致病性冠状病毒的起源和演化

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严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(冠)和中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)是两个高度传染性和致病性的病毒出现在人类在21世纪的开端。两种病毒可能起源于蝙蝠,和相关的基因不同的冠状病毒冠和MERS-CoV蝙蝠在世界范围内发现的。在这篇综述中,我们总结当前知识这两种致病性冠状病毒的起源和演化和讨论他们的受体使用;我们也强调多样性和潜在的溢出bat-borne冠状病毒,就是明证最近溢出的猪急性腹泻综合症冠状病毒(SADS-CoV)猪。

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介绍

冠状病毒引起的呼吸道和肠道感染动物和人类¹。他们不认为是高致病性人类直到爆发严重急性呼吸系统综合症(SARS)在2002年和2003年在广东,中国^2,3,4,5之前流传的冠状病毒,在人类主要是轻度感染引起的免疫活性的人。“非典”十年之后,另一个高致病性冠状病毒,中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)出现在中东国家⁶。SARS冠状病毒(冠)使用血管紧张素转换酶2 (ACE2)作为受体,主要感染支气管上皮细胞纤毛II型pneumocytes^7,84,而MERS-CoV使用dipeptidyl肽酶(DPP4;也称为CD26)受体和感染unciliated支气管上皮细胞和II型pneumocytes^9,10,11。冠和MERS-CoV直接传播到人类从市场果子狸和单峰骆驼骆驼,分别^12,13,14,两种病毒被认为是起源于蝙蝠^{15,16,17,18,19,20.,21}。广泛的研究这两个重要的冠状病毒不仅导致更好地了解冠状病毒生物学但也被全球驾驶蝙蝠冠状病毒的发现^{21,22,23,24,25,26,27,28,29日,30.,31日}。在本文中,我们专注于冠状和MERS-CoV的起源和演化。具体来说,我们强调生态分布、遗传多样性、种间传播的发病机理和潜在的困难冠状病毒(SARSr-CoVs)和MERS-related冠状病毒(MERSr-CoVs)中发现的蝙蝠,这些信息可以帮助准备对策未来溢出和新型冠状病毒致病性感染人类。

冠状病毒的多样性

冠状病毒亚科的成员Coronavirinae在家庭中Coronaviridae和订单Nidovirales(国际病毒分类委员会)。该亚科包括4个属Alphacoronavirus,Betacoronavirus,Gammacoronavirus和Deltacoronavirus——的基础上他们的系统发育关系和基因组结构(图1)。alphacoronaviruses和betacoronaviruses只感染哺乳动物。gammacoronaviruses和deltacoronaviruses感染鸟类,但他们中的一些人也可以感染哺乳动物²⁴。Alphacoronaviruses betacoronaviruses通常会导致呼吸道疾病在人类和动物的肠胃炎。两个高致病性病毒、冠状和MERS-CoV,引起人类严重呼吸道综合征,和其他四个人类冠状病毒(HCoV-NL63, hcov - 229 e, HCoV-OC43和HKU1)只引起轻微的上呼吸道疾病免疫活性的宿主,尽管其中一些可以引起严重感染的婴儿、儿童和老年人^1,28,29日。Alphacoronaviruses和betacoronaviruses牲畜带来了沉重的疾病负担;这些病毒包括猪传染性胃肠炎病毒³²、猪肠道腹泻病毒(PEDV)³³和最近出现的猪急性腹泻综合症冠状病毒(SADS-CoV)³⁴。当前序列数据库的基础上,所有人类冠状病毒动物起源:冠,MERS-CoV, HCoV-NL63和hcov - 229 e被认为起源于蝙蝠;HCoV-OC43和HKU1可能起源于啮齿动物^28,29日。家养动物可能有重要的作用作为中间宿主,使病毒从自然宿主传染给人类。此外,国内动物本身可以由bat-borne引起遭受疾病或冠状病毒密切相关:基因组序列高度类似于蝙蝠PEDV被检测到^35,36,37,38最近,SADS-CoV溢出从蝙蝠到猪³⁴(无花果。2)。目前,7 11ICTV分配Alphacoronavirus物种和4 9Betacoronavirus物种鉴定只蝙蝠(无花果。3)。因此,蝙蝠是可能的主要天然水库alphacoronaviruses betacoronaviruses²⁴。

