抽象的
2002年11月,中国出现了首例严重急性呼吸系统综合症(SARS)病例。引起这种疾病的病原体已被确定为一种新型冠状病毒——sars冠状病毒。自1年前引入以来,该病毒已感染26个国家的8098人,其中774人死亡。本文基于已发表的研究和我们个人的经验,对SARS的流行病学、临床表现、诊断和治疗进行概述。
2003年2月11日,监测新发疾病方案(http://www.promedmail.org)报告称,自2002年11月以来,未识别的代理商曾因中国南部的人类造成300例肺炎。2003年3月12日,世界卫生组织(世卫组织)在香港和越南发出了关于这些和类似案件的全球警报。这种临床综合征随后被称为“严重急性呼吸综合征”(SARS)。从那时起,26个国家的8098人有可能诊断出来的SARS,其中774人死亡(图1),产生全球性病例的~10%[1,2].世卫组织于2003年7月5日报告,最后已知的沙士人际传播链已中断[3.].
新发现的冠状病毒(SARS-COV)已被确定为SARS的原因[4 - 7].在喜马拉雅省棕榈猫鼬和中国南部市场的浣熊犬被检测到的SARS-COV样病毒,这表明SARS-COV的起源可能来自这些或其他野生动物[8].鉴于SARS-COV的人或动物储存器可能仍然存在,并且SARS可能有季节性偏移,担心SARS可能会在即将到来的呼吸季节返回。世卫组织指导方针强调,所有国家都需要保持警惕,并保持其检测和响应SARS潜在的综述的能力[9].
流行病学
从2002年11月到2003年2月21日,SARS仍然孤立,当时一位带有SARS从广东省旅行到香港的酒店的医生,感染了其他10位客人[9].这11个人的行动导致了非典在世界范围内的传播,并引发了中国以外的所有主要疫情中心[1](图2).
一种流行病的传播速度以及它是否能够自我维持,取决于基本繁殖人数(R0).R0被定义为在易感群体中的1个主要情况生成的次要病例的平均数[10].这一数量决定了传染性病原体引发爆发的可能性、在没有控制措施的情况下传播的程度以及控制措施减少传播的能力。在流行病的过程中Rt有效繁殖数量,比R0由于人口中的敏感人群,死亡或随后的免疫力恢复以及具体控制措施的实施而枯竭。停止爆发,Rt必须维持在1.新加坡和香港爆发的早期数学建模,在控制措施制度之前,在此期间主要发生在医院环境中,估计了R0是2.2-3.7,表明病毒是适度感染的[11,12].SARS-CoV的发作率为10.3%至60%或2.4至31.3例/1000暴露小时,视临床环境和测量单位而定[13].这些计算的一个重要局限性是,这些数据是基于临床病例定义做出的诊断。一旦完成血清流行病学研究的结果,将需要重新分析,并将提供更准确的估计R0.
传输机制和途径
SARS-COV已被分离在痰样品,鼻腔分泌物,血清样本,粪便样品和支气管水中[5,14].证据表明SARS-COV通过接触和/或液滴传播[6,15]并且使用任何掩模(手术或N95)的使用显着降低了感染的风险[16].然而,存在基于这些传输模式的缺乏解释的情况,表明还存在替代传输模式[13,17].sars冠状病毒在粪便中存活数天[18] amoy花园公寓的爆发强调了粪便口腔或粪便液滴变速器的可能性[19,20.].在暴露于高风险的气溶胶和液滴产生程序之后,戴着保护设备的医疗保健工作人员发生了许多案例,例如气道操作,雾化药物,非侵入性阳性压力通气和支气管镜检查或插管[17,21,22].当需要插管时,应采取措施减少对医疗工作者的不必要的接触,包括减少当前和充分镇静或瘫痪患者以减少咳嗽的医疗工作人数。更新了SARS的患者的感染控制预防措施,从疾病控制和预防中心(CDC)提供(CDC),http://www.cdc.gov/ncidod/sars/index.htm。
目前,流行病学证据表明,在症状开始前或症状分辨率之前不会发生传播,即使在症状的RT-PCR中缩减SARS-COV,症状最多64天缩减了64天[23].一小群患者似乎是高度传染性的,并且被称为“超级吊牌”[24].这些事件似乎在流行病早期发挥了重要作用。对其增强感染性的可能解释包括缺乏早期实施感染控制预防措施,更高的SARS-COV载荷,以及较大量的呼吸分泌物。
临床疾病
案例定义.在爆发期间开发了基于临床和流行病学数据的SARS的情况定义。虽然这些定义是流行病学上有用的,但Rainer等人。[25已经表明,在疾病早期患者诊断的敏感性低(敏感性,26%;特异性,96%),强调了快速,准确的诊断测试的重要性。从那时起,CDC基于临床,流行病学和实验室标准开发了更新的SARS监测案例定义[26].世界卫生组织有类似的最新定义[27].
