肥胖可能增加女性哮喘发病率，但不会增加男性:来自加拿大全国人口健康调查的纵向观察

摘要

为了研究体重指数(BMI)对哮喘发展影响的性别特异性的可能性，作者使用了分别于1994-1995年和1996-1997年在加拿大进行的全国人口健康调查的第一和第二周期的纵向数据。数据来自9149名受试者(4266名男性和4883名女性)，年龄在20-64岁，基线时无哮喘。采用自举法估计哮喘2年累积发病率，以考虑抽样权重和设计效应。在两年的研究期间，1.6%的男性和2.9%的女性患上了哮喘。在2年的观察期间，体重和BMI的平均变化相对较小，与哮喘发病率无关。然而，基线BMI是女性哮喘发病率的一个重要预测因子。基线BMI≥30.0 kg/m的女性调整后的优势比²对比20.0-24.9 kg/m²为1.9(95%置信区间:1.1,3.4)，而男性的相应优势比为1.1(95%置信区间:0.3,3.6)，两者差异无统计学意义。作者得出的结论是，肥胖与女性哮喘的发生有关，但与男性无关。

在加拿大和其他工业化国家，肥胖和哮喘是两个重要的人口健康问题。肥胖症在世界范围内的流行程度有所增加，在许多工业化国家已达到流行病的程度(1)．在加拿大，近60%的男性和40%的女性超重，体重指数(BMI)至少为25公斤/米²（2)．肥胖的流行率几乎没有变化，肥胖的定义是BMI超过30公斤/米²，在过去二十年(3.)．肥胖与许多疾病的风险增加有关，包括糖尿病、高血压、冠状动脉疾病和癌症。它是限制性肺部疾病的原因之一，最近与哮喘(2，4，5)．

哮喘是发病率和卫生保健费用增加的重要原因(6)．在1994-1995年参加加拿大全国人口健康调查(NPHS)的17 605名受试者中，医生诊断的哮喘在青少年和青壮年中的患病率约为10%，在成年人中约为5% (2)．哮喘是住院的常见原因。在1994-1995财政年度至1996-1997财政年度期间，加拿大15岁以下儿童因哮喘住院的比率为3‰(7)，哮喘占加拿大住院总人数的3%(未公布数据)。1990年，加拿大哮喘的间接和直接成本估计总计6亿加元(8)，而美国的相应数字约为62亿美元(9)．

最近的几项研究已经证明了相对体重和哮喘之间的联系。利用加拿大NPHS第一个周期的横断面数据，Chen等(2)发现BMI与女性哮喘患病率呈线性相关，但与男性无关。同样，对于26岁以上的英国受试者，Shaheen等人(10)观察到体重指数和哮喘之间的关系仅限于女性。然而，横断面研究不允许确定bmi -哮喘相关性的指向性。Camargo等的纵向分析(11)来自美国护士健康研究(Nurses' Health Study)的问卷数据表明，BMI指数的增加与患哮喘的风险增加有关。然而，这项仅限于女性的研究无法确定体重指数对哮喘发展的影响是否受性别影响。目前的调查使用了NPHS的纵向数据来解决这个问题。

材料与方法

这项分析是基于加拿大统计局(渥太华，安大略)分别在1994-1995年和1996-1997年进行的NPHS第一和第二周期的纵向数据。NPHS的两个周期提供了一个为期两年的跟踪调查小组的信息。基线调查的设计和实施已在别处详述(12)．简单地说，目标人口包括所有10个省的家庭居民，不包括印第安保留地、加拿大部队基地和魁北克省和安大略省的一些偏远地区。国家卫生服务局采用两阶段分层抽样设计，抽取了约19,600个家庭的代表性样本，全国回复率为88%。除魁北克省外，所有省份都采用了劳动力调查设计来抽取样本。在魁北克，使用了由魁北克Santé在1992-1993年进行的Enquête sociale et de santé，采用了与劳动力调查类似的两阶段设计。在每个家庭中，所有成员都被要求完成一份简短的一般问卷，并随机选择一人进行更深入的采访。调查包括与健康的决定因素、健康状况和使用保健服务有关的问题(2)．

1996-1997年采用类似的方法进行了第二轮国家保健服务方案，包括纵向部分。纵向小组的定义是每一个选定的家庭成员，他们至少在第一个周期中完成了一般问卷(13)．在17 276名合格受试者中，16 168人(94%)参加了调查，15 670人为1994-1995年和1996-1997年调查提供了一般和深入的健康信息(14)．

