荟萃分析的临床研究支持获得性耐药的药代动力学变异性假说和公开的失败的治疗

文摘

背景。使用中空纤维结核病研究,我们最近表明,不依从ADR和不是一个重要因素,治疗失败后仅出现一个大比例的剂量是错过了。计算机辅助模拟临床试验表明,异烟肼和利福平药代动力学变化最好解释贫困的结果。我们感兴趣的是确定是否异烟肼药代动力学变化与微生物失败或ADR在诊所。

方法。首选项报告系统评价和荟萃分析随访指导方针。前瞻性随机对照临床试验报道异烟肼乙酰化状态和微生物结果被选中。的主要作用是微生物检查痰转换,ADR,复发。效果是表示为总风险比率(RRs)比较快速和慢乙酰化器。

结果。与1631年13个随机研究快速乙酰化器和1751慢乙酰化器符合纳入和排除标准。快速乙酰化器更有可能比慢乙酰化器微生物失败(RR, 2.0;95%可信区间(CI), 1.5 - -2.7), ADR (RR, 2.0;CI, 1.1 - -3.4),和复发(RR, 1.3;CI。9 - 2.0)。高失败率遇到即使在抗生素药物治疗方案包括> 3。没有发表偏倚或小型研究影响观察结果的评估。

结论。药代动力学变化的单一药物疗法显著相关治疗和患者ADR的失败。这表明,个性化的剂量结核病可能比标准剂量更有效,这是规定的直接观察治疗项目。

(参见这篇社论评论Egelund Peloquin,页178 - 9)。

肺结核蹂躏人类自古以来。幸运的是,短程化疗方案的发展由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗肺结核(导致了相当大的成功1]。虽然program-defined等措施完成治疗据说约95%成功,微生物的成功只有50% - -60%在非洲的许多高负担国家如2 - 5]。此外,获得性耐药(ADR)仍然是一个大问题,尽管使用直接观察治疗,短期课程(点)计划(6]。点项目开发微生物等改善结果失败,复发,ADR,重点保证依从性;正式通过所有国家,被世界卫生组织曾在1990年代末。

我们最近检查的依从性的影响在中空纤维的研究程度的不服从从丢失0%的剂量不同丢失100%的剂量(7]。微生物所遭遇的失败只是不依从> 60%。更令人惊讶的是,没有与任何程度的不依从ADR的出现。此外,常见的药代动力学失谐等因素还发现了异烟肼和利福平不占美国存托凭证(8]。然而,药代动力学失配与间歇疗法使用异烟肼和长半衰期利福霉素还有待研究。然后,我们利用计算机辅助临床试验模拟来检查其他治疗失败的原因和ADR (7]。药代动力学变化通常负责ADR计算机分析和微生物失败。然而,这是正确识别为一个理想实验,允许生成一个假设的,但仍需要确认临床研究(9]。

异烟肼新陈代谢的第一步是由n -乙酰肝乙酰化转移酶2 (NAT2) [10];NAT2有几个等位基因与快速和慢乙酰化作用,这与88%的变异性有关异烟肼系统性间隙(11]。众所周知,异烟肼最好的微生物杀死和抑制耐药性与的比率24小时浓度时间曲线下面积(AUC)和峰值浓度最低抑制浓度在许多动物物种和病人12 - 14]。因为AUC剂量成正比除以间隙,在异烟肼间隙变化可能导致快速乙酰化器与降低痰转化率、贫穷微生物结果,提高ADR。然而,人们普遍认为异烟肼乙酰化状态不影响效能的现代化的联合治疗方案1,15]。这里,我们测试了这个药代动力学变异性假说对异烟肼在前瞻性临床研究的荟萃分析结果相比患者不同的乙酰化状态。

方法

零假设

异烟肼乙酰化状态并不是与微生物有关的失败对公开疗法,ADR或复发。另一种选择是,对于类似的给定的剂量,微生物失败和ADR一样慢乙酰化器中可能发生在快速的乙酰化器。