动物的起源和演化的冠

初的非典疫情,几乎所有指数患者早期动物暴露在疾病发展。非典型肺炎的病原体被确认后,冠状和/或anti-SARS-CoV抗体被发现在蒙面棕榈猫身上(Paguma larvata)和处理动物在市场的地方^{12,16,39,40,41,42}。但是,后来,深远的养殖和野生果子狸的调查显示,在市场发现的冠状病毒果子狸被其他动物传播给他们^16,39。2005年,两个小组独立报道新型冠状病毒的发现与人类冠状,叫SARS-CoV-related病毒或类似非典的冠状病毒的马蹄蝙蝠(属Rhinolophus)^15,43。这些发现表明,蝙蝠可能冠状的天然宿主,果子狸只有中间宿主。随后,许多冠状病毒系统相关冠状(SARSr-CoVs)被发现在来自不同省份的蝙蝠也在中国和欧洲,非洲和东南亚国家^{15,20.,38,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54}(无花果。4;补充图。S1a)。根据ICTV标准,只有菌株中发现Rhinolophus蝙蝠在欧洲国家,东南亚国家和中国是SARSr-CoV变体。那些来自Hipposideros蝙蝠在非洲更密切相关冠状,应该归类为一种新的冠状病毒⁵⁴。这些数据表明,SARSr-CoVs有广泛的地理分布和蝙蝠可能已经流行很长时间。5年纵向研究揭示了高度多样化的共存SARSr-CoVs蝙蝠数量在一个山洞里的云南省,中国^18,20.,55。这个位置是一个多样性热点,SARSr-CoVs在这个位置包含所有在其他地方发现的遗传多样性。此外,在这一个位置存在的病毒株遗传元素包含所有需要非典冠状(图的形式。5)。没有发现直接祖冠在蝙蝠种群尽管15年的搜索和在冠状病毒RNA重组频繁⁵⁶非典冠状新出现的,它极有可能通过重组的蝙蝠SARSr-CoVs或其他尚未查明蝙蝠洞穴。与先前的数据显示,这一假设是一致的冠状出现的直接祖先在2002年以前(参考文献^42,57,58)。重组分析也强烈支持假设麝猫冠状病毒SZ3出现通过重组现有的两个蝙蝠菌株,WIV16和Rf4092 (ref。^20.)。此外,WIV16最接近的相对于冠中发现蝙蝠,蝙蝠可能通过重组产生的另外两个普遍SARSr-CoV菌株^20.。最常见的复合断点内年代基因,编码的蛋白(S)包含受体结合域(RBD),和上游orf8,它编码一个辅助蛋白^20.,58,59。鉴于蝙蝠SARSr-CoVs的患病率和伟大的遗传多样性,他们亲密共处和冠状病毒的频繁的重组,预计小说变异在未来将会出现^60,61年。因为没有SARS病例云南省非典爆发期间,我们假设的直接祖先冠是由复合在蝙蝠,然后传播给养殖果子狸或另一个哺乳动物,然后传播病毒通过粪-口传播果子狸。当感染病毒的果子狸运往广东市场,市场果子狸和获得进一步突变的病毒的传播在人类溢出。

人类冠状的可变性和果子狸

基因组序列的冠从市场果子狸是人类冠几乎相同的基因组^42,62年。然而,两个基因显示出重大的变化。第一个变量地区位于年代基因。冠年代蛋白质功能分为两个子单元,S1和S2表示,负责与细胞膜受体结合和融合,分别¹。S1进一步分为伴域(S1-NTD)和carboxy-terminal域(S1-CTD)。S1-CTD功能ACE2 RBD和负责绑定和进入细胞^{7,63年,64年}。RBD两个氨基酸残基,479年和487年,被确认是必不可少的ACE2-mediated冠感染和病毒从果子狸传染给人类的关键^76年,78年。

