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内皮功能障碍和immunothrombosis COVID-19的关键致病机制gydF4y2Ba

自然评论免疫学gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba页面gydF4y2Ba319 - 329 (gydF4y2Ba2021年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba引用这篇文章gydF4y2Ba

主题gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

冠状病毒疾病2019 (COVID-19)是一种临床综合症引起的感染严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)。严重疾病患者显示hyperactivation免疫系统,会影响多个器官除了肺部。这里,我们建议SARS-CoV-2感染诱发的过程称为immunothrombosis,激活中性粒细胞和单核细胞与血小板及凝血级联,导致小血管内血栓形成和更大的船只。Microthrombotic并发症可能导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和其他器官障碍。因此治疗策略旨在减少immunothrombosis可能是有用的。提出了几种抗血栓和immunomodulating药物治疗SARS-CoV-2患者感染的候选人。越来越理解SARS-CoV-2感染发病机制及如何促进重要疾病及其并发症可能有助于改善风险分层和开发靶向治疗来减少这种疾病的急性和长期后果。gydF4y2Ba

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介绍gydF4y2Ba

冠状病毒疾病2019 (COVID-19)是由严重急性呼吸系统综合症引起的冠状病毒2 (SARS-CoV-2),可以将一系列的表现,包括肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。虽然许多个人发展无症状或paucisymptomatic SARS-CoV-2感染,那些severe-to-critical疾病显示hyperactivation特异表达的免疫系统会导致异常免疫反应和细胞因子可能是负责大部分的器官损伤发生在疾病的晚期阶段gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

现在看来SARS-CoV-2展现尤其是感染诱发凝血状态gydF4y2BamicrothrombosisgydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba患者,观察COVID-19和事后的样本个体SARS-CoV-2感染后死亡gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba。这种血栓性状态让人想起一个过程称为immunothrombosis(盒子gydF4y2Ba1gydF4y2Ba;无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)、免疫、凝血系统合作阻止病原体和限制其传播gydF4y2Ba10gydF4y2Ba。在这个角度看,我们描述如何SARS-CoV-2可能诱发凝血状态和目前讨论和发展疗法可能地址COVID-19-associated immunothrombosis。gydF4y2Ba

图1:Immunothrombosis在促进免疫防御是很重要的。gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba

后通过模式识别受体识别病原体(PRRs),单核细胞和monocyte-derived微泡现在激活组织因子(TF)病原体的表面和发布在网站本地化,从而激活凝血的外在途径(路径gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)。病原体也刺激NLRP3 inflammasome在单核细胞和巨噬细胞,导致促炎细胞因子的释放,如interleukin-1β(IL-1β)和地震(路径gydF4y2BabgydF4y2Ba)。中性粒细胞招募和造成这一过程中性粒细胞胞外的释放陷阱(网),第十二直接激活因子,因此,凝固的contact-dependent路径(路径gydF4y2BacgydF4y2Ba)。网也绑定血管性血友病因子(VWF)和帮助招募血小板(路径gydF4y2BadgydF4y2Ba)。特别是组蛋白H3和H4,触发激活血小板。此外,中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和髓过氧化物酶(MPO)网裂开和灭活自然抗凝剂(组织因子途径抑制剂(TFPA)和thrombomodulin (TM))(路径gydF4y2BaegydF4y2Ba)。最后,网可以外部化和绑定TF,促进外部通路的激活凝血。支持immunothrombotic过程通过激活血小板凝结contact-dependent通路通过聚磷酸盐的释放,以及内皮细胞可以促进纤维蛋白生成。也可以激活血小板C3a ca5(路径gydF4y2BafgydF4y2Ba)。激活血小板释放大量的促炎细胞因子在血小板细胞外囊泡(明白)(路径gydF4y2BaggydF4y2Ba)。通过这种机制,病原体如严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)被困在fibrin-based网和死亡。immunothrombotic过程允许限制病原体造成血管内舱,从而限制损害器官。尽管很明显,immunothrombosis参与SARS-CoV-2发病机理,具体机制仍在调查之中。这些可能包括以下:直接损伤内皮细胞的病毒和顺向的激活凝血级联;中性粒细胞的浸润,导致网络的形成;低血氧症的感应造成upregulation TF表达的低氧诱导转录因子和血栓的形成;激活补体,促进凝血和员工和激活血小板,单核细胞和中性粒细胞,从而引发TF表达;促炎细胞因子的水平和异常增加直接导致细胞损伤。gydF4y2Ba

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在COVID-19 ImmunothrombosisgydF4y2Ba

