摘要
心力衰竭用保存的喷射分数（HFPEF），具有相关的肺动脉高压是一种越来越大的医学问题。磷酸二酯酶（PDE）-5抑制可能是该群体的价值，但数据稀缺和不确定。
在这项单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，我们纳入了52例肺动脉高压患者[平均肺动脉压(PAP) >25 mmHg;肺动脉楔压(PAWP) >15 mmHg]由于HFpEF[左室射血分数(LVEF)≥45%]。患者被随机分配到PDE-5抑制剂西地那非，滴定到60mg，每天3次，或安慰剂，持续12周。主要终点是12周后平均PAP的变化。次要终点为平均PAWP、心输出量和峰值耗氧量(峰值VO)的变化2）。平均年龄为74±10岁，71％是女性，LVEF为58％，中位数-POPNP水平为1087（535-1945）Ng / L.12周后，接受西地那非的患者的患者，平均物产的变化为-2.4（95％CI -4.5至-0.3）mmHg，与安慰剂患者中的患者，与-4.7（95％CI -7.1至-2.3）mmHg（P.= 0.14）。西地那非对Pawp，心输出和峰值vo没有有利影响2．不良事件在组之间总体上具有可比性。
在我们的研究人群中，西地那非治疗并没有降低肺动脉压力，也没有改善其他有创血流动力学或临床参数，其特征是主要孤立性毛细血管后肺动脉高压的HFpEF患者。(ClinicalTrials.gov NCT01726049数量)。
介绍
心脏衰竭与保留射血分数(HFpEF)是一个越来越大的医学和流行病学问题，没有循证治疗可用。1那2相当一部分HFpEF患者伴有肺动脉高压，使其临床过程复杂化。3.一旦存在持续增加的肺部压力，这些变化通常导致右心室（RV）的右载荷和RV失效增加，这与甚至更糟糕的结果相关。4.那5.
西地那非是一种强效磷酸二酯酶5 (PDE-5)抑制剂，可增加环磷酸鸟苷单磷酸(cGMP)水平，导致内源性一氧化氮介导的全身和肺血管扩张。6.由于西地那非选择性地减少肺血管抗性（PVR），并且被认为是肺动脉高压（PAH）的有效治疗，6.那7.建议用西地那非治疗降低肺动脉压力，从而患有HFPEF和肺动脉高压患者的症状。
迄今为止，只有两个随机安慰剂对照试验研究了Sildenafil对HFPEF患者的影响。第一个单一中心研究，包括患有HFPEF和肺动脉高压的患者，表现出Sildenafil对侵袭性测量的肺血流动力学，超声心动图变量和生活质量的有益作用。8.然后将这种阳性研究随后是一个更大，多中心的非侵入性试验，包括患有肺动脉高压的HFPEF患者。与第一次研究的阳性结果相反，Sildenafil的治疗没有改善运动能力或症状。9.这些相互矛盾的结果导致西地那非可能仅在具有相关肺动脉高压的选定的HFPEF患者中有效。目前随机双盲，安慰剂对照试验的目的是研究西地那非对肺动脉高血压患者侵袭性血液动力学测量和运动能力的影响。
方法
研究设计
这是一个中心，前瞻性，随机和双盲，安慰剂对照试验。独立数据安全监测委员会在整个试验中每6个月审查安全数据。审判和协调中心（格罗宁根大学医疗中心，www.tcc.nl.）负责数据管理和统计分析。该研究符合赫尔辛基的宣言和涉及人类受试者法案的医学研究。机构审查委员会和地方伦理委员会批准了该研究，所有患者均提供书面知情同意。该试验在ClinicalTrials.gov注册，NCT01726049。
目标
该研究的主要目的是评估与HFPEF和肺动脉高压患者侵袭性测量的平均肺动脉压（PAP）的安慰剂相比，在Sildenafil进行12周治疗的效果。次要目的是西地那非对肺动脉楔压（PAWP），心输出和运动能力的影响，通过心肺运动试验测量。
参与者
符合条件的患者≥18岁，有症状性HFpEF[左室射血分数(LVEF)≥45%，纽约心脏协会(NYHA)功能分级II-IV级]和肺动脉高压。经右侧心导管有创测量PAP >为25 mmHg, PAWP >为15 mmHg，诊断肺动脉高压。7.关键排除标准包括锻炼，重大左侧瓣膜疾病和肺动脉高压的其他原因严重的非心脏限制。提供详细的包含和排除标准补充材料在线．
随机化和研究药物
根据计算机生成的随机序列将符合条件的患者随机分配在1：1的比例中，使用块大小为四个处理组中的一个。西地那非和匹配的安慰剂在平板电脑中口服施用，并由辉瑞全球药物提供，外观相同，并以相同的掩盖套件供应到研究现场。
研究程序
研究人群为伴有严重心衰症状的HFpEF患者。在我们中心，右心导管是超声心动图表现为肺动脉高压的HFpEF患者的临床护理政策的一部分。临床稳定的患者接受右心导管检查，同时由同一心脏科医生和超声技师进行超声心动图以确定左心室颤动。我们筛查了109例有肺动脉高压可能性的HFpEF患者。52例患者提供书面知情同意书(数字1）。在基线时，患者进行体检和运动能力测试（如果在随机化后3个月内没有最近的测试），并以Sildenafil或安慰剂20 mg t.i.d开始。2周后，患者滴定到它们的最终剂量的Sildenafil 60mg T.I.D.或安慰剂，如果耐受性耐受性 - 没有严重的不良反应和低血压（<90/50mmHg） - 还处理10周。在治疗总共12周后，进行第二右心导管和运动试验。堪萨斯城心肌病问卷调查问卷（KCCQ）在基线完成，12周完成，以评估临床总结得分的变化。在此期间，否则背景疗法保持不变，除非重要的临床必要留给治疗医生的自由裁量权。详细的右心导管插入和运动测试程序总结在补充材料在线．
筛选和随机化。肺动脉压；肺动脉楔压；左室射血分数；ITT，治疗意向；不良事件。
筛选和随机化。肺动脉压；肺动脉楔压；左室射血分数；ITT，治疗意向；不良事件。
含有安慰剂西地那非治疗12周后平均肺动脉压的变化。
含有安慰剂西地那非治疗12周后平均肺动脉压的变化。
样本量计算
在8例HFPEF患者的试验样品中，平均PAP为38.0 mmHg，标准偏差为8.5 mmHg。预计平均pap的预期减少了20％α0.05（双面）和一个σ在8.5中，每个干预组共需要20例可评价患者才能达到80%的幂。我们预计辍学率为20%。因此，总共52名患者必须随机获得至少40名可评价的患者。
统计分析
疗效分析是根据意图治疗（ITT）原则进行的。此外，还在每协议集中分析治疗效果（见补充材料在线）。使用学生评估组之间基线的变化变化的差异T.-test用于正常分布的数据，和曼恩惠特尼你-非正态分布数据的检验。治疗效果采用点估计和95% CIs。对于第12周的定量主要和次要终点数据，对基线变化进行单因素方差分析。如果在第12周缺少数据，则考虑采用替代/归位方法来确定主要和次要疗效终点。在这方面，考虑到丢失数据的性质(例如，由于临床事件、死亡或完全随机丢失)。在确定研究分析集的过程中，替代/归因方法是在揭开盲之前确定的。所有统计分析均使用SAS进行®适用于Windows™，版本9.3和SPSS，版本22。
结果
基线特征
2011年10月至2014年9月期间，52例HFPEF和肺动脉高压患者随机接受西地那非或安慰剂（数字1）。基线特征总结在表格1．我们在基于标准化差异之间观察到两种治疗臂之间的一些不平衡，可以在小型研究中预期（见辅助材料在线，表S1). 毛细血管前成分肺动脉高压患者的比例总结如下：表格2. 使用经肺梯度（TPG）>12mmHg的定义，舒张肺梯度（DPG）≥7毫米汞柱和PVR>240达因/秒/厘米-5分别为患者52,12和35％的肺动脉高压毛细血管组分。在这些亚组中，中值TPG为18（15-20）mmHg，中值DPG为9（9-13）mmHg，中值PVR为321（269-387）达因子/厘米-5（表格2）。
