孕妇并发症早期怀孕和喘息：14个生育队列的汇总分析

抽象的

背景:关于母亲妊娠并发症对后代喘息的影响的证据仍然不足。

方法：对来自十四个欧洲出生群组的个体参与者数据进行了汇总分析，以评估后代几种母亲妊娠并发症与喘息症状之间的关系。

感兴趣的暴露包括高血压和子痫前期、糖尿病、孕前超重(体重指数在25 - 29.9之间)和肥胖(体重指数≥30)与正常体重(体重指数在18.5 - 24.9之间)相比。结果包括从出生到12-24个月大的既往和复发性喘息。

使用对数-二项回归模型计算特定队列的粗风险比和调整风险比(RR)，然后使用随机效应模型进行合并。

结果：该研究包括85个509个科目。群体喘息的普遍率为20.0％至47.3％，其复发性喘息3.0％至14.3％。适用于和复发性喘息的调整汇总RR是：1.02（95％CI：0.98-1.06）和1.20（95％CI：0.98-1.47），用于高血压障碍;1.09（95％CI：1.01-1.18）和1.23（95％CI：1.07-1.43），适用于Preclampsia;1.04（95％CI：0.97-1.13）和1.24（95％CI：0.86-1.79）用于糖尿病;1.08（95％CI：1.05-1.11）和1.19（95％CI：1.12-1.26）超重;1.12（95％CI：1.08-1.17）和1.16（95％CI：0.97-1.39），用于肥胖。除糖尿病和复发性喘息之外，群组中的RR估计中没有发现异质性（p = 0.027）。

结论:子痫前期、母亲孕前超重和肥胖会增加后代喘息的风险。

介绍

越来越多的证据证明了早期生命因素和儿童和成人的广泛慢性疾病之间的关系，包括阻塞性肺病和哮喘。^1，2关于喘息和哮喘，母亲与父亲的哮喘和特应性对后代疾病发展的更大影响表明产前和围产期环境的作用。^3.胎儿时期的发育适应可能导致肺生长受损，并随后在整个出生后的生活中增加喘息和哮喘的风险。⁴

在不同环境下进行的研究突出表明，与既存疾病和妊娠相关的疾病(包括慢性高血压、子痫前期、糖尿病和孕产妇超重和肥胖)的患病率呈上升趋势。^5，6相对较少的研究调查了母亲孕期并发症和状况是否与广泛公认的儿童早期哮喘和喘息等问题有关，结果也有些不一致。在一项大型横断面研究中，Rusconi等人⁷发现妊娠期妊娠和糖尿病的高血压障碍与幼儿不同喘息表型之间的关系。在一个最近的一个生命的队列研究中也提出了母体高血压，前普拉姆和糖尿病和糖尿病和喘息/哮喘之间的关联⁸，而早期关于产妇高血压疾病的研究揭示了复杂的结果。^9-12

在预期出生队列中进行的更多研究最近在孕产妇前肥胖症之间发现了阳性关联，并在婴儿和幼儿中增加了喘息或哮喘的风险^{12 - 18}和青少年哮喘症状。^19.此外，怀孕期间体重的过度增加也与学龄前儿童的喘息和学龄儿童的哮喘诊断有关。^7，16.

本研究的目的是评估孕产妇高血压疾病的关系，孕产妇糖尿病和妊娠前超重和肥胖的关系，随着后代的12-24个月，喘息症状增加到12-24个月。我们对参与芝麻宪章（开发欧洲儿童队列研究战略）项目的母亲并发症和条件汇总数据的分析http://www.chicosproject.eu）为了提供异质设置的强大结果，即使对于罕见并发症，也具有足够的统计功率。

方法

通过欧洲出生队列中的环境健康风险(ENRIECO)清单(http://www.birthcohort.net)，并直接与参与CHICOS项目的研究人员联系。

如果出生队列在1990年之后开始登记，并且他们有关于母亲并发症和怀孕状况以及出生到12-24个月大的喘息的适当信息，他们就符合资格。

所有原始队列研究均经当地伦理委员会批准，并提供使用其数据的书面知情同意。

暴露和结果

感兴趣的暴露是孕妇妊娠期高血压疾病、糖尿病和孕前孕妇超重和肥胖。如果有以下至少一种情况的妇女被认为患有妊娠高血压疾病:妊娠前慢性高血压、妊娠期高血压、子痫前期或子痫。由于子痫是子痫前期的末期，以全身性癫痫为特征，而且这种情况很少见，所以我们在下文将使用子痫前期这个术语。另外研究子痫前期作为一个独立的兴趣暴露。母体糖尿病定义为妊娠前的慢性糖尿病或妊娠期明显的糖尿病或葡萄糖不耐受。超重和肥胖是根据孕前体重指数(BMI)定义的，BMI是由体重(kg)与身高(m)之比得出的。²．如果他们的BMI在25到29.9之间，妇女的定义超重和肥胖如果他们的BMI等于或高于30。^20.参考类别为BMI在18.5至24.9之间的女性。有关在怀孕期间或出生时从不同来源获得的感兴趣的接触资料(补充数据,在线补充数据）.