COVID-19-associated hyperinflammationgydF4y2Ba

COVID-19范围从无症状的临床表现或paucisymptomatic(45%的人)严重疾病需要入院的患者重症监护室(ICU)gydF4y2Ba11gydF4y2Ba。一般来说,3 - 10%的受试者需要住院治疗,其中20%经历严重疾病和死亡率很高gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba。COVID-19的初始阶段的特点是直接由病毒的破坏。大约7 - 10天后症状(包括发烧、咳嗽、疲劳,厌食和肌痛),一亚组病人发展到严重疾病和开发低氧血(血液中氧含量低)和呼吸困难(气短),可能对ARDS进化gydF4y2Ba14gydF4y2Ba。这个阶段疾病的特点是高水平的促炎细胞因子,如白细胞介素- 6 (il - 6)、IL-1β、地震和集落刺激因子(gm - csf)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba。这个事件被称为gydF4y2Ba细胞因子风暴gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,尽管最近的证据表明,COVID-19患者细胞因子水平低于报道患者non-COVID-19 ARDS、败血症、流感病毒感染和嵌合抗原受体(汽车)T cell-induced细胞因子释放综合征gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba。SARS-CoV-2可以触发il - 1、il - 6的分泌途径在更大的程度上比其他冠状病毒gydF4y2Ba22gydF4y2Ba。通过分析患者死于肺部的COVID-19-related ARDS, SARS-CoV-2激活gydF4y2BaNLRP3 inflammasomegydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba。体外研究也显示NLRP3 inflammasome激活SARS-CoV-2感染的主要人类单核细胞。此外,NLRP3 inflammasome产品,如IL-1β和地震,增加患者的严重COVID-19与不良临床结果呈正相关gydF4y2Ba24gydF4y2Ba。这些发现支持一个潜在SARS-CoV-2感染和炎症之间的关系特性,如特异表达细胞因子的反应。gydF4y2Ba

铁蛋白水平上升也被观察到患者COVID-19,类似于观察到gydF4y2Ba巨噬细胞活化综合征gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba。尽管铁蛋白水平观察巨噬细胞活化综合征明显高于目前观察到COVID-19 ng(≥10000 - 100000毫升gydF4y2Ba1gydF4y2Ba与500 - 3000 ng毫升gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),铁蛋白水平仍然预测参COVID-19(糟糕的结果gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

关于炎症细胞,大量的CD68gydF4y2Ba+gydF4y2Ba肺泡巨噬细胞观察的病人死于COVID-19-associated肺炎、CD68 SARS-CoV-2蛋白质检测gydF4y2Ba+gydF4y2Ba肺泡巨噬细胞gydF4y2Ba28gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba。分析患者的支气管肺泡液体严重或关键COVID-19显示更高比例的巨噬细胞和中性粒细胞和髓系树突状细胞的比例较低,血浆树突细胞和T细胞比温和的疾病患者gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba。他们也有更高水平的促炎细胞因子(如白介素、引发和IL-1β)和趋化因子(如CCL2, CCL3,亚兰和CCL7)在支气管肺泡液体gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba。这些数据表明,肺巨噬细胞SARS-CoV-2感染导致炎症反应,倾向于过度炎症严重肺炎。类似于其他呼吸道感染,白细胞招募到肺部情况微妙由特定分子gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba的不受控制的活动,可能导致并发症患者中观察到COVID-19肺部和其他器官gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba32gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

COVID-19-associated凝血障碍gydF4y2Ba

一个重要的病理生理特征COVID-19是凝血的发展状态。发生的COVID-19-specific凝血障碍的纤维蛋白原水平升高,表明了gydF4y2Ba血管性血友病因子gydF4y2Ba(VWF)和纤维蛋白降解产物gydF4y2Ba肺动脉栓塞gydF4y2Ba血液中,而病人通常显示轻微或没有改变凝血酶原时间(一个衡量时间的凝块),激活局部血栓形成质时间(凝固时间),gydF4y2Ba抗凝血酶gydF4y2Ba水平,激活蛋白C水平和血小板计数gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba。这些功能更符合凝固性过高,加上严重的炎症状态而不是古典音乐gydF4y2Ba播散性血管内凝血gydF4y2Ba(DIC)gydF4y2Ba36gydF4y2Ba。事实上,DIC报道几个病人,通常在疾病的晚期gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba,gydF4y2Ba38gydF4y2Ba。最近,低抗凝血酶水平与COVID-19贫困的结果,尤其是肥胖患者gydF4y2Ba39gydF4y2Ba。因此,它是可能的,抗凝血酶活性变化SARS-CoV-2感染恶化和假定的机制可能是内源性抗凝水平cytokine-driven失衡gydF4y2Ba40gydF4y2Ba。在巨噬细胞活化综合征,肝功能损伤是一个典型的特性,可能导致凝血障碍,然而肝损伤在COVID-19通常轻度和短暂的,没有明显的急性肝损伤gydF4y2Ba41gydF4y2Ba,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

除了高凝结状态的状态在ARDS患者的肺,hypofibrinolytic状态在肺泡空间COVID-19-related ARDS由于增加纤溶抑制剂的水平gydF4y2Ba43gydF4y2Ba。因此,高水平的纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI1)患者冠状gydF4y2Ba44gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

