大流行的风险感染病死率在香港2009年H1N1流感病毒

文摘

一个衡量一个大流行性流感疫情的严重性在个体层面上的风险导致感染者死亡的新病毒。然而,有并发症在估算结果的分子和分母。关于分子,过量死亡的统计估计流感病毒感染往往超过死亡的人数与实验室确认感染有关。对于分母,很少感染实验室确认,而不同的病例定义和方法确定可能导致病死率差异很大风险估计。血清学监测可以用来估计累积感染发生率作为分母,更具有可比性的研究。我们估计,第一波2009年甲型流感病毒(H1N1) pdm09与大约232(95%置信区间:136年,328年)在香港所有年龄段的非正常死亡,主要是老年人。的点估计值per-infection基础上大幅增加死亡的风险随着年龄的增长,低于每100000儿童感染1至1099年每100000人感染在60 - 69岁。各年龄段感染病死率大幅变化比较复杂的风险的严重程度不同的流感毒株。

严重的流感病毒,结合它的传播性,决定了它会影响人口(1)。人们普遍报道的严重程度在个体层面上的风险死亡人感染该病毒,这条件测量称为“病死率风险”或者,有时,“病死率”或“比率。“有著名的并发症在量化的分子和分母病死率风险(2)。关于分子,死亡患者证实感染将underascertain与感染相关的所有死亡(3 - 6)。而不是直接计算“证实”死亡,还可以统计估计超额死亡(5 - 9)。对于分母,大多数流感感染轻微;实验室检测能力有限,价格昂贵,往往是不必要的临床管理;因此一些感染将实验室确认(10,11)。

估计是可行的在人群中感染的发病率相关的监测数据是否可用(12,13),累积感染的发病率可能提供更多的无偏估计分母的病死率的地址再者感染风险和确定偏差最小化。在目前的研究中,我们提出这种程度的措施称为“感染死亡风险”并定义与流感相关的死亡的数量除以人口感染或子群的数量。感染死亡风险预计将允许比较(如跨年龄组和风险组),并根据死亡我们调查感染死亡风险的确诊病例(IFRc)以及感染病死率(IFRe)基于过剩与流感相关的死亡风险。IFRc包括确定和漏报的偏见,而IFRe假定观测数据的统计建模的完整描述。

我们研究的首要目标是估计非正常死亡的数字与第一波甲型流感(H1N1) pdm09 (pH1N1)在香港。第二个目标是估计各年龄段IFRc IFRe和严重性概况的调查之间的差异。

材料和方法

数据的来源

信息全因死亡年龄和相应的年度年中人口从2001年到2009年获得香港政府统计处(14,15)。住院和死亡年龄与实验室确认相关信息pH1N1感染从5月1日,2009年12月31日,2009年,是由香港医院管理局提供。流感样疾病监测数据(伊犁)有大约50个前哨全科医生的每周门诊病人报告发烧的比例> 37.8°C +咳嗽或喉咙痛(“伊犁数据”表示为以下),连同当地实验室(实验室)每周的数据比例的标本哨兵门诊和当地医院流感阳性(“实验室数据”表示为以下)(16)。监测数据分层按年龄并不可用。温度和湿度的数据得到香港天文台(17)。不同年龄组的估计累积pH1N1感染的发病率在第一波测定在不同的血清学监测研究18,19)和用作评估IFRc和IFRe分母。

统计分析

我们假设所有多余的死亡是真正与pH1N1有关。解决不确定性,4统计模型被用来估计多余的死亡,即时间序列回归,线性回归和泊松回归与日志链接和身份链接。在每个方法中,我们比较超额死亡估计基于4种不同的代理措施当地流感活动包括以下几点:1)每周pH1N1感染的发病率,2)每周伊犁数据,每周3)实验室数据,4)每周伊犁的产物和实验室数据。pH1N1感染的发病率估计时间序列的deconvoluting住院pH1N1,允许延迟从感染到住院和扩展到连续横断面血清学数据(补充数据可以在http://aje.oxfordjournals.org/)(18)。