第二个主要是辅助基因的位置变化orf8(无花果。5)。SARS传播的基础上,2002 - 2003年SARS疫情可以分为三个阶段,早期阶段的特点是数量有限的局部情况下,一个中间阶段,期间superspreader事件发生在医院最后国际传播的后期阶段^62年。早期阶段的病人的病毒基因组包含两种基因型的orf8,有一个完整的orf8(369核苷酸)和另一个包含82 -核苷酸删除。相比之下,病毒基因组从中期患者晚期患者和大部分的基因组包含一个分裂orf8(orf8a和orf8b)由于29-nucleotide删除;两个例外是在中期发现的基因组,一个包含82 -核苷酸缺失orf8和其他与整个orf8删除。人类隔离从2004年开始,所有猫冠状基因组完整orf8除了一个猫菌株82 -核苷酸缺失^62年。这些数据表明,orf8基因进行了适应性在非典期间从动物传染给人类。有限的功能分析表明,ORF8a冠复制的蛋白质是可有可无的州立E6细胞,但在调节内质网应激可能有作用,诱导细胞凋亡和抑制宿主细胞的干扰素反应^{20.,65年,66年,67年,68年,69年}。是否以及如何将这些适应性参与冠毒性还没有完全阐明。

可变性的蝙蝠SARSr-CoVs

冠和蝙蝠SARSr-CoVs主要变化在三个区域:年代,ORF8和ORF3(无花果。5)。蝙蝠SARSr-CoVs份额高序列与S2地区冠身份,但高度变量S1地区。相比之下,人类和猫冠状,蝙蝠SARSr-CoV S1可分为两个演化支:进化枝1,发现只有在云南省的人类和猫一样的大小S蛋白分离^18,19,20.,51,而进化枝2,也就是发现在很多地方,有一个更短的大小S蛋白由于删除5,12或13个氨基酸长度^{15,43,44,45,48,50}。蝙蝠SARSr-CoVs测序中,那些删除的rbd显示78.2 -80.2%氨基酸序列的身份与冠状蛋白质,而那些没有删除冠更密切相关,与90.0 - -97.2%氨基酸序列的身份。

第二个变量地区位于ORF8。大多数蝙蝠SARSr-CoVs保留一个完整的orf8(366或369个核苷酸)和共享序列彼此身份和47.7 - -100% 50.6 - -98.4%与冠果子狸和早期阶段的病人。分裂orf8(364核苷酸)由于5-nucleotide删除被发现在一个蝙蝠SARSr-CoV应变,类似于冠从中期和晚期患者^20.。欧洲蝙蝠SARSr-CoV已经完全迷失了方向orf8(ref。⁴⁵)。这些数据表明,orf8基因在蝙蝠SARSr-CoVs不断进化的自然水库。考虑的可变性orf8蝙蝠、果子狸和人类,调查的功能orf8是一个优先级,尤其是这些不同的变异病毒发病机制的贡献。

ORF3的第三个变量的地区。冠基因组编码154个氨基酸ORF3b,这是一种干扰素拮抗剂。蝙蝠SARSr-CoVs和冠高度相似ORF3a氨基酸身份(96.4 -98.9%),但是蝙蝠SARSr-CoVs有不同大小的ORF3b(54 - 154氨基酸)(很大一部分地区编码ORF3b重叠ORF3a编码区)^20.,70年。ORF3b保留anti-interferon函数在某些蝙蝠SARSr-CoVs在其他蝙蝠SARSr-CoVs但是已经失去了功能^70年。

小说附属基因命名orfx之间,位于orf6和orf7的基因组,发现几个蝙蝠SARSr-CoVs来自云南省^18,19,20.(无花果。5)。初步研究表明,ORFX anti-interferon反应^71年。

受体冠和SARSr-CoV的使用

ACE2绑定的一个关键决定因素冠的宿主范围^72年,73年。电子显微镜研究表明冠状蛋白质形成一个三叶草形三聚物,与三个S1头和三聚物的S2茎^74年,75年。RBD座落在每S1的头上。RBD ACE2的外表面结合,摆脱zinc-chelating酶^77年,141年(无花果。6)。不同的冠状病毒隔离从几个主机不同的结合亲和力人类ACE2的传染性,因此人类细胞^76年,78年(无花果。6 b)。流行病毒株hTor02隔绝人类在后期阶段的爆发在2002 - 2003。它具有高度的亲和力人类ACE2在人类细胞和高传染性,因此,它是在人类之间有效地传播^62年。菌株cSz02和cHb05隔绝棕榈果子狸在2002 - 2003年和2005年,分别。都有低亲和人类ACE2和低传染性麝ACE2在人类细胞,但高度的亲和力和高传染性麝猫细胞^12,79年。应变hcGd03隔绝人类和棕榈果子狸在2003 - 2004年,温和的亲和力为人类ACE2在人类细胞和温和的传染性;它感染了人类,但没有在人类之间传播^80年。应变hHae08隔绝人类细胞培养和对于人类ACE2高亲和力和高传染性在人类细胞^81年。理解人类受体的分子基础使用不同的冠状病毒是至关重要的对于理解冠的跨物种传播和流行病学监测未来潜在的爆发。