为了正确识别COVID-19-associated凝血障碍,Iba等人提出的两个或两个以上的发生以下四个标准的病例证明COVID-19:血小板减少(< 150×10gydF4y2Ba9gydF4y2BalgydF4y2Ba1gydF4y2Ba);肺动脉栓塞的增长水平(超过正常上限的两倍);凝血酶原时间> 1 s或国际标准化比率> 1.2;的存在gydF4y2Ba血栓形成gydF4y2Ba(macrothrombosis和/或microthrombosis)gydF4y2Ba45gydF4y2Ba。COVID-19-associated凝血异常的风险被定义为上述四个标准之一,一个以下的:增加纤维蛋白原水平;VWF水平增加(超过正常上限的两倍);或者狼疮抗凝剂的存在和/或high-titre antiphospholipid抗体gydF4y2Ba45gydF4y2Ba。重要的是,COVID-19-associated COVID-19-associated凝血异常的凝血障碍和风险可能进一步进展和/或使DIC COVID-19严重程度增加。gydF4y2Ba

COVID-19-associated内皮功能障碍gydF4y2Ba

尽管COVID-19应该被视为一种全身性疾病,它严重导致lung-centred主要影响血管内皮损伤。COVID-19-associated肺炎的特征是肺巨噬细胞和中性粒细胞的浸润,引起肺弥漫性肺泡损伤,ARDS的组织学等价gydF4y2Ba46gydF4y2Ba,gydF4y2Ba47gydF4y2Ba,gydF4y2Ba48gydF4y2Ba。以前提到过类似的发现患者冠状gydF4y2Ba49gydF4y2Ba。然而,惊人的发现在COVID-19与冠相比是更广泛的肺内的病毒感染,导致更多的涉及肺血管的弥漫性炎症gydF4y2Ba50gydF4y2Ba。这种感染广泛反映了特定的取向SARS-CoV-2血管紧张素转换酶2 (ACE2)表达的细胞受体SARS-CoV-2 - II型pneumocytesgydF4y2Ba51gydF4y2Ba解剖学上的接近肺血管网络,通常描述在患者样本hyperplasic COVID-19(参考文献gydF4y2Ba52gydF4y2Ba,gydF4y2Ba53gydF4y2Ba,gydF4y2Ba54gydF4y2Ba)。这种增生引起的内皮细胞可能是由于肺组织缺血堵塞小血管的炎症细胞(即immunothrombosis)和血栓形成的大型船只gydF4y2Ba55gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

内皮功能障碍被认为是一个重要的病理生理活动中由其他冠状病毒感染,可直接感染内皮细胞gydF4y2Ba56gydF4y2Ba,gydF4y2Ba57gydF4y2Ba,gydF4y2Ba58gydF4y2Ba,gydF4y2Ba59gydF4y2Ba。SARS-CoV-2直接感染血管内皮细胞,导致细胞损伤和凋亡,从而减少正常内皮细胞抗血栓形成的活动gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba55gydF4y2Ba。肺泡损伤,血管壁水肿,gydF4y2Ba透明血栓gydF4y2Bamicrohaemorrhage和弥漫性栓塞周边小型船舶已成为COVID-19导致呼吸衰竭的关键特性gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba46gydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图2:COVID-19患者的重要病理特征。gydF4y2Ba
figure2gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba|透明膜的形成是一个典型的发现肺泡损伤患者无论是否通风(蓝色箭头在面板gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba和gydF4y2BabgydF4y2Ba)。组织纤维化(蓝色箭头)和纤维蛋白血栓在小血管水肿(黑色箭头),连同广泛出血(苏木精和伊红染色)和透明膜(蓝色箭头)(面板gydF4y2BacgydF4y2Ba)。支气管呼吸粘膜几乎完全是完好无损,没有鳞状上皮化生是显而易见的(面板gydF4y2BadgydF4y2Ba),不同的观察严重急性呼吸系统综合症患者冠状病毒2 (SARS-CoV-2)。gydF4y2BaBgydF4y2Ba|两血栓,一分之一小肺动脉(蓝色箭头)和一分之一肺小静脉(蓝色箭头),苏木精和伊红染色(面板gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和CD61疣状内血小板血栓(面板gydF4y2BabgydF4y2Ba)。巨核细胞内小血管和肺泡毛细血管(面板gydF4y2BacgydF4y2Ba蓝色箭头)。CD61疣状的纤维蛋白,富含血小板血栓在一个小容器(面板gydF4y2BadgydF4y2Ba下面),巨核细胞染色(蓝色箭头)。小淋巴细胞的血管周的总量(面板gydF4y2BaegydF4y2Ba)。2019年COVID-19,冠状病毒疾病。图片转载的gydF4y2Ba《柳叶刀》gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba福克斯,s . e . et al .,肺和心脏病理患者在非裔美国COVID-19:尸检系列从新奥尔良,681 - 686,版权(2020),与爱思唯尔的许可(ref。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