我们每一个回归模型应用于时间序列的每周全因死亡率从2001年到2009年,除2003年February-September是严重急性呼吸道综合征疫情的影响。数据分层分成8岁组:0 - 4年,为5 - 14岁,15 - 29年,30—39年,40至49年,50-59年,60 - 69岁、≥70年。在每一个回归模型,我们包括流感活动的措施作为协变量,滞后1星期允许感染和死亡之间的延迟,也调整为协变量包括季节性流感活动,呼吸道合胞体病毒活动,平均温度和绝对湿度(补充数据)。三角组件包括允许循环年度季节性。与流感相关的超额死亡率的计算是通过减去从每个拟合回归模型预测死亡率估计流感活动设置为零的预测死亡率从相同的模型的基础上,观察到每周流感活动。更多细节的描述统计方法补充数据。所有的分析进行了R, 2.13.1版本,语言和环境(20.)。

结果

第一波pH1N1在香港在夏天开始,在2009年9月达到顶峰之前活动拒绝低水平(图1)。当地的全因死亡率一般在冬天增加,并没有明显的增加,各种原因的死亡高峰期间的大流行(补充数据)。因为不同年龄组的模式pH1N1发病率在每个年龄组(图中是相似的1),我们直接标准化这些不同年龄组pH1N1使用香港人口发病率。年龄标准化发病率的结果就是后来被用作衡量流感活动的一个代理。

我们比较伊犁数据之间的相关性,实验室数据和伊犁的产物和实验室数据与年龄标准化发病率(图2)。伊犁数据倾向于高估pH1N1发病率较低水平,实验室数据在较小程度上,而伊犁的产品数据和实验室数据与pH1N1发病率相关性最强的。

使用的年龄标准化pH1N1发病率作为流感活动的代理,我们估计,非正常死亡的总人数与第一波pH1N1是232(95%可信区间(CI): 136年,328年)时间序列回归模型下的大部分老年人而非正常死亡(表1,补充数据)。估计过剩的死亡是相似的每个4回归模型(表1,补充数据)。估计基于代理的超额死亡率的措施流感活动给估计类似基于估计pH1N1发病率(表1,补充数据)。相比之下,有54人死亡患者的实验室确认pH1N1之前12月31日,2009 (7)。在敏感性分析,点估计多余的死亡降低流感活动时落后了两周,当它不是滞后(补充数据)。

基于实验室确诊pH1N1患者死亡,红十字会与红新月会国际联合会的点估计与年龄从0.4增加到164每100000个人感染死亡为5 - 14岁至60 - 69岁(表2)。同样,基于估计过量死亡的时间序列回归模型使用的年龄标准化发病率作为衡量流感活动的代理,点估计IFRe从大约增加零(点估计−1.1,95%置信区间CI: 6.1−4.2)每100000感染死亡1100年那些为5 - 14岁(95%置信区间:180、4700)每100000感染死亡的60 - 69岁。

讨论

我们估计,在第一波大流行期间,pH1N1与超过232人非正常死亡在所有年龄段的人,大部分是老年人(表2)。老年人,我们估计大约有10倍的超额死亡患者的死亡证实pH1N1 (21)。虽然全民估计涉及到标准错误由于整体大小估计年龄和年龄估计的数据变化很大,以前估计的超额死亡率与香港类似pH1N1这里介绍(7)。超额死亡通常超过证实死亡,因为一些死亡发生在那些不给医疗系统,而其他发生在患者检测pH1N1之后才停止检测病毒传染或从不接收一个实验室测试(3 - 6)。特别是,多余的老年人倾向于流感死亡超过证实死亡,因为非特异性与非呼吸道流感感染和协会表示这一年龄组死亡原因(22,23)。

虽然必须注意尝试因果关系解释超额死亡的统计估计由于其生态特性,4种不同的统计方法都给出了类似的估计与pH1N1(表相关的超额死亡1)。伊犁×实验室代理,衡量伊犁的比例由于pH1N1在门诊病人中,高度相关的估计pH1N1感染的发病率,这表明它可能是一个更好的代理的流感活动比伊犁数据或实验室数据(图2)(24,25)。

