肺炎由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

文摘

直到最近,葡萄球菌肺炎被认为是一种不常见的社区获得性肺炎(CAP),占-5%的上限1%病例和流感患者主要发生在(1]。此外,金黄色葡萄球菌被认为是一个重要但很少引起的院内肺炎,尤其是老年人发生(2,3]。然而,在过去2年里,也发生了重要变化金黄色葡萄球菌肺部感染。首先,大多数大型医疗中心在美国看到显著增加的百分比由耐甲氧西林葡萄球菌引起的感染金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。同时,频繁而持久的通气支持老龄化,往往长期患病人口已经成了司空见惯的事情。这些发展引发的交集耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎病例的急剧增加。事实上,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占20% -40%的院内肺炎与机械通气相关肺炎(VAP)。(HAP)和直到最近,大多数的MRSA菌株导致卫生保健相关肺炎(HCAP),运气,VAP标记院内耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(HA-MRSA)和含有葡萄球菌盒式染色体(SCC)mec类型》(4,5]。然而最近,一个新的MRSA已经成为肺病原体的变异。的新变种金黄色葡萄球菌导致肺炎是社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA),包含鳞状细胞癌mecIV型。

CA-MRSA,虽然主要的一个原因的皮肤和软组织感染,肺炎的已经被证明是一个强大的原因。在法国2002年,吉莱et al。6)16例描述包含SCC CA-MRSA造成的限制mecIV型,以及该基因编码金黄色葡萄球菌杀白细胞毒素(PVL),一个破坏多形核白细胞的毒素。年轻患者(平均年龄14.8岁),肺炎是之前经常一个流感样疾病,发病的暴风雨,48小时生存率为63% (图1)。postinfluenza的潜在致命的肺炎被确认在美国(7]。

图1

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葡萄球菌肺炎患者的生存概率,根据致病菌株是否积极或消极的金黄色葡萄球菌杀白细胞毒素(PVL)基因。从[转载6),与爱思唯尔的许可。

图1

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葡萄球菌肺炎患者的生存概率,根据致病菌株是否积极或消极的金黄色葡萄球菌杀白细胞毒素(PVL)基因。从[转载6),与爱思唯尔的许可。

最近,CA-MRSA搬进了卫生保健设置。这个迁移已相当变量在医院、地区和国家,使得流行病学CA-MRSA分化和HA-MRSA基因型特别困难。流行病学的意义转变仍然是未知的。虽然一直争论不休,PVL,通常与CA-MRSA有关,被认为是毒性因子与重症肺炎有关。可能有其他因素增加CA-MRSA和HA-MRSA菌株的毒力,导致葡萄球菌肺炎的发病率和死亡率显著增加。

总的来说,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的一个重要原因。59我们医院的调查,涉及4543培养阳性肺炎患者,2002年1月至2004年1月(5)发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌作为一个潜在的病原体在8.9%的限制情况下,HCAP病例的26.5%,VAP HAP病例的22.9%,14.6%的病例。实际上,在这项研究中,金黄色葡萄球菌通过逻辑回归分析中被确定为唯一独立病原体与死亡率相关。

临床特征

HCAP、偶然和特许经销商。葡萄球菌肺炎患者在疗养院或延长治疗设施(即。在医院(即,HCAP)或。,H一个Pand VAP) are often infected with HA-MRSA. These patients are frequently elderly and have significant underlying diseases. Staphylococcal pneumonia in these patients is clinically similar to HCAP, HAP, and VAP secondary to gram-negative organisms. Bacteremia in patients with staphylococcal pneumonia occurs late (mean onset, 9 days after the onset of pneumonia symptoms) during the course of HAP or VAP [8]。这些肺炎病例相关的全因死亡率为55.5%,尽管早期和适当的治疗。

帽。肺炎年轻,以前健康成人前流感样疾病表现为严重的呼吸道症状,咳血,高烧、白血球减少症,高c反应蛋白水平(> 400 g / L),低血压,胸部x光片显示multilobular空泡肺泡浸润应该导致人们怀疑CA-MRSA感染(6,7,卖地)(图2)。年轻时代的显著特征CA-MRSA肺炎在欧美系列(6,7,14]。重要的是,之前的流感或流感样疾病被描述在75%的情况下6,7]。这些肺炎病例的严重性是证明了这一事实,在一个系列中,81%的住院患者需要住进了重症监护室,62%需要插管,46%有胸管放置和29%死亡7]。

图2

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胸部x光,CT扫描的一个年轻community-associated患者耐甲氧西林的胸部金黄色葡萄球菌肺炎。从[转载13),美国胸科医师学会的许可。