肺血管内皮细胞可以激活的高水平的促炎细胞因子(il - 1、il - 6和TNF)和铁蛋白严重COVID-19 (ref。gydF4y2Ba60gydF4y2Ba)。此外,水平的提高内皮粘附蛋白VWF被报道在ICU的患者和非关键的病人gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba,gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba增加,这似乎与轻度减少disintegrin和金属蛋白酶的活性血小板反应蛋白1型图案,成员13 (ADAMTS13)、金属蛋白酶调节大小的VWF多聚体gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba。内皮细胞微扰的释放大VWF多聚体和相对不足VWF乳沟由于ADAMTS13消费可能占增加platelet-vessel墙相互作用引起gydF4y2Ba血栓性微血管病gydF4y2Ba。的确,相对缺乏ADAMTS13活动之前描述与高水平的il - 6在炎症条件下,发现SARS-CoV-2感染患者gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba。其他标记的内皮细胞损伤最近调查。更高水平的可溶性P-selectin(标记的内皮细胞和血小板激活)观察患者在ICU的患者比不加护病房,而水平的提高thrombomodulin(特定标记的内皮细胞激活通常公布在内皮细胞损伤与死亡风险增加有关gydF4y2Ba35gydF4y2Ba。高循环内皮细胞的数量描述COVID-19患者,尤其是在那些承认ICU,和循环内皮细胞与血小板和淋巴细胞数量呈正相关,与经典的内皮标记可溶性血管细胞粘附分子1 (sVCAM1)gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba。这是最近证实了意大利,另一份报告显示,COVID-19增加了患者循环内皮细胞和高血浆水平的可溶性细胞间粘附分子1 (sICAM1)和sVCAM1,进一步支持内皮功能障碍的概念COVID-19 (ref。gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

考虑在调节内皮细胞的重要作用gydF4y2Ba止血法gydF4y2Ba,纤维蛋白溶解和血管壁通透性,在肺微血管内皮功能障碍行为触发immunothrombosis,导致凝血障碍患者中观察到COVID-19(参考文献gydF4y2Ba27gydF4y2Ba,gydF4y2Ba47gydF4y2Ba,gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba)。此外,内皮功能障碍被认为是一个风险因素通过转向血管收缩微血管功能障碍,通过促进缺血、炎症和促凝血的状态gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba。此外,炎症环境触发激活组织因子的表达于内皮细胞,巨噬细胞和中性粒细胞激活的凝血级联放大在肺部gydF4y2Ba60gydF4y2Ba。这些事件燃料积极immunothrombotic hyperinflammation触发hypercoagulant反馈回路”状态,与肺微血管内血栓形成发生。最后,患者血小板活化微脉管系统内增加严重COVID-19和与贫困相关的结果gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba。Platelet-vessel墙相互作用,由表面受体(整合蛋白和selectins)和胶蛋白(VWF及纤维蛋白原),损害血管壁完整性或增加内皮损伤,最终导致微血管阻塞gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba。此外,患者的血小板是hyperactivated COVID-19和促凝血的细胞外囊泡的来源gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba和聚磷酸盐,从而加剧thromboinflammatory级联通过中性粒细胞gydF4y2Ba74年gydF4y2Ba。的重要性,激活血小板严重参与gydF4y2Ba中性粒细胞胞外陷阱gydF4y2Ba(净)形成gydF4y2Ba71年gydF4y2Baimmunothrombosis的,这是一个至关重要的元素。所有这些元素支持假设,内皮功能障碍,或endotheliopathygydF4y2Ba35gydF4y2Ba,gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba和血小板激活的关键特性COVID-19-associated凝血障碍和可能调解损害导致严重疾病。gydF4y2Ba

COVID-19-associated ARDSgydF4y2Ba

COVID-19-related ARDS是典型,其主要特点是低血氧症之间的分离程度和相对良好的呼吸力学gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba。从临床的角度来看,两个表型gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba78年gydF4y2Ba。患者有高“L型”gydF4y2Ba肺合规gydF4y2Ba估计的重量,降低肺ct扫描和可怜的回应gydF4y2Ba呼气末正压通气gydF4y2Ba。H型的患者疾病恶化或有效治疗疾病,表现为领域的积累在肺泡炎性渗出物通过ct扫描,观察肺合规低,更大的肺呼气末正压通气的重量和良好的反应。这个临床征象夫妇与内皮损伤,肺vasoregulation分解,刺激gydF4y2Baventilation-perfusion不匹配gydF4y2Ba——主要负责低氧血和支持immunothrombosis。在这方面,事件导致非典型ARDS可以概括的词“微血管COVID-19肺血管阻塞性thromboinflammatory综合症”(MicroCLOTS)gydF4y2Ba79年gydF4y2Ba。根据这一定义,提出ARDS的结果是一个超免疫反应的主机SARS-CoV-2直接介导的病毒通过细胞损伤和释放炎性信号和间接由补体激活(盒子gydF4y2Ba2gydF4y2Ba),导致白细胞招聘和增加促炎细胞因子的释放。这将导致严重的组织损伤血管内皮功能障碍和肺泡细胞损伤,这或许可以解释ventilation-perfusion失配和肺microthrombosis的逐步恶化gydF4y2Ba79年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

