文摘
降低肺功能预测死亡率和诊断的关键是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在400102年的全基因组关联研究个人的欧洲血统,我们定义279肺功能信号,其中139是新的。相结合,这些变异强烈预测COPD在独立的人群。此外,这些变异的综合效应显示普遍性在吸烟者和从不吸烟,和整个祖先群体。我们强调生物学途径,知道和COPD的药物作用靶点,在phenome-wide协会的研究中,autoimmune-related和其他肺关联变异的多效性的影响。这个新的遗传学证据有可能提高未来的预防和治疗慢性阻塞性肺病的策略。
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SpiroMeta GWAS汇总统计和英国生物库GWAS汇总统计结果可在线通过LD-Hub (http://ldsc.broadinstitute.org/ldhub/)。单独的变种PheWAS结果可通过请求相应的作者。新派生的肺量测定法的变量是可以从英国生物库(http://www.ukbiobank.ac.uk/)。
引用
年轻,r . P。,Hopkins, R. & Eaton, T. E. Forced expiratory volume in one second: not just a lung function test but a marker of premature death from all causes.欧元。和。J。30.,616 - 622 (2007)。
GBD 2016死因的合作者。全球、区域和国家年龄性别特定的死亡率为264年死因,1980 - 2016年:2016年全球疾病负担研究系统分析。《柳叶刀》390年,1151 - 1210 (2017)。
GBD 2016疾病和损伤发病率和患病率的合作者。全球、区域和国家发病率、患病率和残疾人生活了328年的疾病和伤害的195个国家,1990 - 2016年:2016年全球疾病负担研究系统分析。《柳叶刀》390年,1211 - 1259 (2017)。
霍布斯,b . d . et al。慢性阻塞性肺疾病相关基因遗传基因重叠基因座的肺功能和肺纤维化。Nat,麝猫。49,426 - 432 (2017)。
Salvi s s &巴恩斯,p . j .慢性阻塞性肺疾病不吸烟者。《柳叶刀》374年,733 - 743 (2009)。
纳尔逊,m . r . et al。人类遗传的证据的支持批准药物适应症。Nat,麝猫。47,856 - 860 (2015)。
Wilk j . b . et al .肺功能的全基因组关联研究在弗雷明汉心脏研究措施。公共科学图书馆麝猫。5e1000429 (2009)。
Repapi、大肠等。全基因组关联研究识别5个位点与肺功能有关。Nat,麝猫。4236-44 (2010)。
汉考克,d . b . et al .荟萃分析的全基因组关联研究识别多个位点与肺功能有关。Nat,麝猫。4245-52 (2010)。
太阳系阿提加斯,m . et al .全基因组协会和大规模跟进标识16新位点影响肺功能。Nat,麝猫。43,1082 - 1090 (2011)。
曹,m . h . et al。慢性阻塞性肺病的全基因组关联研究识别易感性位点19号染色体上的问题。嗡嗡声。摩尔,麝猫。21,947 - 957 (2012)。
不情愿,d . w . et al .全基因组关联分析确定6个新的位点与用力肺活量。Nat,麝猫。46,669 - 677 (2014)。
北斗七星,l . v . et al。小说对吸烟行为的遗传学,肺功能,和慢性阻塞性肺疾病(英国BiLEVE):英国生物库的遗传关联研究。和出版的《柳叶刀》杂志上。地中海。3,769 - 781 (2015)。
Lutz, s m . et al .全基因组关联研究识别风险位点肺活量的措施在欧洲和非洲血统的吸烟者。BMC麝猫。16138 (2015)。
太阳系阿提加斯,m . et al . 16个新的肺功能信号通过1000人基因工程确定参考面板非难。Commun Nat。68658 (2015)。
霍布斯,b . d . et al .外显子组数组分析确定IL27中的一个常见变异与慢性阻塞性肺疾病有关。点。j .和。暴击。保健医疗。194年48-57 (2016)。
杰克逊,v . et al .外显子组数组数据的荟萃分析确定了六个新的基因位点肺功能(版本3;裁判:2)批准。威康Res开放。34 (2018)。
北斗七星,l . v . et al .全基因组关联分析肺功能和慢性阻塞性肺疾病识别新位点和潜在制药的目标。Nat,麝猫。49,416 - 425 (2017)。
Wyss, a, b . et al。多民族的荟萃分析识别新的肺功能位点。Commun Nat。92976 (2017)。
Loh, p . r . et al .高效的贝叶斯混合模型分析增加与大群体力量的联系。Nat,麝猫。47,284 - 290 (2015)。
Bulik-Sullivan, b . k . et al . LD得分回归混杂有别于polygenicity全基因组关联研究。Nat,麝猫。47291 (2015)。
杨,j . et al .条件和关节multiple-SNP GWAS汇总统计分析确定额外的变异影响复杂的特征。Nat,麝猫。44,369 - 375 (2012)。
Pulit, s . L。,de With, S. A. & de Bakker, P. I. Resetting the bar: Statistical significance in whole-genome sequencing-based association studies of global populations.麝猫。论文。41,145 - 151 (2017)。
帕默,l . j . et al .家族聚集性和遗传的成人肺功能:Busselton健康研究的结果。欧元。和。J。17,696 - 702 (2001)。