使用多余的估计死亡和感染的累积发病率,我们发现per-infection基础上大幅增加死亡的风险随着年龄的增长,与IFRe不同从下面1每100000儿童感染1100每100000人感染在60 - 69岁。结合信息从荷兰血清学研究(26)和超额死亡估计(21),我们发现它可以得到一个非常相似的估计IFRe,不同从2.1到2900每100000个人感染死亡5-24年65 - 74岁。尽管老年人感染的发病率很低,可能由于现有免疫与历史接触类似的病毒(27),我们发现,这个年龄段的高严重导致对死亡率产生重大影响(表2)。我们没有确定IFRc实质性差异和IFRe个人低于60岁。

其他的研究提供了一个广泛的病死率大流行性流感的风险的估计(3,11,19,28-31)。最早研究的严重性pH1N1没有年龄和估计,病死率占风险是每100000人400人死亡感染(29日)。来自墨西哥的另一项研究估计,死亡风险变化从每100000例3 - 30人死亡与伊犁个人1 - 9岁和≥70岁,分别为(30.)。在英国,感染死亡风险估计范围从5到9人死亡每100000人感染所有年龄(28)。研究在1918年之前的流感大流行,1957年和1968年估计,死亡风险临床明显的疾病是每100000名患者(100 - 250031日)。然而,估计累积感染症状的发生率可能取决于病例定义以及health-care-seeking行为和监测系统。IFRe,测量通过使用累积发病率来自感染的血清学数据作为分母分子和统计估计死亡,可能提供更一致的和有偏见的方法相对评估感染的严重程度比病死率风险估计。

我们的研究有一些局限性。首先,估计IFRe种群间可比性可能不是因为感染的严重程度可能受到病毒突变的影响,环境条件或宿主因素,在不同的国家可能会有所不同(32)。此外,过剩的死亡人数的估计可能是零,甚至消极因为收获或病毒干扰(33,34),在这种效应更强,IFRe可能不能完全捕捉感染死亡率与流感相关的风险。第二,伊犁和实验室监测系统在香港不是基于人口,而实验室标本大多是诊断标本提交医院而不是通过伊犁网络定期收集。然而,伊犁×实验室与pH1N1发病率(图高度相关2)。第三,目前尚不清楚血清学监测准确的措施的实际人口累积发病率,因为血清样本可能不是来自一个代表性样本的人口,也因为使用血清阳性或血清转化的有效性和可靠性的指标感染尚未详细探讨。最后,人死了就不会有机会血清转化,将不会反映在感染死亡风险。这将是一个有关考虑研究疾病的严重程度比pH1N1。

确认

作者从属关系:公共卫生学院,李嘉诚医学院,香港大学,香港特别行政区,是中华人民共和国(Jessica y . Wong Peng Wu Hiroshi Nishiura, Eric h . y .刘、林,裴伟士j·s·约瑟夫·t·吴本杰明·j·整流罩);前兆研究胚胎科技、日本科学技术振兴机构、埼玉县、日本(Hiroshi Nishiura);中心传染病动力学、流行病学、哈佛大学公共卫生学院,波士顿,马萨诸塞州(爱德华·戈尔茨坦);卫生署卫生防护中心,香港特别行政区政府、香港特别行政区,是中华人民共和国(s . k .壮族托马斯Tsang);和流感研究中心,李嘉诚医学院,香港大学,香港特别行政区,是中华人民共和国(j . s .裴伟士)。

J.T.W.和B.J.C.联合高级作者。

中心这个项目得到了哈佛大学传染病动力学的综合医学科学研究所(批准U54 GM088558),该地区香港大学卓越计划的拨款委员会(格兰特效果范围/ M-12/06)和美国国家卫生研究院1 k01ai101010-01 K01奖。H.N.收到资金的支持日本科技公司(JST)前兆研究胚胎科技(赶快)计划。

我们感谢崔贺拉斯Vicky方,安德鲁博士Ho凯西梁,艾琳Wong博士的技术支持。我们感谢丹尼斯Ip博士和希斯凯利博士有益的讨论。

资助机构没有参与研究设计、数据收集和分析,准备手稿,或发布的决定。

利益冲突:J.S.M.P.收到Crucell J.T.W.是研究经费的副主编美国流行病学杂志》。B.J.C.获得研究经费的落实Inc .和咨询Crucell喷嘴速度作者报告任何潜在的利益冲突。

引用

作者指出