网在COVID-19-associated immunothrombosisgydF4y2Ba

网很可能是重要的球员在管制immunothrombosis COVID-19 (ref。gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba)。事实上,可以视为NETopathy ARDSgydF4y2Ba81年gydF4y2Ba;更高水平的网被描述在等离子体和支气管肺泡液体transfusion-associated及肺炎相关性ARDS患者相比之下,那些没有ARDSgydF4y2Ba82年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba83年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba84年gydF4y2Ba。网SARS-CoV-2感染患者的疾病严重程度的标志gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba。与控制相比,患者COVID-19有更高水平的血清gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba或等离子体gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba髓过氧化酶(MPO) dna复合物,生物标志物的循环净片段,并进一步增加被发现在那些需要侵入性机械通气的患者。MPO-DNA复合物和thrombin-antithrombin复合物COVID-19患者呈正相关,针对抑制NETosis和抗凝dabigatran或补充gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba,进一步表明网在immunothrombotic环境的核心作用。MPO-DNA水平恢复正常在恢复期的等离子体,表明这是一个短暂的增加gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba。高维流仪分析循环中性粒细胞透露一个高度活化表型患者最严重COVID-19 (ref。gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba)。中性粒细胞可以找到嵌入纤维蛋白凝块和紧密结合血小板在microthrombi肺部gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba,心脏和肾脏的患者COVID-19 (ref。gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba)。在严重疾病,中性粒细胞通过所谓的低密度表型,是更容易自发地形成网;这大NETosis与增加血管内聚合,导致microthrombosis和器官损伤gydF4y2Ba87年gydF4y2Ba。网也被确认在肺实质和肺泡空间尸检病例报告gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba88年gydF4y2Ba。有趣的是,从健康的捐赠者显示中性粒细胞粘附血小板激活增加患者血浆从COVID-19从控制患者相比,导致增强的网络一代gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba。事实上,患者血清和血浆COVID-19强烈刺激的生产网从健康的中性粒细胞gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba。此外,患者中性粒细胞分离COVID-19显示高净发布基线十四烷酸类似于佛波醇酯(PMA)刺激中性粒细胞从健康的捐赠者,表明COVID-19等离子体环境促进网络的形成gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba。病毒本身也直接激活中性粒细胞向NETosis,促进上皮细胞的死亡gydF4y2Ba89年gydF4y2Ba。网可能会提供一个支架的沉积C3,备解素和B因子,从而直接参与补体激活gydF4y2Ba90年gydF4y2Ba。这种机制可能会引发一个放大反馈循环进一步促进网络形成和血小板和内皮细胞激活gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba。观察antiphospholipid抗体,可以直接刺激NETosisgydF4y2Ba92年gydF4y2Ba在COVID-19患者,以及在其他感染gydF4y2Ba93年gydF4y2Ba表明,SARS-CoV-2感染可能协同antiphospholipid抗体促进immunothrombotic过程。事实上,更高的antiphospholipid抗体滴定度与中性粒细胞和血小板活性增加有关,更严重的呼吸道疾病gydF4y2Ba94年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

网是否直接贡献者特异表达细胞因子的反应尚不清楚。的确,网参与急性肺损伤诱导巨噬细胞释放IL-1β,进而可以提高网络的形成gydF4y2Ba95年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba96年gydF4y2Ba。此外,大多数患者的炎症介质,增加COVID-19已知能够调节中性粒细胞通过趋化因子的表达产品的活动gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba97年gydF4y2Ba。这些数据表明,特异表达细胞因子释放可能持续中性粒细胞和巨噬细胞由网之间的串扰,导致精神失常或夸大immunothrombotic地位。gydF4y2Ba

COVID-19:综合征管制immunothrombosis吗?gydF4y2Ba

上述证据的基础上,我们提出,夸张的immunothrombosis,大部分发生在肺微血管,驱动器COVID-19 (ref的临床表现。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba),尽管系统性病毒血症在发病的早期可能也很重要gydF4y2Ba98年gydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。严重事件的发生,如急性呼吸衰竭和ARDS,可以解释为管制immunothrombosis涉及肺微循环的过程。支持,有越来越多的证据表明,内皮的COVID-19是一种疾病gydF4y2Ba35gydF4y2Ba导致高位PAI1 VWF、增加血小板激活和凝固性过高,顺向静脉、动脉、微血管血栓形成。的确切因素触发这个endotheliopathy尚未承认,但可能包括病毒(导致内皮细胞损伤,触发涉及纤维蛋白和血小板的凝血级联gydF4y2Ba47gydF4y2Ba,gydF4y2Ba99年gydF4y2Ba)、免疫细胞(中性粒细胞和巨噬细胞和血小板gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba,gydF4y2BaOne hundred.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba101年gydF4y2Ba)渗透、低氧血(能引起低氧诱导转录因子上调组织因子表达gydF4y2Ba102年gydF4y2Ba并导致fibrin-based凝块的形成,从而支持thromboinflammatory反馈回路),complement-mediated损坏或激增促炎细胞因子(如IL-1β和il - 6)释放直接细胞损伤。gydF4y2Ba