图2

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胸部x光,CT扫描的一个年轻community-associated患者耐甲氧西林的胸部金黄色葡萄球菌肺炎。从[转载13),美国胸科医师学会的许可。

从2006年12月到2007年1月,另外10例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌帽报告了美国南部的年轻,健康,之前的流感或流感样疾病患者(表1)[15]。六的10位病人死亡后平均3.5天出现症状。所有测试隔离(10位病人的隔离从5)阳性PVL和鳞状细胞癌mecIVa类型。所有隔离模式有区别但是脉冲场凝胶电泳的出现,所有属于usa300 - 0114克隆组。隔离都耐β-lactams和红霉素,2株克林霉素诱导阻力,和2株并不容易左氧氟沙星(15]。

表1

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与10例社区获得性肺炎相关的因素由耐甲氧西林引起的金黄色葡萄球菌(MRSA)据报道,美国疾病控制和预防中心(CDC), 2006 - 2007。

表1

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与10例社区获得性肺炎相关的因素由耐甲氧西林引起的金黄色葡萄球菌(MRSA)据报道,美国疾病控制和预防中心(CDC), 2006 - 2007。

诊断

HCAP、偶然和特许经销商。有许多障碍需要准确的诊断院内肺炎的病因,以及所有适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的诊断。首先,胸部x光检查VAP错过26%的情况下,与解剖相比,x光显示一个诊断的准确性只有68% (在14到18岁]。第二,阳性血培养陪只有5% VAP HAP病例和24% - -36%的病例的-15% (17,18]。第三,气管内微生物采样与肺活检显示只有40%的协议(19),而只有15%的样品满足充分性标准有来自下呼吸道(> 25白细胞每个字段和< 10上皮细胞/字段)[14-19]。更多侵入性的诊断程序也有他们的问题。细菌浓度的诊断阈值基于文化下呼吸道分泌物的半定量的结果,设置> 10³cfu /保护刷标本和> 10毫升⁴/毫升支气管肺泡灌洗(BAL)标本,是被以前的抗生素使用,样品必须冷藏过夜时不能立即处理。最近比较的随机试验的诊断效用落下帷幕与量化文化结果与nonquantitative文化与气管内愿望结果发现类似的临床结果在患者在诊断组(20.]。然而,这项研究的作者排除病人被感染或殖民假单胞菌物种和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,从而极大地限制了结果的普遍性。

在未来,一些新的测试可能有助于改善VAP的诊断。可溶性髓细胞触发受体表达已经最近成为一个可能的候选人为VAP诊断测试(21]。这个测试有一个可接受的特异性,但其价值还需要更大规模的研究证实。一种芯片技术检测PVL的组件和葡萄球菌肠毒素和超级抗原也可能被证明是有用的在CA-MRSA肺炎的诊断(22]。最近,Bouza et al。23]应用电性能测试条直接在琼脂中还夹杂着唾液,能够预测病原体的易感性和麦克风在75.4%的病人在24 h。Molecular-technique-based对检测PVL的快速检测,mec一个,鳞状细胞癌mecIV型正在发展中。可以想见,在不久的将来,快速诊断方法将成为可用更及时的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的诊断。这些诊断方法的贡献对减少患者耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎死亡率仍有待确定。

帽。的临床诊断帽通常是困难的。高水平的怀疑可能是最重要的因素获得的早期快速诊断。CA-MRSA应怀疑是帽子的原因如果存在以下主要特点:流感样前驱症状,咳血24),严重的呼吸道症状,高烧、白血球减少症,低血压,胸部x光片显示multilobular浸润,可能形成空洞(15]。此外,CA-MRSA时帽应怀疑的病原体肺炎发展在人与CA-MRSA殖民或属于一个集团与殖民率增加有关CA-MRSA(例如,与男性发生性关系的男性或囚犯)。

治疗

第一,也许最重要的方面的治疗是需要快速机构适当的抗生素治疗。这一再承认HA-MRSA感染(25日- 27日]。例如,Kollef和病房25)发现,当足够的治疗制定了最初,hospitalwide VAP的死亡率从60.8%下降到33.3%。此外,Kumar et al。26)表明,脓毒性休克患者当中,每小时延迟治疗与死亡率增加6.3%。同样,金等。27)表明,有效治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌血症患者的延迟和noneradicable感染病灶,其中包括肺炎、与死亡率的增加有关。