标准

研究方法和报告之后的首选报告项目系统评价和荟萃分析指南(16]。

搜索策略

以下医疗主题标题使用条款和策略;“肺结核”和“芳基胺N-acetyltransferase”或“异烟肼N-acetyltransferase”或“异烟肼乙酰转移酶”或“肼乙酰转移酶”或“乙酰化状态”和“治疗效果”搜索的MEDLINE和Cochrane数据库标题、摘要和文本。我们使用的奥维德接口检索MEDLINE(1948年至2010年12月),OLDMEDLINE和MEDLINE进程内的引用。一个单独的搜索是在Cochrane图书馆、在线的档案国际期刊的肺结核和肺部疾病和结节,适用于研究不确定以前的搜索。我们不排除任何文章出版日期或语言的基础。电子搜索与手动检查补充引用从所选的文章和关键评论1,15]。

研究选择标准

选择仅限于随机对照临床试验中,微生物和临床结果为乙酰化状态表、图或文本格式。研究必须清晰地定义指定的治疗结果作为一个终点分枝杆菌文化在治疗期间,治疗结束时,在后续识别复发后治疗。研究中患者肺结核治疗≥2周之前,主要的耐药结核病,或肺外结核病和研究早期杀菌作用被排除在外。研究独立评估和回顾了t·g·j·g·P。与分歧,解决由第三方(美国)。

数据抽象

对于每一个研究中,我们获得的病人数据,包括估计的疾病负担,以微生物和放射学检查;的地方进行了研究;病人登记日期开始;和数据分析或乙酰化状态NAT2等位基因,当可用。鉴于剂量大小和剂量计划对异烟肼产生影响疗效和耐药性抑制,我们获得了异烟肼剂量和剂量计划用于强化和延续阶段。因为这些临床试验的主要目的是比较各种公开方案和乙酰化表型之间的比较结果,完成试验的细节特征有时报道在不同的研究解决相关的假说。每个试验结果,我们抽象数据从多个出版物。我们记录了所有的病人,被认为是微生物在治疗失败或复发和快速(也称为缓慢快乙酰化器。

条款的定义

本研究的目的,我们保持了术语和定义为预期在每一个最初的研究;不一致,可能偏见研究效果突出。微生物剩余故障被定义为文化积极治疗结束时(例如,病人产生连续3月考试结束时治疗≥20殖民地)。复发是局限于患者治疗后随访,完成治疗。没有努力区分再感染和复发。这是不可能对研究结果有很大的影响,除了研究人群的普遍的人类免疫缺陷病毒感染。

定量数据合成

乙酰化作用地位群体的比较进行了以下结果:(1)微生物在治疗失败,(2)治疗后复发,和(3)美国存托凭证。异烟肼剂量,给药间隔,和异烟肼组合方案用于强化和延续阶段也被检查。我们分析结果的基础上修改意向处理原则使用数据从初始药物敏感的肺结核患者,如上所述在每个原始试验协议。因为多个计划给药方案和使用在不同的研究中,我们计算风险比率(RRs)和95%置信区间(CIs)和分配方案的单元分析。随机模型、DerSimonian和Laird方法和mixed-effects建模被用来计算整体汇集RRs失败的结果当比较快速和慢乙酰化器(17]。在研究了计算非均质性我²,索引的总变异的比例是由于异质性的研究而不是机会(16,17]。随机模型被用来结合研究方案时,在每个子群我²统计和> 50%P值< . 05;否则,固定后果模型被用来将子组和获得一个联合RR。

敏感性分析

估计潜在的发表偏倚进行了使用漏斗图的标准错误日志(优势比)的研究策划对其日志(优势比)。一个不对称的阴谋被解释为一个可能的发表偏倚。漏斗图不对称的线性回归测试是评估使用Egger [18]。拦截的意义是P< . 05 (17),这是代表重要的发表偏倚。检查偏差由于改变治疗方案,肺结核疾病诊断,随着时间的推移和术语,影响效果大小的变化进行分析。