根据治疗分配的基线特征
| 变量 | 西地那非 | 安慰剂 | 研究人口 |
|---|---|---|---|
| 人口统计资料 | |||
| 年龄(年) | 72±12. | 76±7 | 74±10 |
| Female,N.（％） | 20（77） | 17 (65) | 37（71） |
| 白种人，N.（％） | 24（92） | 26日(100年) | 50（96） |
| NYHA,N.（％） | |||
| II | 6 (23) | 5（19） | 11 (21) |
| 3 | 20（77） | 21（81） | 41（79） |
| IV | 0. | 0. | 0. |
| LVEF (%) | 58±4. | 58±4. | 58±4. |
| 收缩压(mmHg) | 140年(130 - 150) | 145（140-150） | 143（135-150） |
| Diastolic blood pressure (mmHg) | 78（70-80） | 79（70-80） | 79（70-80） |
| 心率(bpm) | 69 (65–81) | 70 (61–79) | 69（64-79） |
| 体质指数 | 28 ± 7 | 30±6. | 29 ± 6 |
| 病史 | |||
| Coronary artery disease,N.（％） | 5（19） | 12（46） | 17 (33) |
| 经皮冠状动脉介入 | 3 (12) | 10 (39) | 13（25） |
| Coronary artery bypass graft | 3 (12) | 3 (12) | 6 (12) |
| 脑血管病，N.（％） | 3 (12) | 5（19） | 8 (15) |
| 肺栓塞物,N.（％） | 0（0） | 3 (12) | 3 (6) |
| 心房颤动或心房扑动，N.（％） | 14（54） | 18 (69) | 32 (62) |
| Chronic | 10 (39) | 16（62） | 26（50） |
| Paroxysmal | 4 (15) | 2（8） | 6 (12) |
| 糖尿病N.（％） | 7 (27) | 11 (42) | 18 (35) |
| Hypertension,N.（％） | 22日(85) | 25（96） | 47（90） |
| 血胆甾醇过多,N.（％） | 14（54） | 13 (50) | 27（52） |
| Pacemaker,N.（％） | 6 (23) | 4 (15) | 10 (19) |
| ICD,N.（％） | 1（4） | 0（0） | 1（2） |
| 药物治疗,N.（％） | |||
| β-受体阻滞药 | 22日(85) | 23 (89) | 45 (87) |
| Diuretics | 22日(85) | 25（96） | 47（90） |
| ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂 | 17 (65) | 22日(85) | 39（75） |
| 盐皮质激素受体拮抗剂 | 6 (23) | 12（46） | 18 (35) |
| 门诊化验室 | |||
| Hb (mmol/L) | 7.9±0.9 | 8.2±0.9 | 8.1±0.9 |
| 肌酐(μ摩尔/升) | 96±36. | 102±39. | 99 ± 37 |
| Urea (mmol/L) | 7.6 (6.1 - -9.0) | 8.1 (6.3 - -11.3) | 7.6（6.3-10.9） |
| AST (U / L) | 23日(-) | 23（19-30） | 23.00（20-29） |
| ALT (U/L) | 17 (14-22) | 18 (13-23) | 17（13-22） |
| Glucose (mmol/L) | 5.7 (5.4 - -7.9) | 6.4 (5.6–7.2) | 6.4 (5.4 - -7.9) |
| NT-proBNP (ng/L) | 1109（535-1945） | 956（536-1858） | 1087（535-1945） |
| 变量 | 西地那非 | 安慰剂 | 研究人口 |
|---|---|---|---|
| 人口统计资料 | |||
| 年龄(年) | 72±12. | 76±7 | 74±10 |
| Female,N.（％） | 20（77） | 17 (65) | 37（71） |
| 白种人，N.（％） | 24（92） | 26日(100年) | 50（96） |
| NYHA,N.（％） | |||
| II | 6 (23) | 5（19） | 11 (21) |
| 3 | 20（77） | 21（81） | 41（79） |
| IV | 0. | 0. | 0. |
| LVEF (%) | 58±4. | 58±4. | 58±4. |
| 收缩压(mmHg) | 140年(130 - 150) | 145（140-150） | 143（135-150） |
| Diastolic blood pressure (mmHg) | 78（70-80） | 79（70-80） | 79（70-80） |
| 心率(bpm) | 69 (65–81) | 70 (61–79) | 69（64-79） |
| 体质指数 | 28 ± 7 | 30±6. | 29 ± 6 |
| 病史 | |||
| Coronary artery disease,N.（％） | 5（19） | 12（46） | 17 (33) |
| 经皮冠状动脉介入 | 3 (12) | 10 (39) | 13（25） |
| Coronary artery bypass graft | 3 (12) | 3 (12) | 6 (12) |
| 脑血管病，N.（％） | 3 (12) | 5（19） | 8 (15) |
| 肺栓塞物,N.（％） | 0（0） | 3 (12) | 3 (6) |
| 心房颤动或心房扑动，N.（％） | 14（54） | 18 (69) | 32 (62) |
| Chronic | 10 (39) | 16（62） | 26（50） |
| Paroxysmal | 4 (15) | 2（8） | 6 (12) |
| 糖尿病N.（％） | 7 (27) | 11 (42) | 18 (35) |
| Hypertension,N.（％） | 22日(85) | 25（96） | 47（90） |
| 血胆甾醇过多,N.（％） | 14（54） | 13 (50) | 27（52） |
| Pacemaker,N.（％） | 6 (23) | 4 (15) | 10 (19) |
| ICD,N.（％） | 1（4） | 0（0） | 1（2） |
| 药物治疗,N.（％） | |||
| β-受体阻滞药 | 22日(85) | 23 (89) | 45 (87) |
| Diuretics | 22日(85) | 25（96） | 47（90） |
| ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂 | 17 (65) | 22日(85) | 39（75） |
| 盐皮质激素受体拮抗剂 | 6 (23) | 12（46） | 18 (35) |
| 门诊化验室 | |||
| Hb (mmol/L) | 7.9±0.9 | 8.2±0.9 | 8.1±0.9 |
| 肌酐(μ摩尔/升) | 96±36. | 102±39. | 99 ± 37 |
| Urea (mmol/L) | 7.6 (6.1 - -9.0) | 8.1 (6.3 - -11.3) | 7.6（6.3-10.9） |
| AST (U / L) | 23日(-) | 23（19-30） | 23.00（20-29） |
| ALT (U/L) | 17 (14-22) | 18 (13-23) | 17（13-22） |
| Glucose (mmol/L) | 5.7 (5.4 - -7.9) | 6.4 (5.6–7.2) | 6.4 (5.4 - -7.9) |
| NT-proBNP (ng/L) | 1109（535-1945） | 956（536-1858） | 1087（535-1945） |
通常分布式数据显示为平均值±标准偏差。
非正态分布数据以中位数(四分位数范围)表示。
分类变量报告为观察的数量和百分比。
方差与学生分析T.对连续的正态分布变量采用-检验。连续非正态分布变量的卡方检验、Wilcoxon检验、X2测试分类变量。
Nyha，纽约心脏协会;LVEF，左心室喷射分数;Ace，血管紧张素转化酶;Hb，血红蛋白;AST，天冬氨酸氨基转移酶;Alt，丙氨酸氨基转移酶;NT-probnp，n末端促脑利钠肽。
根据治疗分配的基线特征
| 变量 | 西地那非 | 安慰剂 | 研究人口 |
|---|---|---|---|
| 人口统计资料 | |||
| 年龄(年) | 72±12. | 76±7 | 74±10 |
| Female,N.（％） | 20（77） | 17 (65) | 37（71） |
| 白种人，N.（％） | 24（92） | 26日(100年) | 50（96） |
| NYHA,N.（％） | |||
| II | 6 (23) | 5（19） | 11 (21) |
| 3 | 20（77） | 21（81） | 41（79） |
| IV | 0. | 0. | 0. |
| LVEF (%) | 58±4. | 58±4. | 58±4. |
| 收缩压(mmHg) | 140年(130 - 150) | 145（140-150） | 143（135-150） |
| Diastolic blood pressure (mmHg) | 78（70-80） | 79（70-80） | 79（70-80） |
| 心率(bpm) | 69 (65–81) | 70 (61–79) | 69（64-79） |
| 体质指数 | 28 ± 7 | 30±6. | 29 ± 6 |
| 病史 | |||
| Coronary artery disease,N.（％） | 5（19） | 12（46） | 17 (33) |
| 经皮冠状动脉介入 | 3 (12) | 10 (39) | 13（25） |
| Coronary artery bypass graft | 3 (12) | 3 (12) | 6 (12) |
| 脑血管病，N.（％） | 3 (12) | 5（19） | 8 (15) |
| 肺栓塞物,N.（％） | 0（0） | 3 (12) | 3 (6) |
| 心房颤动或心房扑动，N.（％） | 14（54） | 18 (69) | 32 (62) |
| Chronic | 10 (39) | 16（62） | 26（50） |
| Paroxysmal | 4 (15) | 2（8） | 6 (12) |
| 糖尿病N.（％） | 7 (27) | 11 (42) | 18 (35) |
| Hypertension,N.（％） | 22日(85) | 25（96） | 47（90） |
| 血胆甾醇过多,N.（％） | 14（54） | 13 (50) | 27（52） |
| Pacemaker,N.（％） | 6 (23) | 4 (15) | 10 (19) |
| ICD,N.（％） | 1（4） | 0（0） | 1（2） |
| 药物治疗,N.（％） | |||
| β-受体阻滞药 | 22日(85) | 23 (89) | 45 (87) |
| Diuretics | 22日(85) | 25（96） | 47（90） |
| ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂 | 17 (65) | 22日(85) | 39（75） |
| 盐皮质激素受体拮抗剂 | 6 (23) | 12（46） | 18 (35) |
| 门诊化验室 | |||
| Hb (mmol/L) | 7.9±0.9 | 8.2±0.9 | 8.1±0.9 |
| 肌酐(μ摩尔/升) | 96±36. | 102±39. | 99 ± 37 |
| Urea (mmol/L) | 7.6 (6.1 - -9.0) | 8.1 (6.3 - -11.3) | 7.6（6.3-10.9） |
| AST (U / L) | 23日(-) | 23（19-30） | 23.00（20-29） |
| ALT (U/L) | 17 (14-22) | 18 (13-23) | 17（13-22） |
| Glucose (mmol/L) | 5.7 (5.4 - -7.9) | 6.4 (5.6–7.2) | 6.4 (5.4 - -7.9) |
| NT-proBNP (ng/L) | 1109（535-1945） | 956（536-1858） | 1087（535-1945） |
| 变量 | 西地那非 | 安慰剂 | 研究人口 |
|---|---|---|---|
| 人口统计资料 | |||
| 年龄(年) | 72±12. | 76±7 | 74±10 |
| Female,N.（％） | 20（77） | 17 (65) | 37（71） |
| 白种人，N.（％） | 24（92） | 26日(100年) | 50（96） |
| NYHA,N.（％） | |||
| II | 6 (23) | 5（19） | 11 (21) |
| 3 | 20（77） | 21（81） | 41（79） |
| IV | 0. | 0. | 0. |
| LVEF (%) | 58±4. | 58±4. | 58±4. |
| 收缩压(mmHg) | 140年(130 - 150) | 145（140-150） | 143（135-150） |
| Diastolic blood pressure (mmHg) | 78（70-80） | 79（70-80） | 79（70-80） |
| 心率(bpm) | 69 (65–81) | 70 (61–79) | 69（64-79） |
| 体质指数 | 28 ± 7 | 30±6. | 29 ± 6 |
| 病史 | |||
| Coronary artery disease,N.（％） | 5（19） | 12（46） | 17 (33) |