Wilk j . b . et al .证据的主要基因影响肺功能NHLBI家庭心脏研究。麝猫。论文。19,81 - 94 (2000)。
Benyamin, b . et al . GWAS butyrylcholinesterase活动识别四个新的位点,独立的影响在BCHE和二级协会与代谢危险因素。嗡嗡声。摩尔,麝猫。20.,4504 - 4514 (2011)。
Hammarsjo,。王,Z。,Vaz, R. & Taylan, F. Novel KIAA0753 mutations extend the phenotype of skeletal ciliopathies.Sci代表。715585 (2017)。
Stephen j . et al . KIAA0753突变导致Joubert综合症与生长激素缺乏症。嗡嗡声。麝猫。136年,399 - 408 (2017)。
Loukil在内,一个。,Tormanen, K. & Sütterlin, C. The daughter centriole controls ciliogenesis by regulating Neurl-4 localization at the centrosome.j .细胞杂志。216年,1287 - 1300 (2017)。
他,r . et al . LRRC45中心体连接器组件所需的中心体凝聚力。细胞的代表。4,1100 - 1107 (2013)。
Conkar, d . et al . centriolar卫星蛋白质CCDC66与CEP290交互和功能在纤毛的形成和贩卖。J细胞科学。130年,1450 - 1462 (2017)。
Uhlen, m . et al .组织的人类蛋白质组的映射。科学347年,1260419 (2015)。
,k . et al .肺eQTLs帮助揭示哮喘的分子基础。公共科学图书馆麝猫。8e1003029 (2012)。
Lamontagne, m . et al .精炼易感性位点的慢性阻塞性肺疾病肺eqtls。《公共科学图书馆•综合》8e70220 (2013)。
Obeidat, m . et al .统计和INTS12监管和表达在人类的肺。《公共科学图书馆•综合》8e74630 (2013)。
Westra h . j . et al .系统识别反式eQTLs假定的司机已知疾病的关联。Nat,麝猫。45,1238 - 1243 (2013)。
GTEx财团。人类基因组学。Genotype-Tissue表达式(GTEx)试验分析:multitissue人类基因调控。科学348年,648 - 660 (2015)。
Kundaje, a . et al .综合分析111参考人类表观基因组。自然518年,317 - 330 (2015)。
太阳,比比et al。人血浆蛋白质组的基因组图谱。自然558年,73 - 79 (2018)。
芬努凯恩,h . k . et al .分区遗传功能注释使用全基因组关联汇总统计。Nat,麝猫。47,1228 - 1235 (2015)。
Iotchkova诉et al。发现和改进与代谢疾病相关的基因位点的风险使用密集的归责的地图。Nat,麝猫。48,1303 - 1312 (2016)。
周,j . & Troyanskaya o . g .预测非编码序列变异与深度上优于模型的影响。Nat,冰毒。12,931 - 934 (2015)。
库托,k . c . et al . DGIdb 3.0:药物基因数据库的重新设计和发展。核酸Res。46D1068-D1073 (2017)。
松弛,r . et al . P112发现的一部小说,亲和力高,小分子αvβ6抑制剂治疗特发性肺纤维化。QJM109年S60-S60 (2016)。
Raab-Westphal, S。,Marshall, J. F. & Goodman, S. L. Integrins as therapeutic targets: successes and cancers.癌症(巴塞尔)9日(e110 (2017)。
美林,j . t . et al . atacicept疗效和安全性的系统性红斑狼疮患者:twenty-four-week的结果,多中心、随机、双盲、安慰剂对照,parallel-arm, IIb阶段学习。关节炎Rheumatol。70年,266 - 276 (2018)。
Aschard, h . et al .证据大规模gene-by-smoking交互对肺功能的影响。Int。j .论文。46,894 - 904 (2017)。
Lokke,。,Lange, P., Scharling, H., Fabricius, P. & Vestbo, J. Developing COPD: a 25 year follow up study of the general population.胸腔61年,935 - 939 (2006)。
滑轮,j . m . et al .精度加速药物开发和利用人类遗传学药物重定位。化验。药物。Dev,抛光工艺。15,113 - 119 (2017)。
Yengo, l . et al .荟萃分析的全基因组关联研究的高度和体重指数~ 700000人的欧洲血统。嗡嗡声。摩尔,麝猫。27,3641 - 3649 (2018)。
北斗七星,l . v . et al .全外显子组重排序牵连到CCDC38和纤毛结构和功能在抵抗吸烟相关的气流阻塞。公共科学图书馆麝猫。10e1004314 (2014)。
黑色,p . n . et al。小气道和肺泡中的弹性纤维的变化在慢性阻塞性肺病。欧元。和。J。31日,998 - 1004 (2008)。
马丁内斯,f . j . et al。一种新方法对于识别诊断慢性阻塞性肺疾病患者。点。j .和。暴击。护理。地中海。195年,748 - 756 (2017)。