软件

全面综合分析软件,版本2(生物抑制剂Inc .),用于分析的联合参数估计数据。GraphPad棱镜软件、版本5和占据软件,版本12日被用来生成图表。

结果

选择数据库的电子搜索使用预定义的标准确定了16个研究;其中,只有3符合纳入和排除标准仔细检查(月19 - 21日]。手动搜索选择的研究和评论文章的引用识别额外的10个研究。因此,13个随机临床试验符合选择标准,包括6510名患者随机分配接受26日公开单独的方案,包括异烟肼,在1957年和2003年之间(38负]。所选研究加上公开方案如表所示1。没有选中的研究使用交叉设计。不同的化验(表用于定义乙酰化状态1)。痰液微生物负担表示和疾病负担的放射性外观是在所有研究报告,但只有3措施通过乙酰化状态(19,22,25]。中度或严重疾病患者的比例在显微镜(即2 +或更高)的68%迅速乙酰化器和63%慢乙酰化器(P= 03);空化的存在对胸片相似乙酰化表型(P= .35点)。患者前瞻性随机分配到公开所有的研究方案;然而,2研究使用回顾控制乙酰化状态组之间比较临床结果(21,23]。在所有的研究中,病人服用药物的直接监督下医疗工作者;病人未能来预约家访收到社会工作者或者医疗工作者。

所有13个研究微生物检查失败。(23%)相结合的三个研究微生物失败和复发作为一个单一的结果(21,23,24]。13 6510名患者参加的临床试验中,3471(53%)与乙酰化表型数据和微生物的结果。他们由1631快速乙酰化器(47%),89中间乙酰化器(3%),和1751年慢乙酰化器(50%)。因为很少有患者分为中间乙酰化器,这个群体被排除在进一步分析。图1是微生物的森林图的研究评估失败显示显著的异质性的RRs微生物之间的快速和慢乙酰化器(我²= 39%;P=)1。03 =。因此,mixed-effects建模使用。总的来说,快速乙酰化器更有可能有微生物失败(RR, 2.0;CI, 1.5 - -2.7)比慢乙酰化器。

的异质性的研究,我们对微生物进行广泛的敏感性分析失败的结果。我们使用mixed-effects方法结合数据基于剂量安排试验方案,方案中使用的药物,研究位置和乙酰化状态分析。第一,微生物的失败是在一周一次更高剂量计划相比,每日或变得剂量计划(RR, 4.1;CI, 2.9 - -5.8)。然而,微生物失败的风险仍明显高于中快速乙酰化器在每个剂量时间表,如图2。

第二,因为它已经指出,乙酰化状态是现代multiple-therapy无关的方案,我们进行了灵敏度分析的单一疗法的效果,双重治疗,≥3药物方案(图3)。快速乙酰化器有一个更高的失败的风险,这种风险是更重要的联合化疗方案与单药治疗相比(图3)。

第三,我们考察了不同的化验乙酰化状态的影响。研究磺胺二甲嘧啶检测(我²= 0%)或矩阵异烟肼化验(我²= 32%)明显均匀,而那些使用异烟肼浓度化验(我²= 54%)异构。失败的乙酰化状态分析并不影响RRs快速与慢乙酰化器相比乙酰化器之一。然而,研究,包括异烟肼化验使用不同药物浓度水平来确定乙酰化状态,可能观测到的异质性的原因效果。补充图1显示了所有方案影响分析数据检查失败。排除下异烟肼单药治疗方案没有显著影响失败。最后,漏斗图不显示任何发表偏倚或小型研究影响微生物失败(P= 58)。因此,灵敏度分析证实,acetylation-defined药代动力学变化与微生物结果显著相关,独立于剂量的时间表,药物疗法,或分析用于建立乙酰化表型。

ADR报告的格式,可以使用在这个荟萃分析在5的研究中,包括622快乙酰化器和577慢乙酰化器25 - 29]。这些研究,223,27)汇集RR贡献了80%。研究证明效果明显的同质性(我²= 0%),因此,固定后果建模使用。图4在每个研究显示了ADR的风险。ADR的汇集RR 2.0 (CI, 1.1 - -3.4)快速乙酰化器与慢乙酰化器。然而,在敏感性分析中,当异烟肼单一疗法被排除在计算池估计,RR,虽然高于快速乙酰化器,只是未能达到统计学意义(RR, 2.3;CI。9 - 6.2)。漏斗图不显示任何发表偏倚或小型研究影响美国存托凭证(P= 29)。

复发评估5研究[20.,26,28 - 30];研究复发和故障被排除复发分析相结合。因为研究同质(我²= 0%),固定后果模型。分析包括477 557快速和慢乙酰化器。结果如图5,这表明,尽管复发的风险高于快速乙酰化器,这种差异没有达到统计学意义。漏斗图不显示任何发表偏倚或小型研究复发的影响(P=。08)。