| 经皮冠状动脉介入 | 3 (12) | 10 (39) | 13（25） |
| Coronary artery bypass graft | 3 (12) | 3 (12) | 6 (12) |
| 脑血管病，N.（％） | 3 (12) | 5（19） | 8 (15) |
| 肺栓塞物,N.（％） | 0（0） | 3 (12) | 3 (6) |
| 心房颤动或心房扑动，N.（％） | 14（54） | 18 (69) | 32 (62) |
| Chronic | 10 (39) | 16（62） | 26（50） |
| Paroxysmal | 4 (15) | 2（8） | 6 (12) |
| 糖尿病N.（％） | 7 (27) | 11 (42) | 18 (35) |
| Hypertension,N.（％） | 22日(85) | 25（96） | 47（90） |
| 血胆甾醇过多,N.（％） | 14（54） | 13 (50) | 27（52） |
| Pacemaker,N.（％） | 6 (23) | 4 (15) | 10 (19) |
| ICD,N.（％） | 1（4） | 0（0） | 1（2） |
| 药物治疗,N.（％） | |||
| β-受体阻滞药 | 22日(85) | 23 (89) | 45 (87) |
| Diuretics | 22日(85) | 25（96） | 47（90） |
| ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂 | 17 (65) | 22日(85) | 39（75） |
| 盐皮质激素受体拮抗剂 | 6 (23) | 12（46） | 18 (35) |
| 门诊化验室 | |||
| Hb (mmol/L) | 7.9±0.9 | 8.2±0.9 | 8.1±0.9 |
| 肌酐(μ摩尔/升) | 96±36. | 102±39. | 99 ± 37 |
| Urea (mmol/L) | 7.6 (6.1 - -9.0) | 8.1 (6.3 - -11.3) | 7.6（6.3-10.9） |
| AST (U / L) | 23日(-) | 23（19-30） | 23.00（20-29） |
| ALT (U/L) | 17 (14-22) | 18 (13-23) | 17（13-22） |
| Glucose (mmol/L) | 5.7 (5.4 - -7.9) | 6.4 (5.6–7.2) | 6.4 (5.4 - -7.9) |
| NT-proBNP (ng/L) | 1109（535-1945） | 956（536-1858） | 1087（535-1945） |
通常分布式数据显示为平均值±标准偏差。
非正态分布数据以中位数(四分位数范围)表示。
分类变量报告为观察的数量和百分比。
方差与学生分析T.对连续的正态分布变量采用-检验。连续非正态分布变量的卡方检验、Wilcoxon检验、X2测试分类变量。
Nyha，纽约心脏协会;LVEF，左心室喷射分数;Ace，血管紧张素转化酶;Hb，血红蛋白;AST，天冬氨酸氨基转移酶;Alt，丙氨酸氨基转移酶;NT-probnp，n末端促脑利钠肽。
肺动脉高压毛细血管毛细血管组分的患者数量
| 患者总数（％） | |
|---|---|
| TPG>12毫米汞柱，N.（％） | 27（52） |
| TPG>12 mmHg患者的平均（IQR）TPG | 18（15-20） |
| Mean ± SD PVR among patients with TPG >12 mmHg | 19±7. |
| DPG≥7mmhg，N.（％） | 6 (12) |
| Median (IQR) DPG among patients with DPG ≥7 mmHg | 9（9-13） |
| Mean ± SD DPG among patients with DPG ≥7 mmHg | 11±5 |
| PVR > 240达因/ s /厘米-5那N.（％）一种 | 18 (35) |
| PVR >患者中位(IQR) PVR为240 dynes/s/cm-5 | 321（269-387） |
| Mean ± SD PVR among patients with PVR >240 dynes/s/cm-5 | 370±160 |
| 患者总数（％） | |
|---|---|
| TPG>12毫米汞柱，N.（％） | 27（52） |
| TPG>12 mmHg患者的平均（IQR）TPG | 18（15-20） |
| Mean ± SD PVR among patients with TPG >12 mmHg | 19±7. |
| DPG≥7mmhg，N.（％） | 6 (12) |
| Median (IQR) DPG among patients with DPG ≥7 mmHg | 9（9-13） |
| Mean ± SD DPG among patients with DPG ≥7 mmHg | 11±5 |
| PVR > 240达因/ s /厘米-5那N.（％）一种 | 18 (35) |
| PVR >患者中位(IQR) PVR为240 dynes/s/cm-5 | 321（269-387） |
| Mean ± SD PVR among patients with PVR >240 dynes/s/cm-5 | 370±160 |
经肺梯度；舒张肺梯度；肺血管阻力；IQR，四分位范围；标准差。
一种等于> 3个木单位。
肺动脉高压毛细血管毛细血管组分的患者数量
| 患者总数（％） | |
|---|---|
| TPG>12毫米汞柱，N.（％） | 27（52） |
| TPG>12 mmHg患者的平均（IQR）TPG | 18（15-20） |
| Mean ± SD PVR among patients with TPG >12 mmHg | 19±7. |
| DPG≥7mmhg，N.（％） | 6 (12) |
| Median (IQR) DPG among patients with DPG ≥7 mmHg | 9（9-13） |
| Mean ± SD DPG among patients with DPG ≥7 mmHg | 11±5 |
| PVR > 240达因/ s /厘米-5那N.（％）一种 | 18 (35) |
| PVR >患者中位(IQR) PVR为240 dynes/s/cm-5 | 321（269-387） |
| Mean ± SD PVR among patients with PVR >240 dynes/s/cm-5 | 370±160 |
| 患者总数（％） | |
|---|---|
| TPG>12毫米汞柱，N.（％） | 27（52） |
| TPG>12 mmHg患者的平均（IQR）TPG | 18（15-20） |
| Mean ± SD PVR among patients with TPG >12 mmHg | 19±7. |
| DPG≥7mmhg，N.（％） | 6 (12) |
| Median (IQR) DPG among patients with DPG ≥7 mmHg | 9（9-13） |