Strug, l . j . et al .囊性纤维化基因修饰符SLC26A9调节气道反应CFTR-directed疗法。嗡嗡声。摩尔,麝猫。25,4590 - 4600 (2016)。
1000人基因组计划财团。从人口规模的测序人类基因组变异的地图。自然467年1061 (2010)。
Bycroft, c . et al .全基因组基因数据~ 500000英国生物库的参与者。预印在https://www.biorxiv.org/content/early/2017/07/20/166298(2017)。
麦卡锡,s . et al .参考小组64976个单基因型污名。Nat,麝猫。48,1279 - 1283 (2016)。
杨,J。,Lee, S. H., Goddard, M. E. & Visscher, P. M. GCTA: a tool for genome-wide complex trait analysis.点。j .的嗡嗡声。麝猫。88年,76 - 82 (2011)。
韦克菲尔德,j .报告在全基因组关联研究和解释。Int。j .论文。37,641 - 653 (2008)。
van de短打,M。议会,。,Brown, M. A., Morris, A. P. & McCarthy, M. I. Evaluating the performance of fine-mapping strategies at common variant GWAS loci.公共科学图书馆麝猫。11e1005535 (2015)。
王,K。,Li, M. & Hakonarson, H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data.核酸Res。38e164 (2010)。
Shihab, h·a . et al .预测功能分子,表型氨基酸替换使用隐马尔科夫模型的后果。嗡嗡声。Mutat。3457 - 65 (2013)。
詹森,r . et al .条件eQTL分析揭示了等位基因表达的异质性。嗡嗡声。摩尔,麝猫。26,1444 - 1451 (2017)。
战斗中,A。,Brown, C. D., Engelhardt, B. E. & Montgomery, S. B. Genetic effects on gene expression across human tissues.自然550年,204 - 213 (2017)。
Kamburov,。Stelzl U。,Lehrach, H. & Herwig, R. The ConsensusPathDB interaction database: 2013 update.核酸Res。41D793-D800 (2013)。
麦克阿瑟,j . et al .发表的新NHGRI-EBI目录全基因组关联研究(GWAS目录)。核酸Res。45D896-D901 (2017)。
莱斯利,R。,O’Donnell, C. J. & Johnson, A. D. GRASP: analysis of genotype-phenotype results from 1390 genome-wide association studies and corresponding open access database.生物信息学30.i185-i194 (2014)。
确认
这项研究已经进行了使用英国生物库资源应用648年,4892年和26041年。l .北斗七星持有葛兰素史克/英国肺脏基金会椅子在呼吸系统的研究。支持m·托宾威康信托基金会研究员奖(WT202849 / Z / 16 / Z)。m·托宾和l·韦恩已经由英国医学研究理事会(MRC)(先生/ N011317/1)。这项研究是部分支持的国家卫生研究所(NIHR)莱斯特生物医学研究中心;作者的观点是(s)和不一定的国民医疗服务制度(NHS), NIHR或卫生部。I.H. NIHR诺丁汉生物医学研究中心支持的部分;作者的观点是(s)和不一定NHS, NIHR或卫生部。本研究使用了爱丽丝和幽灵在莱斯特大学高性能计算设备。额外的确认和其他合作者和贡献研究资金的细节(包括SpiroMeta财团)的补充。
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所有作者批判了手稿之前提交。K.S.,U.S.S.G., S.K., S.M.K., T.L., P.S.B., T.H.B., E.R.B., Y.B., Z.C., J.D.C., J.D., D.L.D., C.G., A.G., K.H., J.D.H., J.E.H., P.J., C.L., L.Li, N.L., J.C.M., H.R., I.Sayers, D.D.S., R.T-S., J.C.W., P.G.W., L.M.Y., O.T.R., M.K., O.P., U.G., I.R., I.J.D., N.M.P., H.S., A.L.J., J.F.W., E.Z., M.J., N.W., A.S.B., R.A.S., D.A.M., M.H.C., D.P.S., I.P.H., M.D.T. and L.V.W. contributed to the conception and design of the study. N.S., A.L.G., A.M.E., V.E.J., B.D.H., C.A.M., C.Batini, K.A.F., K.S., P.S., Xingnan Li, R.B., N.F.R., M.O., J.Zhao, M.W., S.W., K.A.K., J.P.C., B.B.S., J.Zhou, J.H., M.I., S.E.H., J.M., S.E., I.Surakka, V.V., T.L., R.J.A., F.D., J.D.H., P.K.J., Xuan