我们关注两种有意义的结果:从出生到12-24个月大的间歇性喘息和复发性喘息，这取决于每个队列数据收集的时间。“曾经的喘息”定义为至少一次喘息，而“复发性喘息”定义为至少4次喘息。如果没有关于发作次数≥4次的信息，复发性喘息定义为在不同时间跨度(例如前6个月和6 - 15个月)发生至少2次喘息。有关喘息症状的资料由家长问卷(补充数据,在线补充数据）.

统计分析

使用两阶段方法对14个出生队列进行合并分析:使用对数-二项回归模型计算具有95%置信区间(95% CI)的队列特定风险比(RR)，然后使用随机效应模型合并^21.，22.．在每个汇总分析中，只有在没有影响的零假设下，暴露人群中至少有两个预期事件的队列被考虑。

考虑了以下潜在的混杂因素:产妇出生国家、产妇分娩时的教育水平、产妇哮喘、产妇怀孕时吸烟、指数妊娠时的产妇胎次和产妇分娩时的年龄。

首先根据所选混杂因素(aRR)调整RR，然后将孕产妇并发症和病情进一步纳入回归模型(相互aRR)。子痫前期的相互aRR与母亲妊娠期高血压病无相关性。由于妇女在观察期间可能有不止一次怀孕，估计了强大的方差，以允许组内相关。所有的回归模型都是对一组儿童进行的，没有任何结果、暴露和混杂因素的缺失数据。

进行了几种敏感性分析。我们通过排除和包括DNBC队列进行了每次合并分析，因为它的规模很大。此外，通过在logistic回归模型中引入交互项来评估母亲哮喘的潜在影响。最后，我们排除了无法获得喘息发作次数(≥4次)信息来评估结果稳健性的队列。

使用统计软件Stata 11.1执行统计数据。^23.

结果

14个队列有资格参加本研究并同意参与(表1）.

该研究包括85个509个单身科目，有关于既有和经常性喘息的可用信息。我们从分析中排除了双胞胎，因为孕产妇并发症和怀孕和结果的条件可能在双胞胎中不同。报告了群组的描述性特征表1和在补充数据在网上补充数据．

结果的流行率、暴露变量和潜在混杂因素在队列之间是不同的(所有异质性检验(χ²): p < 0.001)。NINFEA组为20.0% - 47.3%，INMA Sabadell组为47.3%，INMA Valencia组为3.0% - 14.3%。在INMA Gipuzkoa队列中，孕妇妊娠高血压疾病的发生率为1.7%，在DNBC队列中为9.4%，在INMA Menorca队列中为0.9%，在南安普顿妇女调查队列中为2.9%。在KOALA队列中，孕妇糖尿病或葡萄糖耐受不良发生率为0.80%，INMA Sabadell队列中为19.2%。CoNER组孕前超重和肥胖患病率为11.3%和2.9%，EDEN组孕前超重和肥胖患病率为37.9%和16.4%。

报告了整体原油，arr和相互arr，并且急剧喘息表2，而队列特异性RR在补充数据和补充数据在网上补充数据．总体而言，调整后的估计接近粗估计，显示出弱的混杂效果。

Preclampsia（相互arr，1.09,95％ci：1.01-1.18），孕产妇预价超重（相互arr，1.08,95％ci：1.05-1.11）和肥胖（相互arr，1.12,95％ci：1.08-1.17）与喘息的风险增加有关（补充数据和补充数据,在线补充数据）.孕妇妊娠期高血压疾病(相互aRR, 1.02, 95% CI: 0.98-1.06)或孕妇糖尿病(相互aRR, 1.04, 95% CI: 0.97-1.13)与喘息之间的估计相关性(补充数据,在线补充数据)较弱，但与其他产妇并发症和状况一致。当对复发性喘息进行分析时，所有的估计值都增加了，尽管置信区间更大。孕产妇妊娠期高血压疾病的相互aRR为1.20 (95% CI: 0.98-1.47，图1A)，子痫前期为1.23 (95% CI: 1.07-1.43，图1b），母体糖尿病是1.24（95％CI：0.86-1.79，图1c），孕产妇前妊娠超重为1.19（95％CI：1.12-1.26，图1D)，肥胖为1.16 (95% CI: 0.97-1.39，图1E)。