| Mean ± SD DPG among patients with DPG ≥7 mmHg | 11±5 |
| PVR > 240达因/ s /厘米-5那N.（％）一种 | 18 (35) |
| PVR >患者中位(IQR) PVR为240 dynes/s/cm-5 | 321（269-387） |
| Mean ± SD PVR among patients with PVR >240 dynes/s/cm-5 | 370±160 |
经肺梯度；舒张肺梯度；肺血管阻力；IQR，四分位范围；标准差。
一种等于> 3个木单位。
主要是，在疗效分析中，不能考虑13名患者（数字1）。一名患者因心力衰竭死亡，被认为是潜在的“治疗失败”。先前解开，缺失的本患者数据被归因于感兴趣的变量的最高增加。
研究结果
治疗12周后,意味着改变子宫颈从基线到第12周−2.4 (95% CI 4.5−−0.3)毫米汞柱在西地那非组,而改变意味着PAP从基线到第12周−4.7 (95% CI 7.1−−2.3)毫米汞柱在安慰剂组(P.= 0.14,数字2那表格3.）。每个患者的平均PAP轨迹都是可视化的在线补充材料，图S2．在亚组> 240染料/ s / cm-5，西地那非治疗效果（N.=7）与安慰剂(N.= 8）12周后-4.6（95％-10.3至1.2）mmHg vs. -5.1（95％-10.8至0.6）mmHg。在子组≤240达因/ s / cm-5，西地那非治疗效果（N.= 13)与安慰剂(N.= 14）为-1.4（95％-3.5至0.7）mmHg与-4.4（95％-7.1至-1.7）mmHg（P.用于交互= 0.958）。治疗12周后，平均pCPW在安慰剂组中减少3.5（95％CI -5.2至-1.8）mmHg，与西地那非组中的0.5（95％CI -1.9至1.0）mmHg（P.= 0.008，表格3.）。Pearson之间的左心室舒张压和PAWP之间的相关性为0.848（P.<0.001）。在Sildenafil组中，从基线到第12周的心脏输出的平均变化为-0.4（95％CI -0.9至0.1）l / min。在安慰剂组中，从基线到第12周的心脏输出的平均变化为-0.2（95％CI -0.5至0.1）l / min（P.= 0.37,表格3.）。表格4.总结了基线和12周心导管置入术的血流动力学数据。在西地那非组，平均VO峰值变化2从基线到第12周为0.2 (95% CI−0.9至1.4)mL/min/kg。在安慰剂组中，VO峰值的平均变化2从基线到第12周为0.7（95％CI-0.3至1.6）ml / min / kg（P.= 0.51，表格3.）。在基线和12周22和16名患者中，分别达到≥1.0。辅助材料在线，表S2补充数据总结了基线检查和第12周的运动试验测量结果。基线检查时，西地那非组的KCCQ临床总结平均值为51.08±24.93分，安慰剂组为47.31±29.28分。治疗12周后，西地那非组平均KCCQ临床总结为64.05±34.29分，安慰剂组为68.33±32.16分。从基线检查到12周，西地那非组KCCQ临床总结评分的平均变化为12.05（95%可信区间1.14–22.96），安慰剂组为19.83（95%可信区间8.23–31.44）(P.= 0.32）。在线补充材料，表S3，总结了关于伴随药物，体检，实验室值和超声心动图测量的详细信息。
西地那非对主要和次要终点的影响
| 西地那非 | 安慰剂 | P. | |
|---|---|---|---|
| 意思是pap（mmhg） | |||
| Baseline | 35.0±9.5. | 35.0±7.1 | 1.00 |
| Week 12 | 32.3±8.3 | 29.7±5.6 | 0.23 |
| Treatment effect | -2.4（95％CI -4.5至-0.3） | −4.7（95%可信区间）−7.1至−2.3) | 0.14 |
| 平均pawp（mmhg） | |||
| Baseline | 19.9 ± 3.2 | 20.8±4.2 | 0.38 |
| Week 12 | 19.2±4.6 | 17.1±4.0 | 0.13 |
| Treatment effect | -0.5（95％CI -1.9至1.0） | −3.5（95%可信区间）−5.2至−1.8) | 0.008 |
| 心输出（L / min） | |||
| Baseline | 5.3±1.3 | 5.5±1.2 | 0.48 |
| Week 12 | 5.1±1.2 | 5.3±1.2 | 0.49 |
| Treatment effect | −0.4 (95% CI−0.9至0.1) | -0.2（95％CI -0.5至0.1） | 0.37 |
| vo.2(毫升/分钟/公斤) | |||
| Baseline | 11.7±3.3 | 11.1±2.5 | 0.47 |
| Week 12 | 12.8±3.1 | 12.2±2.6 | 0.55 |
| Treatment effect | 0.2（95％CI -0.9至1.4） | 0.7（95%可信区间）−0.3至1.6） | 0.51 |
| 西地那非 | 安慰剂 | P. | |
|---|---|---|---|
| 意思是pap（mmhg） | |||
| Baseline | 35.0±9.5. | 35.0±7.1 | 1.00 |
| Week 12 | 32.3±8.3 | 29.7±5.6 | 0.23 |
| Treatment effect | -2.4（95％CI -4.5至-0.3） | −4.7（95%可信区间）−7.1至−2.3) | 0.14 |
| 平均pawp（mmhg） | |||
| Baseline | 19.9 ± 3.2 | 20.8±4.2 | 0.38 |
| Week 12 | 19.2±4.6 | 17.1±4.0 | 0.13 |
| Treatment effect | -0.5（95％CI -1.9至1.0） | −3.5（95%可信区间）−5.2至−1.8) | 0.008 |
| 心输出（L / min） | |||
| Baseline | 5.3±1.3 | 5.5±1.2 | 0.48 |
| Week 12 | 5.1±1.2 | 5.3±1.2 | 0.49 |
| Treatment effect | −0.4 (95% CI−0.9至0.1) | -0.2（95％CI -0.5至0.1） | 0.37 |
| vo.2(毫升/分钟/公斤) | |||
| Baseline | 11.7±3.3 | 11.1±2.5 | 0.47 |
| Week 12 | 12.8±3.1 | 12.2±2.6 | 0.55 |
| Treatment effect | 0.2（95％CI -0.9至1.4） | 0.7（95%可信区间）−0.3至1.6） | 0.51 |
数据显示为平均值±标准偏差。
治疗效果以点估计和95% CI表示。
对于第12周的定量主要和次要终点数据，对基线变化进行单因素方差分析。组间基线变化的差异用学生的量表进行评估T.-测试。
PAP:肺动脉压;肺动脉楔压。
西地那非对主要和次要终点的影响
| 西地那非 | 安慰剂 | P. | |
|---|---|---|---|
| 意思是pap（mmhg） | |||