冠状突变影响人类和猫的受体结合

晶体结构的冠RBD包裹着人类ACE2显示冠状RBD包含一个核心结构和受体结合主题(元)^82年,141年(无花果。6)。两个病毒结合热点已确定RBD和人类ACE2的接口,集中在ACE2残留Lys31(热点31)和Lys353(353年热点)^83年,84年(无花果。6 b)。他们都包含一个盐桥(Lys31和Glu35之间热点31和Lys353和Asp38之间热点353);盐桥都埋在疏水口袋和贡献大量的能源RBD-ACE2绑定以及填充空洞RBD-ACE2接口。自然选择的遏制突变与热点(图。6 b;表1)和影响RBD-ACE2绑定。

表1突变受体结合冠状的图案

全尺寸表

479年遏制残渣突变在冠civet-to-human传播的一个重要的角色^{42,76年,78年,85年}。残留在菌株hTor02 479是一个天冬酰胺,hcGd03和hHae08但应变cSz02赖氨酸和精氨酸在应变cHb05(表1)。Asn479附近热点31日没有干扰的结构热点31 (ref。^85年)(图。6 b, c)。然而,改变Lys479导致空间和静电干扰热点31日减少冠RBD和人类ACE2之间的亲和力。相比之下,Arg479达到353年热点附近形成盐桥和ACE2残渣Asp38 (ref。^83年)(图。6 d)。因此,菌株hTor02, hcGd03 hHae08(所有的包含Asn479)和应变cHb05(包含Arg479)识别人类ACE2与感染人类细胞有效,而应变cSz02(包含Lys479)承认人类ACE2效率低下和感染人类细胞效率低下。支持上述结构分析生化、功能和流行病学数据^{42,76年,78年,83年,84年,85年}。因为人类ACE2残留差异和麝ACE2 Asn479和Lys479适合RBD和猫之间的界面ACE2,尽管Arg479适合更好^83年,85年;因此,菌株hTor02、cSz02 hcGd03和cHb05(含有Asn479, Lys479或Arg479)有效识别猫ACE2和感染猫细胞^79年。总之,Asn479和Arg479病毒适应人类ACE2,而Lys479是不符合人类ACE2;Arg479是一种病毒适应麝猫ACE2,而Asn479和Lys479也与麝ACE2兼容。

突变遏制残留487年冠人际传播的一个重要的角色。剩余487是一个应变hTor02而是一个丝氨酸苏氨酸的其他从人类分离出来的菌株和果子狸。353年Thr487与热点甲基在人类ACE2通过提供叠加支持盐的形成之间的桥梁Lys353 Asp38;因此,应变hTor02承认人类ACE2有效率和人类之间传播在2002 - 2003年非典疫情。相比之下,Ser487不能提供支持353年热点,以及其他从人类分离出来的菌株和果子狸识别人类ACE2效率低下。因此,无论是cSz02还是hcGd03人类之间传播。支持上述结构分析生化、功能和流行病学数据^{42,76年,78年,83年,84年,85年}。因为人类ACE2残留差异和麝ACE2 Ser487适合RBD-civet ACE2界面虽然仍然没有参以及Thr487 (^83年,85年);因此,菌株sSZ02, hcGd03和cHb05(包含Ser487)有效识别猫ACE2和感染猫细胞^79年。总之,Thr487是一种病毒适应人类和猫ACE2 Ser487是比人类更兼容麝ACE2 ACE2(无花果。6 b)。