演讲.SARS的典型潜伏期为2至10天,但偶尔可能只长达16天[21,28].疾病发作时症状的频率总结如下表1.该产品包括流感样症状,如发烧,骨骼,头痛和腹泻[21,28].发热程度可从低到高不等,有时可在就诊时消失,特别是老年患者。典型的呼吸阶段在前驱症状出现后2-7天开始,可伴有水样腹泻[14,21,28].早期呼吸阶段包括干咳、干咳和轻度呼吸困难。早期胸片常显示轻微的肺周围浸润,高分辨率CT显示毛玻璃样的实变更容易被发现[29,30.].其他地方曾描述过该病的非典型表现[31,32],包括发烧但无呼吸成分的个案[33].还描述了无症状的病例,但仅限于少数[34].感兴趣的是,儿童罕见,当存在时,疾病似乎似乎更温和了[33,35].
疾病谱图.发病后,病例可进展为以伴有发热的轻微呼吸道症状为特征的轻度疾病变种或以持续顽固性咳嗽为特征的“咳嗽变种”。然而,最常见的情况是,病例进展为中度-重度变异,其特征是更严重的后期呼吸阶段,在运动或休息和缺氧时呼吸困难。这一晚期呼吸阶段通常发生在症状出现后8-12天(表2) [14,21,28].在10%-20%的住院患者中,持续或渐进的缺氧导致插管和机械通气的要求[28,36,37].在发生呼吸衰竭的患者中,在症状出现后的平均8天内需要插管[35,36].轻微但渐进性的氧饱和度下降往往预示着阻止呼吸衰竭,应该触发更密集的监测和在控制的情况下插管的准备。呼吸期通常持续约1周。恢复期开始于症状出现后的14-18天。
临床结果.最近爆发期间的病例死亡率为9.6%(范围,0%-40%)[1].高龄是死亡最重要的风险因素:60岁的患者的病例死亡率为45%[14,28].死亡的其他风险因素包括糖尿病和乙型肝炎病毒感染[14,21,28,36,37].虽然初步研究表明该疾病对心理的影响是相当大的,但关于SARS的长期发病率的数据很少[38,39].
实验室诊断
迫切需要检测sars冠状病毒的敏感和特异性检测,能够在患者出现症状后数小时内得出结果。许多测试已经被开发出来,包括一些现在已经上市销售的,但是没有一个达到这个目标。对SARS的早期诊断是基于对流行病学联系的认识;有典型的临床、实验室和放射学特征;以及排除其他呼吸道病原体。然而,这些非典型肺炎的特征都不是特异性的,诊断应通过非典型肺炎冠状病毒特异性微生物学和血清学研究予以确认,尽管初期管理将继续基于对非典型肺炎冠状病毒感染可能性的临床和流行病学评估。
常规实验室测试.在介绍时,常规血液学和生化测试结果经常异常。特别是,已经观察到淋巴细胞,血小板减少,没有中性粒细胞,升高的乳酸脱氢酶水平和升高的肌酸磷酸氨基酶水平[14,21,28].然而,在初步分析的基础上,与其他原因的实验室特征相比,患有社区获得的肺炎的其他原因的特征,这些试验都没有足以显着改变SARS的预测概率[40].
