2012-2015年中东呼吸综合征冠状病毒患者的死亡和严重疾病风险

摘要

中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)是一种新出现的病原体，于2012年首次被发现，具有很高的病死率风险，除支持性护理外没有疫苗，也没有治疗方法。我们利用具有鲁棒方差的泊松回归和基于bootstrap的期望最大化算法来处理大量缺失数据，估计了2012年至2015年中东地区MERS-CoV患者死亡和严重疾病的相对风险。年龄的增加和潜在的合并症是死亡和严重疾病的危险因素，而沙特阿拉伯出现的病例更可能是严重的。中东呼吸综合征冠状病毒出现后和卫生保健工作者中发生的病例较轻。这项研究试图利用开放数据估计一种新出现传染病的危险因素，并解决围绕中东呼吸综合征冠状病毒流行病学的一些不确定性。

中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）是一种3级人畜共患病，已在包括美国在内的26个国家报告(1.,2.)2012年，该病毒在沙特阿拉伯首次被发现，尽管它在该地区的传播时间可能要长得多(3.,4.）.截至2015年8月18日，已有1413例确诊病例，502例死亡(5.）.该病毒可引起人类严重的呼吸道疾病，死亡率为30%-40% (6.）.中东呼吸综合征冠状病毒病例的治疗仅限于支持性护理。

某些群体可能有较高的感染病毒的风险，或由于疾病的严重程度而被确定其病例的风险，包括男性和患有糖尿病和心脏病等共病的人群。常见症状包括发烧、咳嗽、气短、胸痛和腹泻(7.,8.)。该病毒可能由骆驼传播给人类，也有可能出现口吃链（由周期性发生的连续传播事件链连接的病例组）的人与人传播(4.,7–10）.人与人之间的传播发生在密切接触的2人之间，这种情况在家庭和医疗机构中很常见。早期发现和隔离病例对限制病毒传播至关重要。

迄今为止，有关中东呼吸综合征冠状病毒流行病学的信息有限。此前对2013年H7N9流感爆发的研究发现，从媒体和公共卫生报告等公开来源汇总的病例列表比官方列表(11)。这些公开列表可用于及时了解正在发生的疫情，因为官方数据往往只有在疫情结束后才会发布。实时分析对于规划和实施有效的公共卫生控制措施以防止疾病传播至关重要。我们使用公开数据评估e MERS-CoV患者死亡和严重疾病的风险。

方法

数据源

由安德鲁·兰博特博士维护并可在线查阅的中东呼吸综合征冠状病毒病例公开名单(12)，于2015年8月4日访问。该行列表包含1291例MERS-CoV感染病例，这些病例来自多个来源，包括世界卫生组织和沙特阿拉伯王国政府。该数据集通常比世界卫生组织的官方病例报告更为及时，尤其是在疫情早期ic.可用结果如报告所示，不一定反映患者在长期随访后的最终状态，因此可能会对结果进行一些错误分类。大多数MERS-CoV病例发生在沙特阿拉伯、韩国和阿拉伯联合酋长国（附录表）1.)。韩国的疫情因其独特的性质而被排除在分析之外，排除后导致1105例病例。

暴露定义和协变量选择

关心的结果是死亡和严重疾病。患者的活着或死亡状态取决于患者在初次报告时是否已经死亡。患有严重疾病的患者被认为是那些在最初报告时因感染死亡或需要重症护理的人，而不是那些经历很少或不太严重并发症的人。

考虑的风险因素包括患者的年龄、感染开始的日期、是否存在任何潜在的共病(如心脏病或肾病)、报告的与骆驼或其他动物的接触情况、患者是否受雇为卫生保健工作者、是否是个主要或次要案件(基于接触现有的案例报道),是否情况下出现在沙特阿拉伯(大多数情况下的国家起源),病人的性,自1月1日的天数,2012年,之间的时间出现感染和随后的住院治疗。

缺失数据

由于疾病的新发性质、病例报告来源的广泛差异、病例确定的困难以及报告的稀疏性，使用的数据集（12）存在广泛的缺失数据。有920例病例缺少1个或多个变量（包括结果变量）的信息由于没有证据表明这些病例完全随机缺失数据，因此估计可能存在偏差。

我们使用一种基于bootstrap的期望最大化方法对缺失信息进行乘法插补(13）.我们使用了100种估算方法，假设分析中包含的所有变量的数据，无论是缺失的还是观察到的，都来自一个多元正态分布。在1%的经验数据之前的一个山脊被用来协助算法的数值稳定性。先验脊实质上增加了额外的观测数，等于与观测数据具有相同均值和方差的数据集的1%，但没有协方差。这缩小了输入模型中变量之间的协方差，并帮助算法收敛到一个稳定的解，这有时是必要的，但有很高的缺失度，就像在这种情况下。使用0.5%的数据或2%的数据的先验不会导致结果的有意义的差异(未显示)。

回归模型

使用稳健方差估计的泊松回归模型(14)，根据每个潜在危险因素来估计任何一个结果的单变量相对风险。这些模型可与使用二项式回归得到的模型相比较，尽管在计算上更容易处理。那些适度相关的变量(P< 0.20)，结果纳入多变量风险模型。所有分析使用R统计编程语言(R Foundation for statistical Computing, Vienna, Austria)进行阿米莉亚2多重插补程序包(15）.