| Baseline | 35.0±9.5. | 35.0±7.1 | 1.00 |
| Week 12 | 32.3±8.3 | 29.7±5.6 | 0.23 |
| Treatment effect | -2.4（95％CI -4.5至-0.3） | −4.7（95%可信区间）−7.1至−2.3) | 0.14 |
| 平均pawp（mmhg） | |||
| Baseline | 19.9 ± 3.2 | 20.8±4.2 | 0.38 |
| Week 12 | 19.2±4.6 | 17.1±4.0 | 0.13 |
| Treatment effect | -0.5（95％CI -1.9至1.0） | −3.5（95%可信区间）−5.2至−1.8) | 0.008 |
| 心输出（L / min） | |||
| Baseline | 5.3±1.3 | 5.5±1.2 | 0.48 |
| Week 12 | 5.1±1.2 | 5.3±1.2 | 0.49 |
| Treatment effect | −0.4 (95% CI−0.9至0.1) | -0.2（95％CI -0.5至0.1） | 0.37 |
| vo.2(毫升/分钟/公斤) | |||
| Baseline | 11.7±3.3 | 11.1±2.5 | 0.47 |
| Week 12 | 12.8±3.1 | 12.2±2.6 | 0.55 |
| Treatment effect | 0.2（95％CI -0.9至1.4） | 0.7（95%可信区间）−0.3至1.6） | 0.51 |
| 西地那非 | 安慰剂 | P. | |
|---|---|---|---|
| 意思是pap（mmhg） | |||
| Baseline | 35.0±9.5. | 35.0±7.1 | 1.00 |
| Week 12 | 32.3±8.3 | 29.7±5.6 | 0.23 |
| Treatment effect | -2.4（95％CI -4.5至-0.3） | −4.7（95%可信区间）−7.1至−2.3) | 0.14 |
| 平均pawp（mmhg） | |||
| Baseline | 19.9 ± 3.2 | 20.8±4.2 | 0.38 |
| Week 12 | 19.2±4.6 | 17.1±4.0 | 0.13 |
| Treatment effect | -0.5（95％CI -1.9至1.0） | −3.5（95%可信区间）−5.2至−1.8) | 0.008 |
| 心输出（L / min） | |||
| Baseline | 5.3±1.3 | 5.5±1.2 | 0.48 |
| Week 12 | 5.1±1.2 | 5.3±1.2 | 0.49 |
| Treatment effect | −0.4 (95% CI−0.9至0.1) | -0.2（95％CI -0.5至0.1） | 0.37 |
| vo.2(毫升/分钟/公斤) | |||
| Baseline | 11.7±3.3 | 11.1±2.5 | 0.47 |
| Week 12 | 12.8±3.1 | 12.2±2.6 | 0.55 |
| Treatment effect | 0.2（95％CI -0.9至1.4） | 0.7（95%可信区间）−0.3至1.6） | 0.51 |
数据显示为平均值±标准偏差。
治疗效果以点估计和95% CI表示。
对于第12周的定量主要和次要终点数据，对基线变化进行单因素方差分析。组间基线变化的差异用学生的量表进行评估T.-测试。
PAP:肺动脉压;肺动脉楔压。
基线和12周时的右心导管插入术测量
| 基线 |
第12周 |
|||
|---|---|---|---|---|
| 西地那非 | 安慰剂 | 西地那非 | 安慰剂 | |
| 右心房平均压(mmHg) | 9 (7 - 11) | 10 (9 - 12) | 8（7-12） | 7 (6–8) |
| 右心室收缩压(mmHg) | 52 (44–60) | 54（45-62） | 44 (41–58) | 45 (37-53) |
| RV端舒张压（MMHG） | 10(参与) | 11 (9 - 12) | 10 (8 - 12) | 7 (6–9)* |
| PAP收缩（MMHG） | 52（45-58） | 51 (45 - 66) | 45（39-55） | 47 (37–53) |
| 行动党舒张压(毫米汞柱) | 20（19-25） | 21（15-25） | 18 (16–22) | 17（15-20） |
| 左心室压力结束 - 舒张（MMHG） | 19日(21页) | 19（17-21） | 厦门市。 | 厦门市。 |
| 动脉收缩压(mmHg) | 147±23. | 152 ± 17 | 135±20. | 143±16. |
| 舒张动脉压（毫米汞柱） | 73±11. | 70±10 | 79±10. | 78±13. |
| 动脉压平均值（mmhg） | 103±14. | 102±10 | 97±14. | 100±11 |
| 心脏指数(L / min / m2） | 2.8±0.7 | 2.9±0.6 | 2.6±0.5 | 2.7±0.7 |
| 肺血管阻力（Dynes / S / cm-5） | 207（158-259） | 203（132-282） | 181（135-255） | 185（162-256） |
| 系统血管阻力(达因/秒/厘米-5） | 1485年(1252 - 1748) | 1330（1157-1433） | 1395年(1190 - 1600) | 1432（1150-1700） |
| Transpulmonary梯度，TPG（MMHG） | 13（10-16） | 13 (9–19) | 12（8-16） | 12 (- 17) |
| 舒张性肺梯度，DPG（MMHG） | 2±6. | -1±5. | 0±4. | 0±5. |
| 基线 |
第12周 |
|||
|---|---|---|---|---|
| 西地那非 | 安慰剂 | 西地那非 | 安慰剂 | |
| 右心房平均压(mmHg) | 9 (7 - 11) | 10 (9 - 12) | 8（7-12） | 7 (6–8) |
| 右心室收缩压(mmHg) | 52 (44–60) | 54（45-62） | 44 (41–58) | 45 (37-53) |
| RV端舒张压（MMHG） | 10(参与) | 11 (9 - 12) | 10 (8 - 12) | 7 (6–9)* |
| PAP收缩（MMHG） | 52（45-58） | 51 (45 - 66) | 45（39-55） | 47 (37–53) |
| 行动党舒张压(毫米汞柱) | 20（19-25） | 21（15-25） | 18 (16–22) | 17（15-20） |
| 左心室压力结束 - 舒张（MMHG） | 19日(21页) | 19（17-21） | 厦门市。 | 厦门市。 |
| 动脉收缩压(mmHg) | 147±23. | 152 ± 17 | 135±20. | 143±16. |
| 舒张动脉压（毫米汞柱） | 73±11. | 70±10 | 79±10. | 78±13. |