遏制残留442年、472年和480年也导致受体识别和宿主范围的冠虽然不是479年和487年一样残留物。详细结构、生化和功能分析表明,Phe442 Phe472和Asp480病毒适应人类ACE2,而Tyr442 Leu472或Pro472 Gly480病毒适应麝ACE2(参考文献^72年,83年)。以证实这些残留的重要性冠绑定到人类或者猫ACE2,两个冠状蛋白质,hOptimize cOptimize,合理设计:前者包含所有的人类ACE2-adapted残留物(Phe442、Phe472 Asn479, Asp480和Thr487),而后者包含猫ACE2-adapted残留物(Tyr442、Pro472 Arg479, Gly480和Thr487)。这两个年代蛋白质展示人类ACE2异常高的亲和力和麝猫ACE2,证实人类ACE2-adapted和麝猫ACE2-adapted遏制残留帮助确定冠宿主范围^72年,83年。除了受体结合,蛋白水解乳沟的年代和潜在的其他影响病毒粒子和三聚物稳定的突变也可能是重要的病毒传播性在不同的主机上,并且这些因素需要进一步研究。

SARSr-CoV突变影响受体结合

到目前为止,许多SARSr-CoV菌株从蝙蝠已确定^{15,16,18,19,20.}。这些蝙蝠SARSr-CoVs冠的祖细胞可能感染人类和果子狸,因此了解他们的交互与人类或猫ACE2跟踪冠的起源是至关重要的和防治非典冠状爆发对人类的未来。这些蝙蝠的RBD序列SARSr-CoVs分为三大组;每组的代表菌株bHKU3 2005年(孤立),bWIV1(2013年孤立)和bRsSHC014(2013年孤立)(表1)。bHKU3菌株bWIV1 bRsSHC014,但不是压力,同时使用人类和猫ACE2,因此可以感染人类和猫细胞^{16,18,19,20.,86年,87年}。应变bHKU3截断遏制(表1),这扭曲的结构元,并破坏人类和猫ACE2的绑定。无论是应变bWIV1还是应变bRsSHC014包含截断的遏制,因此,他们可能遏制非典冠状遏制的保留相同的结构。在这里,我们分析了这两个菌株之间潜在的相互作用(bWIV1和bRsSHC014)和人类ACE2通过构建同源结构模型的rbd包裹着人类ACE2,专注于残留479年和487年(无花果。6 c, d)。应变bWIV1包含Asn479和Asn487遏制。而Asn479是一种病毒适应人类ACE2的极性侧链Asn487可能不利与脂肪族的交互部分残留在人类ACE2 Lys353,这是353年热点(图的一部分。6摄氏度)。应变bRsSHC014包含Arg479和Ala487遏制。而Arg479是一种病毒适应人类ACE2的小侧链Ala487并不提供支持热点353(图的结构。6 d)。因此,尽管bWIV1和bRsSHC014能感染人类呼吸道细胞,它们的结合人类ACE2能力不如hTor02并产生严重的症状比冠状体内的流行毒株^88年,89年。同样,bWIV1和bRsSHC014可以感染猫细胞,但他们绑定麝猫ACE2不如cSz02好。因此,据预测,两菌株将减毒与早期或晚期人类SARS病毒。未来的进化蝙蝠SARSr-CoV菌株bWIV1和bRsSHC014至关重要的遏制残留可能允许他们之间跨越物种障碍蝙蝠,果子狸和人类,造成潜在的健康威胁。

MERS-CoV的起源和演化

而出现的严重急性呼吸道综合征涉及棕榈猫身上,大多数早期即指数的情况下与单峰骆驼骆驼有过接触。事实上,MERS-CoV菌株分离从骆驼是几乎相同的那些孤立的人类^{90年,91年,92年,93年,94年,95年}。此外,在骆驼MERS-CoV-specific抗体具有高度普遍来自中东、非洲和亚洲^{13,14,96年,97年,98年,99年,One hundred.,101年,102年,103年}。MERS-CoV骆驼血清样本收集在1983年发现了感染(ref。^{One hundred.}),这表明MERS-CoV出现在骆驼至少30年前。基因组序列分析表明MERS-CoV,Tylonycteris蝙蝠冠状病毒HKU4和Pipistrellus蝙蝠冠状病毒HKU5系统相关(表示betacoronavirus血统C)²¹。这个家族的病毒有相同的基因组结构和高度保守的多蛋白和结构蛋白,但其年代蛋白质和辅助蛋白是高度可变的。MERSr-CoVs至少14蝙蝠物种中发现了来自两个蝙蝠家庭,蝙蝠科和裂颜蝠科。然而,这些MERSr-CoVs MERS-CoV的直接祖先,作为他们的年代蛋白质与MERS-CoV大大不同^{98年,104年,105年,106年}。