检测冠状.SARS-COV的血清素测定包括免疫荧光测定,ELISA和Western印迹测定。在迄今为止完成的有限研究的基础上,症状发作后~1周延迟IgM检测,估计IgG血清转化的平均时间估计为20至26天。结果,介绍的血清学检测不用作为快速诊断的策略[14,41,42].
可获得用于在细胞系中培养SARS-COV的测定和通过临床标本的RT-PCR进行快速检测。培养的敏感性低于RT-PCR的敏感性[43].通过使用特异性探针,测序RT-PCR产物,或使用扩增不同基因组区域的引物来确定RT-PCR测定的特异性。应制定质量控制措施以防止由于实验室污染而导致的假阳性结果。这些测定的分析敏感性已显示为高,具有10份病毒RNA拷贝的可再现检测限率[44].然而,根据第一代检测的结果,SARS- cov RT-PCR的临床敏感性估计低至50%,这取决于检测的标本类型和相对于SARS症状发作的采集时间[6,42].第一代检测SARS-CoV阳性比例最高的标本包括鼻咽拭子、鼻咽吸出物、咽拭子和粪便(产量最高)[14,42,43].发病后约10天的标本获取与所有标本类型的最高产量相关,这与病毒负荷峰值的时间相关[14].SARS-CoV RT-PCR检测方法的目标基因组区域、标本获取时间、标本类型和提取方法的优化正在进行中。最近的一份报告描述了一种第二代检测方法,其临床敏感性为80%,使用一种改进的提取方法对在发病前3天获得的鼻咽吸液进行提取[45].
调查可能SARS的样本和测试的摘要出现在表3.与SARS-COV和其他传染病物的繁殖可以存在,结果,发现其他传染病的其他人不应使用SARS-COV来排除SARS [46].
治疗
目前,没有足够的证据建议任何特定的治疗方法治疗SARS。由于SARS不能轻易区分肺炎的其他原因,因此怀疑具有肺浸润的SARS的患者应得到适当的抗生素覆盖[47].呼吸衰竭是SARS-CoV感染导致急性发病和死亡的主要原因,发生率为20%-25% [21,28,37].当需要机械通气时,应基于对治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的数据和管理SARS的目前的重症监护单元经验来使用“肺保护”通气策略。36,37,48].事实上,气压损伤似乎是严重SARS-CoV感染最常见的并发症之一,在通气的患者中,气胸和/或纵隔气肿的发生率为20%-34%,远高于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的大型研究中观察到的2.5% [36,37,48].
抗病毒治疗.用于SARS治疗的抗病毒剂包括利巴韦林,IFN-α和Lopinavir-ritonavir。利巴林是一种核苷类似物,其含有针对许多RNA和DNA病毒的体外活性,包括一些动物冠状病毒[49].利巴林广泛用于治疗SARS。初步报告说明了结果的替代结果的改善,例如分辨率的发烧和氧合和射线照相外观的改善[15,21,50].这些研究没有控制,大多数患者也接受了皮质类固醇[15,21,50].其他报告未能识别利纳韦林的改善[28,51]并且一份报告鉴定了用高剂量利巴韦林治疗的患者的高频率不良事件,包括严重溶血(49%的患者)[28].sars冠状病毒的体外试验表明,利巴韦林在临床可达到的浓度下对这种病毒没有活性[52].一些患者的后期结果表明,尽管用利巴韦林治疗,但高病毒载荷持续存在[53].
IFN是具有良好描述的抗病毒活动的细胞因子[54].IFNS,特别是IFN-β,抑制SARS-COV体外[55].使用IFN-Alfacon-1和高剂量甲基己酮醇的开放式研究表明,与接受较低剂量的皮质类固醇(单独的皮质类固醇)相比,接受射线照相外观和氧合的更快提高56].复杂的4手臂试验检测利巴韦林和IFN和不同剂量的皮质类固醇也证明了替代终点的改善,例如射线照相外观,但这些改进仅发生在IFN接受者中,他还接受高剂量皮质类固醇[57].