血栓形成管理COVID-19gydF4y2Ba

如果我们考虑COVID-19主要涉及内皮血管疾病,一种理想的治疗方法是抗血栓和抗炎。在这里,我们描述的一些主要方法,探索解决COVID-19(表的这些特性gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

表1为COVID-19公认的治疗方法gydF4y2Ba
全尺寸表gydF4y2Ba

抗凝治疗gydF4y2Ba

凝血级联COVID-19中特异表达,抗凝方法探索治疗,尤其是患者发生静脉血栓栓塞(VTE)或急性冠脉综合征由于斑块破裂gydF4y2Ba103年gydF4y2Ba。事实上,一项研究报告称,40%的患者因COVID-19住院静脉血栓栓塞的风险都很高gydF4y2Ba104年gydF4y2Ba和数据从一个大的患者回顾性队列在美国表明抗凝可以降低死亡率,尤其是那些有严重疾病需要侵入性机械通气gydF4y2Ba105年gydF4y2Ba。药理静脉血栓栓塞预防,包括日常低分子量肝素或每天皮下依诺肝素,也可能有利于患者住院COVID-19卧床不起或需要重症监护,或病人出院,但相关的静脉血栓栓塞的风险,患者减少流动性,pro-thrombotic并存病(活跃的癌症和肥胖)、老年、静脉血栓栓塞史和持续高浓度的肺动脉栓塞gydF4y2Ba103年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba106年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba107年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

研究肝素治疗COVID-19显示积极的结果gydF4y2Ba103年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba106年gydF4y2Ba(补充表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),这是一个越来越多的可用代理管理COVID-19作为预防或治疗方案gydF4y2Ba108年gydF4y2Ba(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。使用fondaparinux(选择性间接antithrombin-dependent因子Xa抑制剂)患者COVID-19在两篇论文报道,对其安全与对比结果gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba110年gydF4y2Ba。这同样适用于直接口服抗凝血剂,使用患者的COVID-19迄今为止几乎没有研究gydF4y2Ba111年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba112年gydF4y2Ba。几个肝素等抗凝剂的试验正在进行中:随机,嵌入式,现有自适应平台试验社区获得性肺炎(REMAP-CAP) (NCT02735707);加速COVID-19治疗干预措施和Vaccines-4 (ACTIV-4)试验(NCT04505774);和抗血栓形成的治疗改善COVID-19并发症(ATTACC)试验(NCT04372589)。这些试验正在测试是否足量和低剂量的使用依诺肝素或低分子量肝素COVID-19要求入住ICU患者受益。然而,招生的危重患者已经暂时停止由于徒劳无益,对这群病人安全问题。响应的抗凝治疗可能依赖于时间管理;如果太晚,微循环血栓和大型船只可能已经过于广泛。gydF4y2Ba

另一种药物干扰凝血级联方法涉及因素的封锁十二(FXII),负责联系通路的激活(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。FXII封锁已被证明保护从闭塞性血栓形成在动物模型中没有削弱止血法gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba114年gydF4y2Ba。因此,FXII-blocking抗体(garadacimab)目前正在探索在多中心,双盲,安慰剂对照II期临床试验患者的呼吸窘迫和COVID-19 (NCT04409509)。同样,凝血酶的丝氨酸蛋白酶抑制剂,血纤维蛋白溶酶和胰蛋白酶称为nafamostat甲磺酸(在日本用于治疗胰腺炎DIC和透析期间预防血栓gydF4y2Ba115年gydF4y2Ba在临床试验)正在调查COVID-19 (NCT04352400 NCT04418128)。这种药物显示潜在的阻止中东呼吸系统综合症冠状病毒感染体外gydF4y2Ba116年gydF4y2Ba(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

hypofibrinolytic状态中观察到ARDS已经被组织类型的使用有针对性的纤溶酶原激活物,负责纤溶酶原转化为胞浆素物的转换,导致交联纤维蛋白的分解gydF4y2Ba117年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba118年gydF4y2Ba。实际上,组织类型纤溶酶原激活物注入显示在三个严重COVID-19 (ref患者受益。gydF4y2Ba119年gydF4y2Ba)和一个花絮”阶段试验患者COVID-19-related ARDS目前正在进行(NCT04357730)。gydF4y2Ba