理解MERS-CoV和MERSr-CoVs之间的进化关系,我们构建了系统发育树的基础上所有的编码区域(图的一致性。4 b;补充图。印地)。种系发生树包含两个主要的集群和几个小演化支或菌株。总的来说,L1和L2病毒谱系内的遗传多样性较低,表明人类和骆驼已经感染了病毒在很短的时间内从同一来源。L1病毒包括人类和骆驼MERS-CoVs主要来自中东(阿拉伯联合酋长国、沙特阿拉伯王国,阿曼和约旦)和两个亚洲国家(韩国、泰国),造成了在人群中爆发。值得注意的是,韩国和泰国的病例是与那些在中东。L2病毒包括骆驼MERS-CoVs从非洲(尼日利亚、布基纳法索和埃塞俄比亚)和一个中东国家(摩洛哥);这些病毒没有任何人类感染引起。显然,这两种病毒谱系共享一个共同的祖先,但分化可能造成人类感染。MERSr-CoV应变Neoromicia / 5038(基因库。MF593268)隔离在南非是相对于MERS-CoVs最近在系统发育树中。 Overall, all the MERSr-CoVs isolated from bats support the hypothesis that MERS-CoV originated from bats. However, given the phylogenetic gap between the bat MERSr-CoVs and human and camel MERS-CoVs, there should be other yet-to-be-identified viruses that are circulating in nature and directly contributed to the emergence of MERS-CoV in humans and camels. Hopefully, such viruses will be found in bats in the future.

不足为奇的是,重组事件发生了进化和MERS-CoV的出现^{94年,105年,107年,108年,109年}。系统发育树构建使用基因编码orf1ab和年代与树拓扑结构的完整基因组不一致,表明潜在的重组这些基因^108年。无数起暗示MERS-CoV源于基因的交换元素不同病毒的祖先,包括那些孤立的蝙蝠从骆驼和假定的自然宿主^{94年,105年,107年,110年,111年}。

人类和骆驼MERS-CoV的可变性

MERS-CoVs脱离人类的完整基因组序列和骆驼是几乎相同的身份(> 99%)。主要变化是位于年代ORF4b和ORF3,尤其是在非洲骆驼MERS-CoVs^94年。替换一些氨基酸残基被发现在一些骆驼MERS-CoVs S蛋白,但没有一个是位于RBD^94年,112年。中和试验表明,骆驼血清的阳性MERS-CoV可以完全中和人类MERS-CoV菌株,表明MERS-CoVs隔绝人类和骆驼抗原性上相似^94年。MERS-CoVs从人和骆驼包含变量ORF3和ORF4蛋白与不同长度由于内部终端截断或删除^94年。ORF4b是干扰素的对手^{113年,114年}。MERS-CoV隔离从西非骆驼截断ORF4b基因复制更有效地在人类细胞培养和人类DPP4转基因老鼠不致病^94年。奇怪的是,删除的orf4基因在人类MERS-CoV应变EMC没有显著减少病毒复制,尽管它诱导干扰素反应更强^94年。另一项研究表明,删除orf3-orf5大幅减毒MERS-CoV毒性,主要是通过增加宿主反应,包括破坏细胞过程,增加干扰素通路的激活和健壮的炎症^115年。

可变性的蝙蝠MERSr-CoVs

到目前为止,蝙蝠MERSr-CoVs和人类和骆驼MERS-CoVs共享相同的基因组结构但基因组序列上有本质上的区别^{105年,106年,110年,111年,116年}。最高的整体基因组序列蝙蝠MERSr-CoV和人类之间的身份和骆驼MERS-CoV ~ 85%。他们的基因组序列的基础上,一些蝙蝠MERSr-CoV菌株在中国发现,如Ii-MERSr-CoV Ve-MERSr-CoV Hy-MERSr-CoV,刚刚达到分类MERS-CoV阈值被认为是同一物种^{106年,110年,111年}。