在这项分析中，我们排除了基线调查中年龄小于20岁或大于64岁的受试者，他们没有被要求提供体重信息。我们还排除了那些在第一周期中报告有哮喘或在第一和/或第二周期中没有回答有关哮喘问题的人。目前的分析基于9,149名受试者(4,266名男性和4,883名女性)。

那些肯定回答了以下问题的受访者被认为患有哮喘:“你有被健康专家诊断出患有哮喘吗?”意外哮喘病例是那些在第一个周期中无哮喘但在第二个周期中有哮喘的患者。

基线时记录20-64岁受试者自我报告的体重和身高。对于这些受试者，基线和随访时的BMI值由公式BMI =体重(kg)/身高(m)计算²被分为以下四类:<20.0、20.0 - 24.9、25.0-29.9和≥30.0。我们还计算了BMI为28.0 kg/m的人群的优势比²或者更多，这是加拿大统计局设定的临界值。2年研究期间的体重变化(BMI变化)由随访体重(BMI)减去基线体重(BMI)确定。

在两个周期中，当前吸烟者都是在调查时报告每天吸烟的受访者。前吸烟者是指那些自称过去每天吸烟但在调查时不吸烟的人。否则，受试者被归为不吸烟者。在两年的研究期间，吸烟状况没有发生显著变化，绝大多数受试者(87.6%的男性和88.8%的女性)在1994-1995年和1996-1997年的调查中仍然属于相同的吸烟类别(不吸烟、曾经吸烟和现在吸烟)。目前的分析是基于基线时的吸烟状况(NPHS 1994-1995年)。

受试者也根据其他基线变量进行分组。低教育类别的科目没有上过中学;高等教育类别包括已被学院或大学录取的人，以及拥有高等学校证书或文凭的人。根据家庭总收入调整后的家庭成员人数(2)．阳性过敏史定义为对以下问题的肯定回答:“您是否有任何经健康专家诊断的食物过敏史?”或者“你是否有其他经健康专家诊断的过敏症?”分析中包括的其他变量包括年龄(20-29岁、30-39岁、40-49岁或50-64岁)、移民身份(是，否)、家庭规模(1、2、3或≥4人)、卧室数量(<3，≥3)、家中是否有宠物(是，否)、是否经常饮酒(是，否)和定期锻炼(是，否)。经常喝酒的人被定义为每月至少喝一次酒精饮料的人。经常锻炼的人被定义为每月至少12次进行持续时间超过15分钟的体育活动。

分别研究了男性和女性体重变量与哮喘之间的关系。我们根据各种危险因素计算了哮喘2年累积发病率和相应的95%置信区间。采用Logistic回归模型评估体重变量与哮喘累积发病率之间的关系，并考虑其他重要变量。采用极大似然法估计模型参数，并用Wald统计量检验模型参数的显著性。

国家phs采用了一种复杂的调查设计，包括分层、多阶段选择和不均等的选择受访者的概率。复杂调查设计对方差估计的影响用设计效应来表示，定义为考虑到调查设计性质的估计方差与基于目标人群的简单随机样本的可比方差估计的比值(15，16)．在本分析中，Rao-Wu bootstrap方法(17，18)用于方差估计，以兼顾总体权重和设计效应。首先，使用加拿大统计局提供的Rao-Wu bootstrap方法计算bootstrap权重。在每个地层中，采用聚类作为重采样单元，包括每个聚类内的所有观测结果。在地层h，n_h−1的n_h随机选取具有置换和自举权的集群

计算，其中米_h ^＊的次数h_我集群被选中，并且w_hik表示原始调查权重。如果未选择集群(⁠

\(m^{{\ast}}_{hi}\ {=}\ 0\)

⁠)，然后引导权值(w^＊_hik)的观测结果为零。

为1994-1996年纵向小组共提供了500个自举样本，以便计算每个有关参数的500个估计值。每个参数估计的标准误差由500次自举复制的值的标准偏差给出。用于引导方法的SAS软件宏由加拿大统计局开发，并使用SAS软件6.12版本(19)．

结果

女性哮喘2年累积发病率高于男性:2.9%(95%可信区间(CI): 2.4, 3.5%)， 1.6%(95%可信区间(CI): 1.2, 2.0%)。在两年的观察期间，男性和女性的平均体重变化为0.7公斤。BMI变化为0.18 kg/m²男子0.22公斤/米²为女性。这些相对较小的体重和BMI变化与哮喘的发病率无关(表1)．在研究开始时体重指数升高的女性中，哮喘的发病率往往更高(而不是男性)。表1)．

