大流行性H1N1流感感染与血管血栓形成

摘要

2009年夏秋期间，在感染甲型H1N1流感大流行病毒的患者中观察到明显的血栓形成事件。在对119名H1N1病毒感染住院患者的回顾性图表回顾中，发现7名患者(5.9%)经历了血栓性血管事件。

危重病人和住院病人发生静脉血栓栓塞(VTE)等血管凝块的风险增加[1]，主要是由于活动能力下降导致静脉瘀血。有几个因素会导致这种风险，包括急性炎症状态的存在。此外，季节性流感病毒感染可能促进急性动脉血栓形成事件，包括急性冠状动脉综合征和中风[2 - 3，尽管证据相互矛盾。

自2009年4月大流行性H1N1流感病毒(pH1N1)出现以来[4]，关于与受感染个体发病率和死亡率增加相关的危险因素已经有了很多了解。pH1N1除了明显倾向于在某些宿主中引起严重疾病外，还与各种肺外并发症有关，包括脑炎[5]和横纹肌溶解症[6］．

在我们的实践中，在pH1N1感染患者中观察到一些血栓性血管事件的病例。就一些患者血栓形成的程度而言，这些事件是惊人的，而且一些患者在疾病的急性期发生了动脉血栓。静脉血栓和动脉血栓的发生提高了血栓形成机制可能与导致静脉血栓形成的机制不同的可能性。

对其他pH1N1感染病例系列和报告的回顾发现，只有少数报告存在血栓或其他血管事件[7，8］．目前尚不清楚这些事件是太过罕见而无法注意到，还是没有被计算在内。因此，对于pH1N1感染患者血栓性血管事件的实际发生率以及这种感染是否会增加血栓形成的风险，我们知之甚少。

本研究旨在确定住院的pH1N1流感患者中血管并发症的患病率，并描述此类血管事件的性质。我们首先描述一个病例报告的病人谁发展血管内血栓在急性感染pH1N1。

病例报告

一名确诊为甲型h1n1流感且无显著病史的50岁妇女因发热和呼吸道症状1天入院。开始使用奥司他韦(75mg口服，每天两次)、经验性抗生素和深静脉血栓形成(DVT)预防治疗。不久，患者因进行性呼吸衰竭被转至重症监护室，需要插管和机械通气。当天晚些时候，患者被发现双侧下肢脉搏消失，伴有急性动脉功能不全的其他体征(如双侧下肢冷)。腹部电脑断层造影显示肾下主动脉内有一个大的闭塞性血栓。她进行了紧急的栓塞切除术，置入双侧股动脉支架，并使用静脉未分离肝素进行全身抗凝。5天后，患者出现左下肢反复缺血，需要左侧膝盖以上截肢。她逐渐从感染和血管并发症中恢复，并在入院32天后从我院出院至康复医院。

方法

经机构研究伦理委员会批准，在甲型h1n1流感大流行后(2009年4月至2009年12月)，在加拿大多伦多多伦多大学附属的2家三级护理学术医院进行了一项回顾性队列研究。其中一所医院，即大学健康网络，设有2个分部，共有727张急症护理病床和40张重症监护病床。邻近的西奈山医院(Mount Sinai hospital)有460张急症护理病床和16张重症监护病床。该病例系列仅包括经实验室确诊为甲型h1n1流感入院的患者。pH1N1流感患者定义为鼻咽拭子、气管内吸痰或支气管肺泡灌洗液样本聚合酶链反应(PCR)检测阳性(甲型流感和乙型流感PCR;阿斯特拉诊断)。假定患有pH1N1流感但未得到实验室确认的患者以及未入院的患者被排除在我们的研究之外。为两家医院服务的微生物实验室提供了确诊ph1n1感染的患者名单。

由3名训练有素的审稿人(s.h.， m.n.和K.S.)使用标准化的数据收集表格对确定的病例进行图表审查。记录患者的人口统计信息，所有血管事件都从图表中识别，包括临床记录和诊断测试报告。血管事件被定义为发生在静脉或动脉循环内的血栓性或栓塞性事件。仅在住院期间发生或诊断的血管事件被纳入分析。

使用Microsoft Excel 11.0版本对数据进行分析，以提供事件发生率和预选临床因素与这些事件的相关性的描述性统计。使用2尾Student 's进行统计分析t测试，组间有显著差异定义为aP值< . 05。