与人类和骆驼MERS-CoV相比,蝙蝠MERSr-CoVs最不同年代和附件的基因。蛋白质序列的身份年代蝙蝠MERSr-CoVs和人类之间骆驼MERS-CoVs大约是45 - 65%,与更低序列RBD地区的身份^{110年,111年}。这些S蛋白的大小在这些菌株不同,主要是因为RBD的删除区域和/或S1和S2边界。这些缺失被认为是相关受体结合的差异和细胞条目^{111年,116年}。附属基因,包括编码ORF3、ORF4a, ORF4b ORF5,也是高度可变的长度和序列蝙蝠MERSr-CoVs和人类之间骆驼MERS-CoVs,表明大量的这些基因的进化的自然宿主^{105年,106年,110年,111年,116年}。

受体MERS-CoV和MERSr-CoV的使用

冠相比,它使用ACE2为受体,MERS-CoV使用DPP4。类似于冠S1-CTD, MERS-CoV S1-CTD病毒RBD功能^10,117年。像冠S1-CTD, MERS-CoV S1-CTD还包含两个子域,一个核心结构和遏制^{9,118年,119年,120年}(无花果。6 e)。这两个S1-CTDs的核心结构相似,都含有five-strandedβ-sheet作为主要支架。然而,他们遏制之间有着本质的不同:主要包含循环而冠元,MERS-CoV元主要包含四股β-sheet。MERS-CoV之间的结构差异和冠元占不同的两种病毒的受体特异性^121年。

如冠之间的交互和ACE2, MERS-CoV之间的交互和DPP4被广泛研究。DPP4从人类、骆驼、马和蝙蝠可以为MERS-CoV作为受体,而DPP4从老鼠,仓鼠和雪貂不能^{112年,122年,123年,124年,125年}。关键残留差异人类DPP4和DPP4从其他物种影响MERS-CoV的物种特异性。例如,两个残基(288年和330年)在小鼠DPP4和五个残基(291年、295年、336年、341年和346年)在仓鼠DPP4主要负责老鼠和仓鼠DPP4s MERS-CoV的不相容^{112年,123年}。变异这些残留物中相应的残留人类DPP4让老鼠和仓鼠DPP4 MERS-CoV功能受体。另一方面,MERS-CoV和MERSr-CoVs隔绝骆驼和蝙蝠,分别。MERS-CoV菌株分离出人类和骆驼是高度相似的,他们都使用人类DPP4效率^112年。MERSr-CoVs从蝙蝠一般只分享~ 60 - 70%序列身份与MERS-CoV RBD,只有一些蝙蝠病毒,包括HKU4识别DPP4受体^{110年,111年,126年}。然而,他们结合DPP4不如MERS-CoV有效。变异三个残留HKU4 RBD(540年、547年和558年)为人类DPP4 (ref大大增加了亲和力。^127年)。总的来说,在冠状的情况下,受体识别MERS-CoV的宿主范围的一个至关重要的决定因素。

SADS-CoV

从2016年10月28日到2017年5月2日,猪急性腹泻综合症(便悄然)在四个猪养殖场在广东省,仔猪的死亡率高达90% 5天或更年轻。小说HKU2-related蝙蝠冠状病毒,名叫SADS-CoV,被确认为病原体^{34,128年,129年}。小猪的SADS-CoV隔离的四个农场几乎相同的和共享95%的身份Rhinolophus蝙蝠冠状病毒HKU2 (ref。^130年),表明蝙蝠这个猪病毒的起源。后便悄然爆发,SADS-related浸(SADSr-CoVs) 96 - 98%序列身份SADS-CoV被发现在9.8%的肛门拭子收集来自不同Rhinolophus物种在广东省2013 - 2016年期间。虽然基因高度相似,蝙蝠SADSr-CoVs显示高遗传多样性年代基因,72 - 92%的核苷酸和氨基酸80 - 98% SADS-CoV身份。受体分析表明没有一个已知的冠状病毒受体,ACE2, DPP4和氨肽酶N SADS-CoV条目³⁴。传播机制SADS-CoV从蝙蝠到猪的发病机理bat-originated SADSr-CoVs猪需要进一步探索。这是第一个记录溢出的蝙蝠在家养动物冠状病毒,造成了严重的疾病,虽然分子进化数据表明PEDV可能起源于蝙蝠^37,38。