表2显示了按其他潜在哮喘危险因素分层的2年累积哮喘发病率。这些因素被认为是肥胖和哮喘发病率之间关系的潜在混杂因素或修饰因素。在女性中，养宠物和经常吸烟和饮酒的人患哮喘的几率往往高于男性。

在控制了年龄、吸烟、宠物、移民身份、过敏史、收入充足和饮酒等因素后，采用多元logistic回归模型评估女性基线BMI对2年累计哮喘发病率的独立影响。基线BMI≥30 kg/m的女性调整后的优势比²相比20.0-24.9 kg/m²为1.9 (95% CI: 1.1, 3.4) (表3)，而男性的相应优势比接近1(数据未显示)。基线BMI≥28 kg/m的女性调整后的优势比²为加拿大统计局使用的切割点，相比之下为20.0-24.9 kg/m²为1.9 (95% CI: 1.1, 3.1)。

讨论

基于来自加拿大人口代表性样本的纵向数据，我们的分析表明，与男性相比，女性哮喘的发病率更高，BMI的增加可能会增加女性患哮喘的风险，但对男性没有影响。加拿大全国住院数据也证实了妇女患哮喘的风险增加，该数据表明，与男子相比，妇女更可能因哮喘住院，住院时间更长(未发表数据)。最近的几项横断面研究记录了体重指数与女性哮喘之间的显著关联，但在男性中没有。陈等。(2)发现，基于1994-1995年NPHS的数据，BMI值仅与女性哮喘患病率呈正相关。BMI为28.0 kg/m的女性调整后的优势比为1.52²或更多，而不是20.0-24.9公斤/米²．Shaheen等人(10)的研究发现，在8960名英国成年人中，超重女性患哮喘的概率比更高，而超重男性则没有。26岁的女性中，BMI为25.0-29.9 kg/m的比值比为1.51²BMI≥30.0 kg/m者为1.84²与BMI < 25.0 kg/m的人相比²．卢德和梅尔尼克(20.)最近根据来自纽约州5527名18岁及以上成年人的数据，报告了BMI和医生诊断的哮喘之间类似的性别关联。同样，体重指数与女性哮喘呈正相关，但与男性无关。

上述流行率研究的一个局限性是无法确定是哮喘先于肥胖还是肥胖先于哮喘，因此削弱了哮喘导致肥胖的论点。一项来自美国护士健康研究的女性注册护士前瞻性队列研究的纵向数据分析提供了肥胖先于哮喘的第一个证据。在4年的时间里，Camargo等人(11)对年龄在26-46岁之间的85911名注册女护士进行了研究，发现肥胖与成人发作哮喘风险之间存在很强的关联。基线时的BMI和18岁后的体重增加都与哮喘风险的增加密切相关。但是，由于研究不包括男性，因此无法讨论性别特异性问题。

与成人的研究结果相反，儿童和青少年的肥胖和哮喘之间的联系并不一致(21)．一些研究表明BMI与喘息呈正相关(22，23)和支气管高反应性(22，而另一项研究发现，男孩和女孩的体重指数都与哮喘有关(24)．一些早期的研究发现，哮喘儿童比非哮喘儿童重(25，26)，而其他研究发现BMI与儿童哮喘之间没有关联，尽管他们发现BMI与其他几种呼吸系统疾病呈正相关(27 - - - - - -29)．

除了肥胖和哮喘(尤其是成年人)之间的因果关系外，还有其他几种解释。首先，一个与肥胖和哮喘都相关的因素，如饮食或(久坐的)生活方式，可能会混淆肥胖和哮喘的关系。阻塞性睡眠呼吸暂停和胃食管反流疾病可能是与肥胖相关的哮喘发展的危险因素。其次，Stenius-Aarniala等(30.)优雅地展示了肥胖对呼吸系统症状和功能的不利影响。这些影响可能会增加哮喘被诊断的风险。然而，这些论点无法解释观察到的性别特异性。

一个貌似合理的假设是，女性性激素在哮喘的病因学中起着重要作用，而这些激素受肥胖的影响。2，10，11)．以下观察结果与这种可能性一致:性激素的变化始于青春期，大约在16岁时达到成人激素水平(31)．尽管男孩患哮喘的风险比女孩高得多(32 - - - - - -34)，女性的哮喘发病率高于男性(35 - - - - - -37)，而患病率在男性和女性之间没有显著差异(2，36)．同样，青春期前男性因哮喘住院的比率高于女性，但成年男性因哮喘住院的比率低于女性(38)．气道反应性是哮喘的一个决定性特征，女性的气道反应性可能大于男性(39)．