结果

确认有119人因甲型h1n1流感感染入院(表1)．在这些患者中，7例确诊有血栓性血管事件，其中4例源于静脉，3例源于动脉(表2)．所有有血栓事件的患者都接受了未经分割的皮下肝素预防DVT。另外两例pH1N1感染患者被推定为肺栓塞，但这两例均未得到证实，因此未纳入分析。发生血栓事件的患者均未怀孕。

血栓形成患者与无血栓形成患者的年龄和性别无差异。血栓性事件患者的死亡率有增加的趋势;具体而言，有血栓的患者死亡率为31%，无血栓的患者死亡率为8% (P= . 07)。有血栓的患者平均住院时间明显长于无血栓的患者(36天vs 9天;P<措施)。

讨论

在这项回顾性队列研究中，我们发现了几例发生在pH1N1感染住院患者中的血栓性血管事件。虽然大多数事件发生在静脉循环中，但有3例发生了动脉血栓。值得注意的是，一些人经历了大量血栓事件。在我们的研究中，有两名患者出现了广泛的血栓，但没有已知的潜在的血栓性疾病。我们队列的总死亡率与之前报道的pH1N1感染住院患者的总死亡率相似[9］．

感染期间血栓形成的可能机制包括血小板活化增加、促凝血和抗凝血因子平衡改变、静止后继发的瘀血、血管内皮功能障碍或激活。动脉血栓形成的发病机制可能不同于静脉血栓形成，通常是由于血管内损伤或内皮细胞活化所致[10］．这一过程之后是多种促炎介质的阐述，随后血小板和凝血途径被激活[10］．因此，在我们的几例患者中存在明显的动脉血栓形成，这表明在pH1N1感染中，除了瘀血和高凝外，还有一种额外的或替代的机制可能导致系统性内皮激活。

与先前发表的危重患者静脉血栓栓塞的报道相比，我们观察到的血管血栓形成率与先前的描述相当。各种前瞻性和回顾性研究均发现，此类患者的静脉血栓栓塞发生率在5%-10%之间[1]，尽管比率因积极监测的程度而异。在我们的研究中，患者没有常规筛查无症状或“临床沉默”血管事件的发展，这可能导致事件未被发现。无论如何，仅根据发病率很难推断新型甲型流感与血管血栓形成之间的关系。

长期以来，人们一直有兴趣确定季节性流感病毒引起的感染是否与血管事件和血栓形成有关。就静脉血栓栓塞而言，研究得出了相互矛盾的结果，一些研究报告称流感感染患者的静脉血栓栓塞发生率增加[11]或降低接种疫苗者的事件发生率[12］．相比之下，其他研究并未发现季节性流感感染与VTE之间的显著关联[13］．动脉血栓形成(如心肌梗死和缺血性中风)与季节性流感感染相关的证据也相互矛盾，尽管对该主题的系统回顾发现，与未接种季节性流感疫苗的人相比，接种季节性流感疫苗的人有微小但显著的益处(心血管死亡的相对风险，0.39;95%置信区间，0.20-0.77)[14］．感染其他流感毒株可能带来类似的血管事件风险，在动物模型中，H5N1禽流感毒株感染已注意到这种关联[15］．

据我们所知，这项研究首次量化了pH1N1感染住院患者血管并发症的发生率。我们的回顾性观察性研究的几个局限性值得注意。相对较少的研究数量限制了我们对潜在机制和危险因素进行更详细的数据分析的能力。此外，没有一个被确定为有血管血栓事件的患者对其他高凝状态进行了全面筛查，这使得一些事件可能是其他易感因素的结果。

未来的研究需要评估血管事件和pH1N1感染之间的关系以及与血栓事件相关的危险因素。这样的研究可能是困难的，因为尚不清楚这种特定的病毒株是否会在未来作为流感病毒的优势株重新出现。更多的工作也可以解决这些影响的可能机制，重点是血管内皮的变化和凝血的改变。

总之，与先前报道的危重患者相比，pH1N1感染似乎与更高的血管并发症发生率无关。然而，在我们的研究队列中观察到大量静脉血栓事件和临床显著动脉血栓形成的发展，提示受影响个体中ph1n1相关的高凝和内皮激活和/或功能障碍的可能性。

金融支持加拿大卫生研究所传染病和炎症研究主席(隶属于W.C.L.)。

潜在的利益冲突。所有作者:没有冲突。

参考文献