受试者批准

由于这项工作使用了完全公开的、没有个人标识的信息，因此决定不需要机构审查委员会的批准。

后果

人口特征

致命和非致命病例的患者年龄分布如图所示1.其他变量的分布，包括缺失值的数量，见表11.。

报告死亡率的危险因素

方法部分所述协变量的估计相对死亡风险和相应的95%置信区间如表所示2..与任何新出现的感染一样，是否存在与假定的风险因素相关的情况都值得报告。单变量分析表明，报告的与骆驼或其他动物的接触、发生在沙特阿拉伯的病例以及病例类型（一例为原发性与继发性）与报告的死亡率无关。受雇于卫生保健工作者以及从发病到住院的时间增加与报告的死亡率有轻微的保护性关联。年龄较大和潜在的共病与死亡风险增加有关，而女性患者和发病时间较晚的患者则与死亡风险增加有关感染发病的me（自2012年1月1日起的天数）具有较低的死亡率风险。经多变量调整后，大多数估计的相关性减弱，女性性别和发病至住院之间的时间均不是独立的风险因素。

报告严重疾病的危险因素

估计的重症相对危险度及95%置信区间见表2.。据报告，与骆驼或其他动物有过接触，无论该病例是否发生在沙特阿拉伯，以及发病和住院之间较长时间的延迟与严重疾病风险的增加无关。年龄的增加和潜在共病的存在与严重疾病风险的增加相关。女性、继发病例、较晚出现病例以及从事保健工作都可以预防严重疾病。

与报告的死亡风险一样，多变量相关性在很大程度上比单变量相关性减弱，值得注意的是，一旦控制了其他变量，女性不再具有保护作用。与死亡风险相比，严重疾病的估计相关性通常更接近于零。

讨论

一种新的传染病的出现对及时进行流行病学研究提出了特别的挑战，因为缺乏和不定期收集的数据与确定与该疾病及其结果相关的危险因素的需要相竞争。缺乏公开共享的数据阻碍了研究工作，例如建立数学模型或更广泛的风险评估。我们试图利用定期更新的公开数据集解决中东呼吸综合征冠状病毒的这一问题。考虑到大量缺失数据的多元模型的使用，允许识别一些先前建议的风险因素，这些风险因素在调整其他协变量后似乎并不如此。例如，经调整后，女性患者的患病风险不一定较低，原发病例的致命感染风险也不一定较高。疫情期间的数据质量和“缺失”问题要求使用可靠的技术来处理缺失的数据。

我们发现老年和潜在的共病与死亡和严重疾病的风险增加相关。虽然这不是一个令人惊讶的发现，但这确实表明老年和病情更严重的患者需要提高警惕。此外，在疫情后期逐渐出现的病例与初次报告时死亡和严重疾病的风险降低相关，这表明MERS-CoV的治疗方法可能会提高疗效。另一方面，轻度和无症状病例的比例随着时间的推移不断上升，这表明，由于流行病学调查的结果，较轻的病例更有可能被确定。数据丢失的时间趋势支持了这一点，数据丢失在疫情后期变得不那么严重。

这项研究并非没有局限性，尤其是来自所用数据的局限性。患者结果是在报告时确定的，而不是基于随访，因此，一些被视为存活或无严重疾病的患者可能在报告后经历了严重或致命的并发症，而这些并发症不会导致死亡甚至记录在数据中。这些估计值也可能存在未测量的混淆偏差，或者多重插补模型不能完全解决数据集中的缺失问题。如果没有更多资源密集型人群研究，这些问题不可能得到解决。

尽管存在这些缺点，但该研究试图利用最好的可用开放数据量化MERS-CoV的已知风险因素。虽然估计值不完善，但它们优于不控制混淆的单变量关联，或者在困难和不完善的数据面前让瘫痪剥夺了公众支持健康规划者提供潜在有用的信息。随着对该疾病的更多了解，这些估计值可以也应该进行修订，但目前，它们代表了我们对MERS-CoV及其对人类健康结果影响的了解现状。

致谢

作者单位:网络动力学和仿真科学实验室，生物复杂性研究所，弗吉尼亚理工学院和州立大学，布莱克斯堡，弗吉尼亚理工大学(Eric T. Lofgren, Caitlin M. Rivers);麻省理工学院工程系统部，剑桥，马萨诸塞州(Maimuna S. Majumder)。

这项工作得到了美国国家卫生研究院（传染病病原体模型研究（MIDAS）拨款5U01GM070694-11）和国防威胁减少局（拨款HDTRA1-11-1-0016和国家综合事故管理系统（CNIMS）合同HDTRA1-11-D-0016-0001）的支持。

我们感谢推特公司（加利福尼亚州旧金山）和其他在线协作工具的生产商，以促进这项研究。

利益冲突：未声明任何利益冲突。

参考文献

作者笔记