| 动脉压平均值（mmhg） | 103±14. | 102±10 | 97±14. | 100±11 |
| 心脏指数(L / min / m2） | 2.8±0.7 | 2.9±0.6 | 2.6±0.5 | 2.7±0.7 |
| 肺血管阻力（Dynes / S / cm-5） | 207（158-259） | 203（132-282） | 181（135-255） | 185（162-256） |
| 系统血管阻力(达因/秒/厘米-5） | 1485年(1252 - 1748) | 1330（1157-1433） | 1395年(1190 - 1600) | 1432（1150-1700） |
| Transpulmonary梯度，TPG（MMHG） | 13（10-16） | 13 (9–19) | 12（8-16） | 12 (- 17) |
| 舒张性肺梯度，DPG（MMHG） | 2±6. | -1±5. | 0±4. | 0±5. |
通常分布式数据显示为平均值±标准偏差。
非正态分布数据以中位数(四分位数范围)表示。
PAP，肺动脉压。
*P.=治疗12周后，研究组之间的差异为0.007。
基线和12周时的右心导管插入术测量
| 基线 |
第12周 |
|||
|---|---|---|---|---|
| 西地那非 | 安慰剂 | 西地那非 | 安慰剂 | |
| 右心房平均压(mmHg) | 9 (7 - 11) | 10 (9 - 12) | 8（7-12） | 7 (6–8) |
| 右心室收缩压(mmHg) | 52 (44–60) | 54（45-62） | 44 (41–58) | 45 (37-53) |
| RV端舒张压（MMHG） | 10(参与) | 11 (9 - 12) | 10 (8 - 12) | 7 (6–9)* |
| PAP收缩（MMHG） | 52（45-58） | 51 (45 - 66) | 45（39-55） | 47 (37–53) |
| 行动党舒张压(毫米汞柱) | 20（19-25） | 21（15-25） | 18 (16–22) | 17（15-20） |
| 左心室压力结束 - 舒张（MMHG） | 19日(21页) | 19（17-21） | 厦门市。 | 厦门市。 |
| 动脉收缩压(mmHg) | 147±23. | 152 ± 17 | 135±20. | 143±16. |
| 舒张动脉压（毫米汞柱） | 73±11. | 70±10 | 79±10. | 78±13. |
| 动脉压平均值（mmhg） | 103±14. | 102±10 | 97±14. | 100±11 |
| 心脏指数(L / min / m2） | 2.8±0.7 | 2.9±0.6 | 2.6±0.5 | 2.7±0.7 |
| 肺血管阻力（Dynes / S / cm-5） | 207（158-259） | 203（132-282） | 181（135-255） | 185（162-256） |
| 系统血管阻力(达因/秒/厘米-5） | 1485年(1252 - 1748) | 1330（1157-1433） | 1395年(1190 - 1600) | 1432（1150-1700） |
| Transpulmonary梯度，TPG（MMHG） | 13（10-16） | 13 (9–19) | 12（8-16） | 12 (- 17) |
| 舒张性肺梯度，DPG（MMHG） | 2±6. | -1±5. | 0±4. | 0±5. |
| 基线 |
第12周 |
|||
|---|---|---|---|---|
| 西地那非 | 安慰剂 | 西地那非 | 安慰剂 | |
| 右心房平均压(mmHg) | 9 (7 - 11) | 10 (9 - 12) | 8（7-12） | 7 (6–8) |
| 右心室收缩压(mmHg) | 52 (44–60) | 54（45-62） | 44 (41–58) | 45 (37-53) |
| RV端舒张压（MMHG） | 10(参与) | 11 (9 - 12) | 10 (8 - 12) | 7 (6–9)* |
| PAP收缩（MMHG） | 52（45-58） | 51 (45 - 66) | 45（39-55） | 47 (37–53) |
| 行动党舒张压(毫米汞柱) | 20（19-25） | 21（15-25） | 18 (16–22) | 17（15-20） |
| 左心室压力结束 - 舒张（MMHG） | 19日(21页) | 19（17-21） | 厦门市。 | 厦门市。 |
| 动脉收缩压(mmHg) | 147±23. | 152 ± 17 | 135±20. | 143±16. |
| 舒张动脉压（毫米汞柱） | 73±11. | 70±10 | 79±10. | 78±13. |
| 动脉压平均值（mmhg） | 103±14. | 102±10 | 97±14. | 100±11 |
| 心脏指数(L / min / m2） | 2.8±0.7 | 2.9±0.6 | 2.6±0.5 | 2.7±0.7 |
| 肺血管阻力（Dynes / S / cm-5） | 207（158-259） | 203（132-282） | 181（135-255） | 185（162-256） |
| 系统血管阻力(达因/秒/厘米-5） | 1485年(1252 - 1748) | 1330（1157-1433） | 1395年(1190 - 1600) | 1432（1150-1700） |
| Transpulmonary梯度，TPG（MMHG） | 13（10-16） | 13 (9–19) | 12（8-16） | 12 (- 17) |
| 舒张性肺梯度，DPG（MMHG） | 2±6. | -1±5. | 0±4. | 0±5. |
通常分布式数据显示为平均值±标准偏差。
非正态分布数据以中位数(四分位数范围)表示。
PAP，肺动脉压。
*P.=治疗12周后，研究组之间的差异为0.007。
安全分析
在随访期间，1例服用西地那非的患者死于心力衰竭(4%)，1例服用安慰剂的患者死于肠道缺血(4%)。22例(85%)服用西地那非的患者和21例(81%)服用安慰剂的患者发生了不良事件(P.= 1.00）。Sildenafil组中，Sildenafil的已知不良反应的患病率，例如头痛，消化不良，（直向性）低血压，增加的勃起和呼吸道感染。在随访期间没有观察到主要的NYHA重新分类（数字3.）。详细的不良事件列于辅助材料在线，表S4．
纽约心脏协会在基线进行分类，并在第2周，第4周和12周。
纽约心脏协会在基线进行分类，并在第2周，第4周和12周。
讨论
目前的单中心、随机双盲、安慰剂对照试验表明，西地那非不能降低HFpEF患者的肺动脉压，而HFpEF患者主要为单纯性毛细血管后肺动脉高压。此外，西地那非治疗不会对其他侵入性血流动力学或运动能力产生有利影响。因此，我们的数据不支持在这些患者中使用西地那非。
西地那非是PDE-5的有效抑制剂，广泛使用和证明在PAH的治疗中有效，并推荐在当前欧洲心脏病学会上的肺动脉高血压指南。7.此外，Sildenafil也用于心力衰竭和相关肺动脉高压患者的大量比例，尽管支持这种使用的数据是有限的。