当排除DNBC队列时，估计RR的主要差异是:肥胖和曾经的喘息(相互的aRR, 1.03, 95% CI: 0.94-1.14)，孕妇妊娠高血压疾病和复发性喘息(相互的aRR, 1.36, 95% CI:子痫前期与复发性喘息之间的关系(aRR, 1.56, 95% CI: 1.06-2.29)。然而，当DNBC队列被排除在分析之外时，所有估计的关联都没有改变方向。

没有观察到相互资产估计中的异质性证据，除了糖尿病和复发性喘息之间的关联（P = 0.027）。母亲哮喘不是发现的协会的效果修饰符。

当我们排除那些无法获得发作次数信息(> = 4)的队列(CoNER, GASPii, INMA Menorca, INMA Valencia和NINFEA)时，复发性喘息的结果与完整数据集(表2):母体妊娠期高血压疾病的相互aRR: 1.17, 95% CI: 0.97-1.40;子痫前期的相互aRR: 1.31, 95% CI: 1.04-1.65;母亲糖尿病的相互aRR: 1.04, 95% CI: 0.88-1.24;超重的相互aRR为1.19,95% CI: 1.12-1.26;肥胖的相互aRR为1.16,95% CI: 0.95-1.41。

讨论

我们结合来自欧洲14个出生队列的8万多名受试者的数据，调查了妊娠并发症和条件与生命头两年喘息之间的关联:我们发现，妊娠期高血压疾病，特别是子痫前期，孕前超重和肥胖与发生喘息障碍(主要是复发性喘息)的风险增加有关。

关于妊娠期高血压疾病对后代喘息或哮喘影响的数据很少且相互矛盾^{7 - 12}以前观察到。如果将子痫前期与高血压分开分析，数据尤其稀缺，这可能是因为该疾病的患病率相对较低(全球范围内1,4 - 8%，发展中国家和美国的患病率最高)。^24.之前在挪威和美国进行的两项研究没有发现子痫前期和后代哮喘之间的关联。^11.，12.

有趣的是，Stick等人^25.研究表明，在怀孕前或期间患有高血压的母亲所生的足月新生儿的肺功能下降，类似于母亲在怀孕期间吸烟所生的新生儿，这是一个众所周知的改变产前肺发育的危险因素。在子痫前期，胎母单位血管生长的调节紊乱导致抗血管生成因子的过量产生，这些因子在羊水中也显著增加。^24.，26.这已被证明导致大鼠后代肺的持续异常。^26.因此，子痫前期可能改变胎儿肺血管的发育，使后代在以后的生活中容易患哮喘。

几项研究报告了母亲孕前肥胖与婴儿和幼儿哮喘或喘息风险增加之间的正相关。^{12日至16日，27.}最近，Pike等人^17.发现孕前母亲的BMI和体脂量都与短暂性早期哮鸣有关，但与后代出生后6年的持续性哮鸣或哮喘无关。Leermakers等^18.发现仅在母亲有哮喘或特应性疾病史的后代中，1至4岁时母亲肥胖与喘息之间存在关联。这种关联背后潜在的生物学机制仍不清楚。此外，因为母亲和后代的体重是相关的^28.之前的研究表明，儿童肥胖^29.以及婴儿早期体重增加加速^30.与哮喘症状的风险增加以及婴儿期肺部发育受损的风险有关^31.，有可能的体重/重量增益可能至少用于找到的一部分。

我们没有发现母亲糖尿病之间的关联，甚至喘息于12-24个月的生命，尽管我们获得了1.25（95％CI：0.86-1.79）的爆发。群组中孕妇糖尿病的患病率在南欧南欧和筛选实践和政策中的异质性相比，母亲糖尿病的患病率在北方众所周知的普遍普遍上。^32.在大量儿童的横断面研究中，孕妇糖尿病（妊娠之前或妊娠期）与6年的生命（或：1.84; 99％CI：1.06-3.20）有关的持续喘息。⁷最近Risnes等人⁸一项出生队列研究发现，母亲糖尿病与6岁儿童哮喘风险增加相关(OR = 3.63, 95% CI: 1.46-9.04)。需要进一步的评估来证实这些关联并解释潜在的生物学机制。