抗血小板剂双嘧达莫可能治疗的潜力gydF4y2Ba120年gydF4y2Ba(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。这个代理,除了它的抗血小板功能,显示提供广谱抗病毒活性(特别是对positive-stranded RNA病毒),抑制炎症和粘膜愈合,并防止急性肺损伤和纤维化,心脏和肾脏gydF4y2Ba121年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba123年gydF4y2Ba。双嘧达莫治疗患者COVID-19也可能防止NETosis的好处促进3′,5′环腺苷酸(营)在中性粒细胞生成,如所示的上下文中antiphospholipid综合症gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba。刘等人证明了双嘧达莫可以抑制SARS-CoV-2复制体外,改善肺部病理学在病毒性肺炎动物模型通过I型干扰素反应gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba。这种药物测试在14个病人,导致临床状态的改善与控制gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba。双嘧达莫的试验是目前正在进行的(NCT04391179)。另一个抗血小板剂,ticagrelor,显示净形成的能力减弱gydF4y2Ba126年gydF4y2Ba。因此,两个试验目前正在对ticagrelor或最近完成了(NCT02735707 NCT04518735)。gydF4y2Ba

抗炎治疗gydF4y2Ba

免疫调节疗法,如抑制剂的il - 6、il - 1, gm - csf和Janus激酶(激酶),旨在钝参与严重COVID-19(相关的细胞因子失调gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba127年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba128年gydF4y2Ba)(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),但很少有人知道他们的血栓性疾病并发症的影响。gydF4y2Ba

鉴于网有直接作用在COVID-19 immunothrombotic过程,阻断网可能有助于改善预后(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。一些药物针对网已经存在或正在发展,如中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(NE), PAD4 gasdermin DgydF4y2Ba129年gydF4y2Ba。例如,NE抑制剂可以阻止网络形成,限制NE的有毒的活动本身对肺结缔组织蛋白水解,减少突起蛋白激活负责SARS-CoV-2绑定到宿主细胞gydF4y2Ba130年gydF4y2Ba。Sivelestat NE抑制剂,被批准治疗ARDS在日本和韩国,但发现不一致的肺损伤的严重程度可能会代表最重要的预测病人的结果gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba132年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba133年gydF4y2Ba。然而,目前没有证据支持使用NE抑制剂COVID-19-induced ARDS。gydF4y2Ba

网可以通过重组DNase我退化(dornaseα),目前给出的囊性纤维化患者吸入到目标网络的航空公司gydF4y2Ba134年gydF4y2Ba。Dornaseα可能有助于患者呼吸道分泌物溶解COVID-19 (ref。gydF4y2Ba135年gydF4y2Ba),减少继发感染的风险和改善通风,也可以减少对ARDS进展的风险,如动物模型所示gydF4y2Ba136年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba137年gydF4y2Ba。两个案例研究表明,管理dornaseα是患者耐受性良好COVID-19-associated ARDSgydF4y2Ba138年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba139年gydF4y2Ba,和一些试验正在进行中,以确定这种方法的有效性(NCT04402944、NCT04355364 NCT04432987, NCT04359654, NCT04445285, NCT04402970)。喷雾器DNase管理提供直接访问网内的肺泡空间,但可能会有障碍,达到系统功效由于较高的报道水平的血小板因子4 (PF4)在严重COVID-19 (ref。gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba)。PF4绑定网导致压实和降低易感性DNase退化gydF4y2Ba140年gydF4y2Ba。因此,DNase政府不太可能改善NET-mediated血栓形成,尽管结合肝素(也消化网gydF4y2Ba141年gydF4y2Ba)也许能够克服这个DNase阻力。gydF4y2Ba

其他有前途的方法来防止网络形成,而不是目标已经发布网包括与ruxolitinib JAK1/2抑制gydF4y2Ba142年gydF4y2Ba,双嘧达莫gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba,ticagrelorgydF4y2Ba126年gydF4y2Ba中产生的一种内源性肽和新生儿NET-inhibitory因素,新生儿限制中性粒细胞产生网的能力gydF4y2Ba143年gydF4y2Ba。显示新生儿NET-inhibitory因素是防止COVID-19 plasma-induced净形成健康的捐赠者中性粒细胞体外,但行动的机制还有待阐明gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