讨论

目前治疗结核病≥3药物。的微生物杀死异烟肼在早期治疗尤为重要,和吡嗪酰胺是重要的消毒效果。因此,连同吡嗪酰胺的影响,异烟肼效应是最好的反映在微生物指数失败。第三方案的关键药物利福平,这对复发的最杀菌效果是最重要的功效。异烟肼在延续阶段防止利福平耐药性的出现。因此,异烟肼的影响预计将最好的表现为微生物失败和ADR。

我们证明,异烟肼的药代动力学变化,一种药物单独的组合,与微生物失败和ADR相关。当不同剂量安排检查,间歇方案快乙酰化器中导致更糟糕的结果。这是符合累积异烟肼auc间歇性低剂量与每日疗法相比,这样的效果在这组乙酰化状态变得更加明显,鉴于这一策略相当于减少总剂量(累积)。这是符合我们的中空纤维和硅的研究发现,预测,依从性差和药代动力学变化将产生更大影响的公开间歇计量策略(7]。最后,有趣的是池的大小分别为ADR和微生物结果类似于AUC的比率和峰值浓度之间的快速和慢乙酰化器,确认失败的风险增加和ADR是由于pharmacokinetic-pharmacodynamic关系(11]。

虽然慢乙酰化器和快速乙酰化器等类别分组患者是有用的,他们是自己总结分布的乙酰化状态,从而导致平均auc。作为一个例子,在开普敦,南非,异烟肼浓度峰值和auc不同7倍和25倍,分别为(32];然而,AUC快速和慢乙酰化器之间的差异是<三倍。数学上,这个平均相当于两种分类的错误分类的偏见,这将导致失败拒绝零假设(33]。然而,即使这种限制,由药代动力学变化的差异在微生物和ADR足够大仍然被探测到,尽管倾向零假设。此外,我们研究了单一药物的药代动力学变化。也有广泛的药代动力学变化对吡嗪酰胺和利福平(32]。作为一个例子,在开普敦,等位基因频率的SLCO1B1 rs4149032,为利福平有机anion-transporting编码多肽1 b1,是0.70,这表明很低浓度的利福平是极其常见的(34]。如果一个人认为快速乙酰化器包括0.56 - -0.67的患者在开普敦,很明显甚至仅靠简单的条件概率,大部分患者会有低浓度的药物。因此,宽3主要药物的药代动力学变化预计将常见的,根据我们的研究,可能是微生物失败和ADR的强大的推动力。

有几个我们目前研究的局限性。分配乙酰化表型患者(表1)和那些被认为细菌学的怀疑(即那些≥1积极的文化在过去3个月的治疗)之间不一致因为质量保证没有完成标准化研究。这也可能导致错误的偏见。此外,在一些研究中,更多的慢乙酰化器开发的神经毒性,被归类为失败。因此,研究对慢乙酰化器有偏见。最后,它被认为“现代”方案进行了优化,因此乙酰化状态的影响是不重要的。然而,根据点计划,即使有严格的研究条件,治疗失败在很多患者在高负担国家在非洲2,3,5]。例如,多达半数的病人未能转化为点在最近2个月后对照试验(2,3]。显然,现代养生不是优化治疗这些患者。此外,我们的研究结果表明,乙酰化作用的影响地位相对独立的数字或类型的药物结合异烟肼。因此,尽管有这些限制,它仍然可以从这些荟萃分析得出结论,认为微生物失败和ADR更经常遇到在治疗中快速乙酰化器比慢乙酰化器,无论方案比较。

笔记

财政支持。这项工作得到了国家过敏和传染病研究所,国立卫生研究院(NIH)(格兰特R01 AI079497)。

潜在的利益冲突。T。g .执行研究由美国国立卫生研究所主任新创新者奖;执行抗真菌研究由阿斯特拉制药公司、辉瑞和默克;和梅里马克河制药表现独立工作。所有其他作者报告任何潜在的冲突。

作者所提交的国际形式披露潜在的利益冲突。编辑认为冲突相关手稿的内容已经披露。

引用