensation for costs of recruiting patients that was paid to University Hospital Rostock. G. R. has a National Institutes of Health grant pending, and has received a research grant from Basilea Pharmaceutica. All other authors report no potential conflicts.
所有的作者都提交了ICMJE表格潜在利益冲突的披露。该编辑认为相关稿件的内容冲突已被公开。
评论