多年来,万古霉素是唯一可用抗生素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎。不幸的是,治愈率一直令人失望(28 - 30]。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎HA-MRSA造成的(大部分情况下)和methicillin-susceptible金黄色葡萄球菌(MSSA)肺炎用万古霉素治疗相关死亡率的50%和47%,分别为(28),而MSSA肺炎治疗β-lactams只有5%死亡率有关联(28-34]。万古霉素治疗的不满意结果的原因是多因素疾病。首先,万古霉素分子相对较大,穿透差到肺泡衬里流体(ALF)和肺泡巨噬细胞。因此,水平达到阿尔夫只有六分之一的血浆浓度(35]。在临床试验中,36%的患者有阿尔夫的< 4毫克/毫升(35-37),万古霉素耐药性的断点金黄色葡萄球菌。

见仁见智是否更高的万古霉素槽血清浓度的15 - 20µg /毫升将导致更好的治疗结果比传统槽水平的5 - 15µg /毫升。目前的经验表明,患者万古霉素槽血清水平和血清万古霉素地区高曲线下(auc)结果类似于患者万古霉素血清水平较低(38,39]。有限的万古霉素疗效也可能与药物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的杀菌活性减弱菌株具有更高,尽管仍然敏感,万古霉素麦克风(> 1.0毫克/毫升)39,40]。此外,万古霉素在剂量达到更高的槽血清浓度可能与肾有关障碍时其肾毒性与已知的代理(39]。

另一个美国食品和药物管理局批准了linezolid治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的治疗方案。与万古霉素,Linezolid有利肺药物动力学,AUC /麦克风的阿尔夫∼120 C_马克斯16.1 /阿尔夫的麦克风,浓度超过linezolid麦克风的阿尔夫整个dose-to-dose间隔期间耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(41]。

两个大型前瞻性随机临床试验,使用相同的协议比较与linezolid万古霉素治疗葡萄球菌VAP和HAP已经完成。在一个试验42),病人被随机分配接受linezolid(第四600毫克每12小时)+ aztreonam (1 - 2 g iv每8 h)或万古霉素(1 g iv每12 h) + aztreonam (1 - 2 g每8 h)。包括396名患者的意向处理分析,203收到linezolid aztreonam, 193收到了万古霉素和aztreonam。只有32患者耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的诊断。在临床上可评价的患者,治愈率66%,病人收到linezolid为68%,患者接受万古霉素。在第二个试验(43),共招收了623名病人,在临床上可评价的临床治愈率人口68%病人linezolid (n = 168), 65%的患者接受了万古霉素(n = 171)。根除率的微生物可评价的人口与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌63% 19病人linezolid 23个患者接受万古霉素和43% (P价值是无意义的)。

在一个合并这两个试验的结果分析(43],将linezolid与万古霉素治疗VAP HAP和由于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,临床结果linezolid治疗被认为是明显优于万古霉素治疗。然而,这种分析是批评方法论的理由,特别是由于non-prespecified亚组分析,独立研究结果的异质性,以及少量的病人感染MRSA(结合微生物可评价的人口的7.3%)44]。额外的研究正在进行澄清是否linezolid优于万古霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎。

治疗决策是需要我们等待新研究或新的抗菌药物。可用数据表明linezolid不可能不如最佳拿捏万古霉素和优越。有些研究人员建议万古霉素(15毫克/公斤的负荷剂量和槽水平的15 - 20 mg / mL的目标,在年轻肾功能正常的患者,可能需要更大的剂量每公斤或剂量间隔< 12 h)的肺炎引起的MRSA菌株与万古霉素麦克风< 0.5毫克/毫升。对万古霉素引起的肺炎患者耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株麦克风> 1.0毫克/毫升,需要相伴足以危害肾脏的疗法或既存的肾功能衰竭,linezolid 600毫克每12小时建议(45,46]。尽管会有担心linezolid购置成本的增加在这种方法的应用程序,一项研究[47]表明,给出的每个病人住院总成本linezolid治疗超过万古霉素治疗,只有612美元。

帽CA-MRSA造成的

尽管CA-MRSA越来越重要的病原体帽,最近加拿大指南是唯一解决这个感染(24]。这个系统综述表明CA-MRSA肺炎的管理应该包括文化的血液,唾液,胸膜标本;进入重症监护室;排水积脓症,如果存在;和肠外抗生素治疗的组合包括万古霉素(1 g h iv每12)或linezolid(600毫克每12 h)。这些指导方针认为linezolid优于万古霉素。治疗传染病应该遵循一个顾问,因为其他选项,如利福平,也可以考虑。最后,呼吸道感染控制措施的重要预防院内传播耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染患者在重症监护室。