结论和未来的角度

收集到的数据在遗传进化,受体结合和发病机理表明,冠最有可能起源于蝙蝠蝙蝠SARSr-CoVs通过顺序重组。重组可能发生在蝙蝠冠被引入广东省通过受感染的果子狸或其他感染哺乳动物从云南。介绍冠经历了快速的突变年代和orf8并成功地在市场传播果子狸。经过几个独立的溢出效应对人类,一些菌株进行了进一步的突变年代并成为流行在2002 - 2003年SARS流行期间。然而,最近的一次抗体的血清学调查显示存在SARSr-CoV核衣壳在人类生活在蝙蝠洞,但没有显示临床疾病的迹象,这表明病毒可以感染人类通过频繁的接触^131年。

类似的场景可能发生MERS-CoV。自2012年爆发以来,MERSr-CoVs和相关病毒(HKU4和HKU5)被发现在不同的蝙蝠物种在五大洲^{17,21,106年,110年,111年,116年,126年,127年,132年}。这些病毒非常相似的ORF1ab MERS-CoV ORF1ab,但他们是高度多样化的年代蛋白质。令人惊讶的是,一些蝙蝠MERSr-CoVs和港大可以使用相同的受体,DPP4 MERS-CoV^{110年,111年,126年,127年}。考虑到大量的冠状病毒由不同的蝙蝠物种,受体的高可塑性和其他特性,比如使用自适应变异和重组,频繁的跨物种传播从蝙蝠到动物和人类。

目前,没有任何临床治疗或预防战略可供人类冠状病毒。鉴于守恒rbd冠和蝙蝠SARSr-CoVs一些anti-SARS-CoV策略在开发中,如anti-RBD抗体或RBD-based疫苗,应该对蝙蝠SARSr-CoVs测试。最近的研究表明,anti-SARS-CoV策略对工作只WIV1而不是SHC014(参考文献^{71年,88年,89年})。此外,小的信息可以在HKU3-related菌株有更广泛的地理分布和贝尔RBD的截断。同样,anti-S抗体MERS-CoV不能防止感染蝙蝠MERSr-CoV年代pseudovirus轴承^111年。此外,对这些蝙蝠病毒的复制和发病机理。因此,未来的工作应该关注这些病毒的生物特性使用病毒隔离,反向遗传学和体外和体内感染化验。结果数据将有助于新兴类似非典的预防和控制或MERS-like疾病在未来。

人们普遍认为许多病毒在自然水库存在很长一段时间。不断溢出的病毒的自然宿主,人类和其他动物在很大程度上是由于人类的活动,包括现代农业实践和城市化。因此,最有效的方法防止病毒性人畜共患病是保持天然水库和人类社会之间的障碍,在一个健康的思想概念。

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确认

这项工作联合战略重点资助的研究项目的中国科学院(XDB29010000),中国国家自然科学基金(31621061)和美国国家卫生研究院(NIH)国家过敏和感染疾病研究所(R01AI110964) Z.-L.S;国家卫生研究院的基金(R01AI089728和R01AI110700) F.L.;CAS先锋J.C.几百人才计划;和武汉病毒学研究所(WIV)“一三五”战略规划(WIV - 135 tp1) J.C. Z.-L.S。

审核人信息

自然评论微生物学由于r .气压,b . Haagmans K.-Y。袁为他们贡献的同行评审工作。

作者信息

从属关系

特殊的病原体和中科院重点实验室生物安全、武汉病毒学研究所中国科学院武汉,湖北,中国
杰崔& Zheng-Li史
兽医部门和生物医学科学,明尼苏达大学兽医学院圣保罗,MN,美国
方李

作者

杰崔

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严重急性呼吸系统综合症: 一种严重的肺炎,特点是弥漫性肺泡损伤,有潜力发展为急性呼吸窘迫。
II型pneumocytes: 行肺肺泡上皮细胞;II型细胞,产生表面活性剂能降低水的表面张力,使膜分离,从而提高气体交换的功能。
盐桥: 在蛋白质结构,形成了一个债券之间的电荷相反残留物,足够接近彼此体验静电吸引。

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崔,J。,李,F。&年代hi, ZL. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses.Nat Microbiol牧师17日,181 - 192 (2019)。https://doi.org/10.1038/s41579 - 018 - 0118 - 9

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发表:2018年12月10
发行日期:2019年3月
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人类冠状的可变性和果子狸

可变性的蝙蝠SARSr-CoVs

受体冠和SARSr-CoV的使用

冠状突变影响人类和猫的受体结合

SARSr-CoV突变影响受体结合

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