在回归模型中调整出生体重或妊娠期或妊娠期或产后因素的其他围产期或产后因素是估计怀孕并发症与后代的健康结果之间的关联的常见方法。然而，在许多情况下，这些变量是潜在的调解员而不是真正的混乱。因此，在我们的研究中，我们假设出生体重，妊娠期，递送方式，以及母乳喂养的潜在介质在妊娠，糖尿病，超重/肥胖症和喘息症的高血压障碍之间的途径中。由于我们主要对母体并发症的总效果感兴趣，并且在潜在的调解员解释这些效果的情况下，我们没有对这些调解员进行调整。此外，正如多次讨论和经验验证的那样^到三十五，这些变量的调整也将在存在困扰介质结果关系的未测量变量存在的情况下引入曝光和结果（所谓的撞机偏差）之间的虚假关联。在潜在的调解员对潜在的调解员不正确治疗出生体重，妊娠期，送达方式和母乳喂养的方法，我们的结果将受到这些变量的偏见的偏见，我们的结果将受到影响。为了测试这一偏差的潜在影响，我们对这些变量进行了调整的模型，发现所有感兴趣暴露的相对风险估计数仅在调整后（数据未显示）中等地改变。发现糖尿病最大的估计变化，在调整出生体重，妊娠期和母乳喂养和母乳喂养和母乳喂养模式时，对糖尿病的估计变化具有相对风险的速度为1.17（95％CI：0.95,1.45）与没有调整1.24（95％CI：0.86,1.79）的相对风险（表2）.

从多个队列汇集数据，从而提供强大的统计力量和稳健的结果是我们的研究的最大优势。这也使我们能够比较不同欧洲出生队列的结果;相关性中异质性的缺失表明残留混淆不太可能解释我们的发现。

如预期的那样，母亲并发症的分布，群组中的混合物和结果存在可变性。除了真正的差分分布外，观察到的可变性也可能是由于研究设计的差异，人口的选择，以及问题的措辞和时间。Furthermore, collection of the exposures of interest, although conducted at latest at birth, relied on different sources, and above all, ascertainment of complications (e.g. diabetes in pregnancy) might be different in different countries and, as already discussed, might have inherent problems.^32.一些队列缺乏在怀孕前缺乏高血压和糖尿病的数据;然而，这可能会很少改变怀孕中这些疾病的患病率，因为这些疾病的慢性效应的女性具有很高的概率才能在怀孕中被诊断出来。患有患病率，特别是复发性喘息在群组中没有直接比较：这再次可以部分是真正的差异，但也可能是由于信息被收集的不同时间点，并缺乏关于确切数量的信息缺乏信息一些队列中的剧集。尽管所有这些可变性来源，我们发现不同的队列的相当均匀的影响，表明我们的结果是强大的。

收集的信息主要是基于问卷和自我报告，因此可能会出现错误分类，尽管在更大的队列中，关于孕产妇并发症的信息是通过产科记录或与常规数据库链接获得的(补充数据）.然而，结果之前的暴露测量表明，暴露评估中的研究偏倚与结果没有差异，这将使我们的估计保守。此外，在我们的研究中调查的一些暴露，特别是子痫前期，是明确的条件，我们希望对其错误分类的作用最小。尽管流行病学研究广泛接受母亲的喘息报告，但可能高估了这种情况的存在，特别是永远的喘息，因为父母可能会将喘息视为一种孤立的嘈杂呼吸。^36.复发性喘息受这种偏见来源的影响较小，更有可能形成一种病理状态;一直以来，当我们研究复发性喘息而不是以往的喘息时，关联性更大。

我们只研究了两岁以下的儿童，需要对年龄更大的儿童进行跟踪研究，以澄清这些母亲因素对持续到学龄的喘息的影响，以及对哮喘诊断的影响。众所周知，在大多数情况下，喘息是一种短暂的状态，大多数在儿童的头几年就会消退。然而，患有哮喘病的幼儿，特别是复发性哮喘病的幼儿，消耗的卫生保健资源不成比例地高^36.．此外，纵向研究表明，约25%的持续性哮喘儿童在6个月大时开始喘息，3岁时高达75%。^36.早发性喘息也与先天性肺功能损害有关，这种损害可追踪到易感个体的成年生活，并可能使他们易患慢性呼吸系统疾病。¹

资金

这项工作得到了欧洲共同体第七框架计划(FP7/2009-2013)和都灵大学流行病学硕士以及都灵圣保罗基金会的支持。所有参与出生队列的数据收集和研究团队由地方和/或国家研究组织资助。

参考文献