Lopinavir-ritonavir是一种组合药物,由2种蛋白酶抑制剂组成,在艾滋病毒治疗中具有经过验证的疗效。Lopinavir-ritonavir在香港的非扫描开放标签研究中研究了SARS的初始和救援治疗。它被添加到由利巴韦林和皮质类固醇组成的局部标准治疗,并且当用作初始治疗时,与单独接受标准治疗的匹配对照组相比,受体的总死亡率和插管率显着降低。然而,对照组对较低平均剂量的类固醇使用率较低,使得结论难以结论[58].
抗炎疗法.抗炎或免疫调节治疗包括糖皮质激素,静脉注射免疫球蛋白(IVIG),恢复期血清和血浆置换。糖皮质激素被广泛用于SARS的治疗。初步结果显示,在疾病的第二周,呼吸道疾病通常进展时,病毒载量下降,抗体滴度增加[14].这些结果表明,SARS-CoV感染患者的肺损伤可能是免疫介导的,并为皮质类固醇治疗提供了理论依据。病理结果与细胞因子失调一致,进一步支持肺损伤是免疫介导的理论[52].初始案例报告描述了一些用利巴韦林和皮质类固醇治疗的一些患者的发热和氧化和射线照相外观的发热和改善的分辨率[59].随后,临床医生注意到,尽管接受了皮质类固醇治疗,许多患者的病情仍有进展,需要更高剂量或脉冲类固醇方案作为抢救治疗[60,61].比较早期使用脉冲与非弹性皮质类固醇的试验并没有注意到通风或死亡率要求的任何差异,但它确实揭示了氧合和射线照相外观的改善[62].
促使使用延长,高剂量和脉冲皮质类固醇治疗新的病毒感染治疗新病毒感染的担忧62].病理研究检测到患者入住患者的高病毒载荷,并表明存在持续的病毒复制,并且可能有助于SARS-COV感染肺部损伤的病理生理学[53].糖皮质激素的使用可能会增加或延长病毒的复制,从而使疾病恶化。糖皮质激素还与许多众所周知的不良后果有关,包括免疫抑制和增加对条件致病菌的易感性,特别是那些导致侵袭性真菌感染的致病菌[63,64].在218例SARS患者的一种多变量分析中,使用脉冲皮质类固醇治疗与死亡率强烈有关,尽管结果难以解释,因为最恶劣的患者通常接受脉冲皮质类固醇作为拯救治疗[65].中国的缺血性坏死的报告 - 从SARS恢复的患者中发生了良好的类固醇治疗的并发症[66].IVIG由来自多个供体的池抗体组成。虽然由于人群中的背景免疫率低,但预期IVIG含有针对SARS-COV的抗体,但已经证明具有其他免疫调节性质,并且可能下调细胞因子表达[67].在香港和中国大陆,恢复期血浆样本已用于治疗SARS,可能具有价值,因为不同于标准的IVIG制剂,存在高水平的抗SARS冠状病毒抗体[68].最后,血浆置换在香港被用作挽救性治疗,但没有数据来评估其疗效[69].
结论
SARS是一种致命的新型传染病,能够通过国际航空旅行从人们传播到人物和国家到国家。尽管随后全球这种病毒的快速传播,但传统的公共卫生措施能够遏制和控制这一爆发。因为SARS-COV导致非特异性临床疾病,未来诊断和控制这种疾病将需要发展快速准确的测试。迫切需要开发进行临床试验的手段,评估SARS的治疗方案以及其他新疾病,特别是在爆发情况下。
致谢
我们要感谢袁章和雷蒙德周,为生产本文的图形以及Alice Au Yeung,为您的稿件准备提供帮助。
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