在某种程度上，这些流行病学观察结果与记录在案的性激素(包括孕酮和雌激素)对可能影响哮喘的机制的影响是一致的。孕激素上调β₂受体。黄体期黄体酮和雌二醇的增加与β的密度增加有关₂淋巴细胞上的肾上腺受体(40)．外源给药40微克孕酮可使儿茶酚胺异丙肾上腺素的支气管松弛作用增加8倍。41)．一种假设是，肥胖会降低孕酮水平，从而降低β₂肾上腺受体功能，进而减少支气管平滑肌的放松。支持这一假设的观察结果是，体重减轻会增加孕酮水平和肾上腺受体密度(42)．在研究了20名肥胖的高雄激素女性后，Wahrenberg等人(43)发现，平均体重减轻8磅(3.63公斤)与去甲肾上腺素和特布他林敏感性增加5到7倍有关，β敏感性增加2倍₂-受体密度由放射性配基结合测定。

雌激素对哮喘可能有不同的作用。护士健康研究表明，绝经后雌激素的使用与哮喘发病率的增加有关，并且哮喘发病率与当前雌激素的使用剂量和持续时间之间存在剂量-反应关系(44)．BMI已被证明与绝经后妇女的血浆雌激素和硫酸雌激素水平呈正相关(45)．与BMI与男性哮喘之间缺乏关联相关的是，Leenen等人(46)报告称，通过磁共振成像确定的内脏脂肪积累与女性的性激素变化有关，但与男性无关。由于缺乏性激素数据，我们的分析受到了限制。哮喘、肥胖和性激素之间的相互关系值得进一步研究。

目前分析的一个主要局限性是哮喘的诊断。尽管普遍接受的哮喘定义仍有待建立，但毫无疑问，支气管高反应性和可逆性气道狭窄是该疾病的主要特征。不幸的是，在大规模的流行病学研究中测量这些特征是不现实的。与大多数流行病学研究一样，这里使用的哮喘定义是基于自我报告的、医生诊断的哮喘。那些在基线时报告没有哮喘但在随访时报告有哮喘的人被认为是2年研究期间的事件病例，没有额外的验证。

用这种方法来鉴别哮喘事件可能是粗糙的;但是，我们找不到这将对我们的结论产生重要影响的理由。首先，Camargo et al. (11)报告了更多关于哮喘诊断特征的信息，并发现更严格的标准导致BMI和哮喘之间更强的关联(11)．其次，我们使用的疾病定义包含原始美国胸科学会(47)标准化项目问卷，问卷询问“您曾经患过哮喘吗?”和“医生确认了吗?”这些问题已被用于各种流行病学研究，并得到了验证。在目前的研究中，我们的定义是基于自我报告的哮喘和卫生保健专业人员的诊断。第三，一项研究表明，对哮喘的不同定义对观察到的发病率几乎没有影响，数据显示，“曾经患过哮喘”的发病率为1.2%，“医生诊断出的哮喘”的发病率为1.1%，“正在使用哮喘药物”的发病率为1.3%。即使使用的定义对观察到的哮喘发病率有很小的影响，在我们的研究中，定义的选择也不太可能在哮喘发病率中产生观察到的性别差异(35)．

此外，我们的研究随访时间相对较短。由于男性哮喘的发病率低于女性，有人可能会说，没有足够的统计力量来检测BMI和男性哮喘发病率之间的联系。然而，数据并没有显示出随着基线体重指数的增加，男性哮喘发病率有增加的趋势。另一个限制是缺乏体重和BMI以外的肥胖指标。BMI可能不是衡量男性和女性肥胖程度的同等指标。男性往往拥有更多的肌肉，而女性则拥有更多的脂肪，这一事实可能也导致了肥胖和哮喘之间明显的性别特异性关系。

总之，我们发现肥胖是女性患哮喘的危险因素，而不是男性。这些发现在其他人群中的可重复性，缺乏已知的混杂变量，以及生物学上似乎合理的解释机制的存在，都支持因果关联的论点。通过客观测量体重增加或减少期间哮喘严重程度和女性性激素水平的变化，可以加强因果关系的证据。

这项研究得到了国家卫生研究和发展计划的资助(6606-06-1998/2640023)。陈悦博士是加拿大卫生研究院研究研究者奖获得者。

作者感谢加拿大统计局的Colette Koeune协助远程访问NPHS纵向数据。

参考文献