抗生素的选择必须经验和理论依据的基础上,从没有CA-MRSA肺炎治疗试验。体外最近的一项研究评估万古霉素的影响,萘夫西林,克林霉素,linezolid MSSA临床分离株和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌已经表明,抗生素对毒素的表达有不同影响葡萄球菌(48]。克林霉素和linezolid明显抑制PVL的形成,α-hemolysin,中毒性休克综合征毒素1通过抑制翻译但不转录。萘夫西林,另一方面,毒素刺激生产,而毒素水平与万古霉素的使用与控制样本不暴露于抗生素。由于抑制毒素的生产可能与改善的结果,这些数据表明,万古霉素单独可能不是最优治疗肺炎产毒CA-MRSA所致。虽然尚未证实的组合杀菌剂toxin-suppressing代理,如克林霉素或linezolid,与改进的结果,这是有经验的临床医生的印象,万古霉素不应作为单药治疗CA-MRSA肺炎。

静脉注射免疫球蛋白最近被证明能够中和PVL的破坏性的成孔效果多形核中性粒细胞(49]。这一行动的机制并不完全清楚,和静脉注射免疫球蛋白治疗作用的CA-MRSA肺炎仍然等待临床确认。

治疗的持续时间和修改

因为不必要的广谱抗生素治疗促进耐药生物的出现在个别病人和环境,修改初始广谱抗生素疗法的管理经验HCAP患者,运气,或者VAP,降级的使用策略,应该尽可能地发生。降级应该基于病人的临床反应,以及微生物测试的结果(特别是量化文化下呼吸道标本的结果)和临床肺部感染评分的变化(cpi)。修改应包括减少的数量和/或光谱抗生素、缩短治疗时间在简单的病人感染和演示临床改善的迹象,和完全停止抗生素的患者有非传染性的病原学鉴定的临床事件(图3)。Kollef和Kollef50]发现VAP患者为谁被怀疑和矿山文化结果为阴性的主要病原体或有cpi(< 6天3可以抗菌疗法安全停止(51,52]。同样,一些临床试验发现,7 - 8天的抗生素治疗是可以接受的对于大多数VAP患者没有菌血症(53]。然而,治疗HAP的持续时间或特许经销商由于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌需要额外的评价,因为研究评估治疗持续时间包括MRSA-infected病人数量不足(53,54]。因此,治疗的持续时间应该根据临床判断nonbacteremic耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;大多数调查人员将提供至少14天的治疗。bacteremic患者耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎,治疗期间必须考虑潜在的复杂的菌血症,需要更长期的抗生素治疗。的基础上可用的证据,建议临床管理的疑似患者葡萄球菌肺炎中描述图3。

图3

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示意图疑似葡萄球菌肺炎患者的临床管理。CA, community-associated;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

图3

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示意图疑似葡萄球菌肺炎患者的临床管理。CA, community-associated;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

结论

频率引起的肺炎HA-MRSA和CA-MRSA正在增加。CA-MRSA肺炎与流感样疾病,常发生在年轻健康的人,和结果在急性感染的课程中,很多并发症,和高死亡率。HA-MRSA肺炎经常是致命的疾病,发生在老年人,疲惫不堪的患者,特别是那些正在接受通气支持。高水平的怀疑,激进的诊断措施,快速机构有效的治疗是至关重要的改变这些疾病的死亡率。通常不幸的是,早期诊断困难,依赖于一个小心流行病学史以及侵入性技术。以来的快速测定严重肺炎的病因可能只有数量有限的情况下,广谱抗生素治疗,治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染以及其他潜在的病原体应该提前制定。与万古霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MSSA)肺炎一直令人失望。Linezolid可能是一个更好的选择治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎,虽然其他研究的功效HA-MRSA肺炎和CA-MRSA肺炎都是必不可少的。结合抗菌治疗和辅助治疗的作用仍不清楚。治疗抑制葡萄球菌毒素生产或其活动认股权证测试。

确认

大卫DeVellis博士和希拉里·塞尔比波尔克在编辑稿件提供援助。

补充赞助。这篇文章发表的题为“耐甲氧西林的补充金黄色葡萄球菌:一个不断发展的临床挑战,”由波士顿大学医学院的赞助和支持由一个无限制的教育拨款立体派制药、公司。

潜在的利益冲突。雌激素受体是辉瑞公司的顾问,拜耳先灵葆雅,惠氏,阿斯特拉制药、制药、王Atox-Bio,治疗先锋,和梯瓦制药产业;有收到第一三共制药研究资助,治疗先锋,和惠氏;和已经收到了扬声器的费用从治疗先锋,惠氏,辉瑞。M.H.K.是辉瑞公司的发言人,默克,Elan公司和顾问c r·巴德(医疗部门)和强生(Johnson & Johnson)。大桥街是强生公司顾问委员会,惠氏,诺华,optim制药和收到了扬声器的费用从诺华公司、强生公司、辉瑞、和惠氏。

引用