到目前为止，只有两种临床研究与患有HFPEF患者进行的西地那非，它们产生了矛盾的结果。8.那9.我们的发现与迄今为止在这一领域进行的最大的研究一致。这是雷德菲尔德的临床研究等．与安慰剂相比，研究了Sildenafil在216例症状HFPEF患者（Nyha级-4，IV，LVEF≥50％）的疗效和症状。9.在这项试验中，肺动脉高压的证据并不是纳入标准，尽管实际中位肺动脉收缩压为41 (33-51)mmHg。24周后，与安慰剂相比，西地那非(60mg t.i.d)并没有改善运动能力或症状。9.珠宝的第二个，较小的研究等．研究了Sildenafil（50 mg T.D.）在44例HFPEF患者中的效果，≥50％和收缩毒品纸巾≥40mmHg，由超声估计，患有高血压患者，呼吸困难新的呼吸困难和物理容量有限的患者。8.治疗12个月后，观察到有创性肺血流动力学、超声心动图变量和生活质量的降低。8.这些前一项研究之间的一个重要区别是郭杰和同事仅包括肺动脉高压患者，而雷菲尔德和同事包括患有肺动脉高压的患者。在本研究中，仅包括患有侵袭性肺动脉高压的HFPEF患者，并且核心诊断HFPEF是精细建立的。
关于郭贵的研究看似矛盾的结果的解释等．可能与研究人群的特征的差异有关。注册我们研究的患者符合HFPEF的典型患者，即通常是老年人，女性患者，以及高血压和心房颤动的历史。10患有朱地伐研究的患者等．更多的是男性，窦性心律，他们有明显更少的共病。在一封给编辑的信中，回应瓜兹的研究等．那8.Forfia和Borlaug已经指出Guazzi研究的患者概况等．基于深度RV收缩功能障碍和RV衰竭的存在，患有肺动脉高压患者的HFPEF患者并不典型。11此外，Guazzi研究的患者有更高的全身血压、更高的右心房压力和更高的PVR。
迄今为止，由于左侧心脏病的两种类型的肺动脉高血压已被认识到：毛细血管后肺动脉高压和毛细血管前毛细血管和毛细血管前肺动脉高压。12在目前的指南中，肺动脉高压毛细血管前成分的定义是TPG(平均papp - pawp)为>12 mmHg。7.然而，最近的建议表明，毛细血管前部件更好地由DPG（舒张PAVP-PAWP）> 7 mmHg而变得更好，因为DPG依赖于心脏输出，但该定义也有其限制。12那13也许，PVR升高是肺血管病变最可靠的标志。在瓜兹的研究中等。，平均pVR> 240达因（> 3拔窗）。8.在我们的研究人群中，52例、35例和12%的患者TPG >为12 mmHg, PVR >为240 dynes/s/cm-5和DPG≥7mmHg分别。此外，在这些亚组中，仅在这些亚组中并在整个研究人群中，中值TPG，PVR和DPG仅在这些截止值之上进行了适度升高的TPG，PVR和DPG。这些发现表明，我们将HFPEF患者患者分离出毛细血管后肺动脉高压，以及毛细血管前肺动脉高压和毛细血管前毛细血管毛细血管的后毛细血管高压患者。我们发现没有证据表明Sildenafil在PVR> 240达因/ S / cm中具有效果-5子群。但是，应当强调的是，各分组内的人数太少，无法得出结论。因此，仍需评估西地那非是否在选定的具有明显毛细血管前肺动脉高压成分的HFpEF患者中发挥作用。然而，这个有趣的亚组可能被高估了，因为在HFpEF人群中，肺动脉高压的特点是多种并存病，其病因往往是多因素的。
我们的研究结果表明，所描述的HFpEF和相关肺动脉高压患者并没有从西地那非治疗中获益。这些发现与PAH患者的结果形成对比。这可能是由左心衰和肺动脉高压的不同病理生理学解释的。在HFpEF中，松弛受损、心房功能障碍、心肌硬化、心室硬化、血管系统、炎症和内皮功能障碍的复杂相互作用14那15导致充盈压力的被动后向传递，导致肺动脉楔压继发性增加，肺动脉压力增加，最终发展为肺血管病变。12动物心衰模型的实验研究表明，西地那非治疗可减少适应性不良的心肌肥厚、心脏增大和纤维化以及收缩功能障碍的发生，并通过NO-sGC-cGMP信号通路改善细胞存活和舒张功能。16-19因此，已经提出了NO-SGC-CGMP信号传导途径作为治疗具有肺动脉高压的HFPEF的有希望的方法。在我们的研究中，我们无法证明Sildenafil在具有主要毛细血管肺动脉高压的HFPEF患者患者中的有益作用，而无需显着肺动脉化。解释可能是PDE-5抑制剂在HFPEF中心肌的有益效果小于预期，并且如果存在，只能通过对肺血管病变的可能有益效果驱动的临床和血液动力学改善。近年来，已经发表了几项针对NO-SGC-CGMP信号通路的其他新药的研究。在随机，双盲，安慰剂控制，单剂量研究中，新型可溶性致胍基环化酶刺激器Riociguat没有改善平均毒剂（初级终点），但显示出有利的血管动力学和超声心动图。20.在最近一项针对301名HFpEF患者的随机、安慰剂对照研究中，血管紧张素受体尼泊尔溶素抑制剂LCZ696在治疗12周后显著降低了NT-proBNP水平，21LCZ696增加了健康人循环中的cGMP水平。22需要进一步的研究来研究对NT-probnp的这种影响转化为改善的临床结果。
与我们的期望相比，在安慰剂组中观察到PAWP的更大减少，而不是西地那非组。由于PAWP可能与填充状态相关，我们在整个研究中评估了伴随的药物。我们观察到随访期间的剂量变化和重量没有差异。因此，可以通过研究条件下的优化护理/治疗来解释安慰剂治疗患者中PAWP的减少。有趣的是，安慰剂组中的更多患者被氢氯噻嗪治疗。除了这种观察外，安慰剂组的高血压病史略高。这种差异可以解释安慰剂组中具有更多数量的利尿剂。我们对PAWP的平均变化的差异没有进一步的有效解释，应该指出的是，无法排除机会的戏剧。
关于不良反应，据报道，由于HFPEF（由于选择性降低PVR，而不卸载左心室，肺动物选择性血管血管血管抑制剂可能导致肺动脉高血压患者急性肺水肿。23由于西地那非在临床前研究中表现出有益的心脏作用，预期伴随的有益心脏效应。总体而言，我们没有观察到包括肺水肿在内的不良反应的显着差异。然而，更多患有西地那非治疗的患者患有呼吸道感染，头痛和低血压，这是Sildenafil的众所周知的不利影响。
除了单一中心研究的局限性之外，目前研究的主要限制是每个治疗组的患者数量相对较少，这有限有限于分析感兴趣的亚组（高PVR与低PVR）的机会。我们基于试点数据计算了当前的样本大小，我们认为在临床上有意义的平均PAP的减少。实际上，我们包括预定义的样本大小，辍学率是预期的，因此我们的研究具有足够的力量，以检测Sildenafil治疗后PAP的潜在差异。
总之，鉴于西地那非对侵袭性血液表法和运动能力的疗效缺乏疗效，我们不能建议使用西地那非作为治疗中的辅助治疗患者患有相关肺动脉高血压的辅助性。在目前的研究中，我们调查了主要分离毛细血管后肺动脉高压患者，而小比例患者也具有温和至中等毛细血管组分的肺动脉高血压。因此，Sildenafil在选定的HFPEF患者中的作用以及显着的和毛细血管前肺动脉高血压患者仍有待评估，并且应考虑未来的研究。
补充材料
资金
这项由研究者发起的研究是由格罗宁根大学医学中心心脏病学系设计和实施的。辉瑞全球制药公司(Capelle a/d IJssel，荷兰)为这项研究提供了资金支持，并通过研究者发起的研究拨款提供了研究药物。
利益冲突：L.C.Y.L.，Y.H.，P.V.D.M.，D.J.V.V.和A.a.v.无需披露;E.S.H.收到了不受限制的调查员从辉瑞公司全球制药中发起的研究授权。r.a.d.b.从诺华，BG医学和Astrazeneca获得个人费用和补助金;r.m.f.b.报告Actelion，PFizerLilly和GSK的赠款。
参考文献