Li, A.Mahajan, J.C.M., D.C.N., M.M.P., D.P., D.Q., R.R., H.R., D.S., P.R.H.J.T., M.V., L.M.Y., O.G.T., N.M.P., N.W., E.K.S., C.H., A.P.M., A.S.B., R.A.S., M.H.C., D.P.S., M.D.T. and L.V.W. undertook data analysis. N.S., A.L.G., A.M.E., V.E.J., C.A.M., C.Batini, K.A.F., K.S., P.S., Xingnan Li, N.F.R., M.O., M.W., K.A.K., B.B.S., S.K., M.I., R.J.A., C.Brandsma, J.D., F.D., R.E., C.G., A.G., A.L.H., J.D.H., G.H., P.K.J., C.L., Xuan Li, K.L., L.Lind, J.L., J.C.M., A.Murray, R.P., M.M.P., M.L.P., D.J.P., D.P., D.Q., R.R., H.R., I.Sayers, B.H.S., M.S., L.M.Y., O.G.T., N.M.P., H.S., J.F.W., B.S., M.J., N.W., C.H., A.P.M., A.S.B., R.A.S., R.G.W., M.H.C., D.P.S., I.P.H., M.D.T. and L.V.W. contributed to data acquisition and/or interpretation. N.S., A.L.G., A.M.E., I.P.H., M.D.T. and L.V.W. drafted the manuscript.
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相互竞争的利益
以下作者报告潜在的利益冲突:K.S.是葛兰素史克(GSK)的员工,可能自己的公司股票。从葛兰素史克和默克Z.C.报告赠款。J.D.报告个人费用和非金融支持从默克公司大幅& Dohme (MSD)和诺华,从英国心脏基金会和赠款,欧洲研究理事会,默沙东,NIHR, NHS血液和移植,诺华公司,辉瑞公司英国MRC威康信托基金会和阿斯利康。J.D.H.是葛兰素史克公司的员工,可能自己的公司股票。N.L.是葛兰素史克公司的员工和股东。J.C.M.是默克公司员工在这项研究中,和现在是一个Celgene公司员工。D.C.N. Merck & co .)员工在这个研究,现在员工在生原体Inc . H.R. Merck & co .)员工在这个研究,现在生原体公司的一名员工。安全火花型已收到葛兰素史克和勃林格殷格翰集团的支持。R.T.-S。是葛兰素史克公司的员工和股东。M.v.d.B.报告从阿斯特拉捷利康拨款支付给大学,TEVA,葛兰素史克和基耶西外提交的工作。 J.C.W. is an employee of GSK and may own company stock. L.M.Y.-A. is an employee of GSK and may own company stock. For H.S., Helmholtz Center Munich is funded by the German Federal Ministry of Education and Research (BMBF) and by the State of Bavaria, Competence Network Asthma and COPD (ASCONET), network COSYCONET (subproject 2, BMBF FKZ 01GI0882), funded by the BMBF. In the past three years, E.K.S. received honoraria from Novartis for Continuing Medical Education Seminars and grant and travel support from GlaxoSmithKline. A.S.B. reports grants from Merck, Pfizer, Novartis, Biogen and AstraZeneca and personal fees from Novartis. R.A.S. is an employee and shareholder in GSK. R.G.W. reports that the China Kadoorie Biobank study has received grant support from GSK. M.H.C. has received grant support from GSK. I.P.H. has funded research collaborations with GSK, Boehringer Ingelheim and Orion. M.D.T. receives funding from GSK for a collaborative research project outside of the submitted work. L.V.W. receives funding from GSK for a collaborative research project outside of the submitted work.
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神社,N。,Guyatt, A.L., Erzurumluoglu, A.M.et al。新的基因对肺功能突出信号通路和慢性阻塞性肺疾病协会跨多个祖先。Nat麝猫51岁,481 - 493 (2019)。https://doi.org/10.1038/s41588 - 018 - 0321 - 7
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