最后,证据是积累在补体激活的作用的发病机理和严重性SARS-CoV-2 (ref。gydF4y2Ba144年gydF4y2Ba)以及complement-mediated COVID-19患者血栓性微血管病(ref。gydF4y2Ba145年gydF4y2Ba)。因此,治疗血栓性微血管病补体抑制剂,可用于此设置。C3封锁可以抑制C3a和ca5的生产,也是肺内的C3a和从肺泡巨噬细胞il - 6的释放gydF4y2Ba146年gydF4y2Ba。目前,两种fda补充抑制剂可用,eculizumab ravulizumab,这两个绑定到C5和sterically块C5a C5的乳沟,因此膜形成复杂的攻击。四COVID-19患者接受静脉注射eculizumab显示一个提示降低c反应蛋白水平,改善病变观察的胸部电脑断层扫描gydF4y2Ba147年gydF4y2Ba。在35和COVID-19 ICU的患者,eculizumab治疗15天改善生存和标准治疗患者缺氧而孤独gydF4y2Ba148年gydF4y2Ba。试验与eculizumab (NCT04288713)和ravulizumab (NCT04369469 NCT04390464)目前正在进行。在从意大利的一份报告中,一个病人有严重COVID-19-related ARDS是安全、成功处理compstatin-based补体C3抑制剂艾米- 101 (ref。gydF4y2Ba149年gydF4y2Ba)。最近的一项研究比较两种不同的策略针对C3和C5显示一般COVID-19患者有益的影响,尽管C3抑制导致了更广泛的治疗效果阻断细胞因子失调和净生成,从而对immunothrombosis-driven疾病通路产生积极的影响gydF4y2Ba150年gydF4y2Ba。C3抑制剂艾米- 101目前正在评估在三个二期临床试验患者COVID-19-associated ARDS(2020-001550-22号EudraCT EudraCT数量2020-004408-32,NCT04395456)。另一个C3抑制剂,聚乙二醇复合APL-9,正在测试阶段I / II随机对照试验对严重COVID-19 (NCT04402060)。C1酯酶抑制剂ruconest (NCT04414631 NCT04530136)和C5a抑制剂IFX-1 (NCT04333420)也被测试。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

进步的进步对我们理解的病理生理学COVID-19 COVID-19的更好的管理是至关重要的。严重COVID-19并不局限于呼吸道不过是一种多系统综合征,血管内皮是最受损的器官,表现为状态immunothrombosis微血管内macrothrombosis (MicroCLOTS)和倾向。McGonagle等人最近指出的潜在作用在肺静脉远端血栓形成肺泡毛细血管床,这应该作为血栓过滤器,暗示这可能是一个SARS-CoV-2-related负责缺血性血管炎表现在不同的器官gydF4y2Ba151年gydF4y2Ba。基于所有这些特性,抗凝治疗和免疫调节药物可能需要冲hyperinflammatory和凝血状况。来自临床试验的证据仍然是有限的,一致同意的指南建议抗凝疗法基于个体风险。关于免疫调节疗法,在COVID-19证据积累是有益的作用。时间管理,然而,是一个具有挑战性的,需要仔细考虑,和一致的数据影响immunothrombosis仍然缺乏。gydF4y2Ba

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    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba

下载参考gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

F.M.拨款支持意大利的意大利卫生部心血管网络(# 2754291)。gydF4y2Ba

作者信息gydF4y2Ba

从属关系gydF4y2Ba

  1. 保利心脏中心,心脏病,内科,弗吉尼亚联邦大学,里士满,弗吉尼亚州,美国gydF4y2Ba

    奥尔多特兰西,亚历山德拉Vecchie,戴夫·l·迪克森,本杰明·w . Van Tassell &安东尼奥Abbate。前者gydF4y2Ba

  2. 第一个诊所的内科,内科,热那亚大学意大利热那亚gydF4y2Ba

    奥尔多特兰西gydF4y2Ba

  3. 内科,分类一些Sette Laghi,意大利瓦雷泽gydF4y2Ba

    奥尔多特兰西和亚历山德拉VecchiegydF4y2Ba

  4. 单位免疫学、风湿病、过敏和罕见疾病,IRCCS圣拉斐尔科学研究所、意大利米兰gydF4y2Ba

    洛伦佐DagnagydF4y2Ba

  5. Vita-Salute圣拉斐尔大学、米兰、意大利gydF4y2Ba

    洛伦佐DagnagydF4y2Ba

  6. 分子和血管生物学中心心血管科学学系KU鲁汶比利时鲁汶gydF4y2Ba

    金伯利适应gydF4y2Ba

  7. 药物治疗和结果科学、制药、学院美国弗吉尼亚州里士满,弗吉尼亚联邦大学gydF4y2Ba

    戴夫·l·迪克森和本杰明·w·范·TassellgydF4y2Ba

  8. 医学与外科学系苏大学,瓦雷泽,意大利gydF4y2Ba

    弗朗西斯科·DentaligydF4y2Ba

  9. IRCCS Ospedale亲自到圣马蒂诺热那亚——意大利心血管网络,意大利热那亚gydF4y2Ba

    法布里奇奥MontecuccogydF4y2Ba

  10. 第一个诊所的内科,内科和卓越中心生物医学研究(CEBR),热那亚大学意大利热那亚gydF4y2Ba

    法布里奇奥MontecuccogydF4y2Ba

  11. 德国中心的皮毛Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK)汽车集团。、合作伙伴网站慕尼黑心脏联盟、德国慕尼黑gydF4y2Ba

    史蒂芬MassberggydF4y2Ba

  12. Medizinische Klinik和Poliklinik我Klinikum der大学Ludwig-Maximilians-Universitat,德国慕尼黑gydF4y2Ba

    史蒂芬MassberggydF4y2Ba

  13. 医学系的Cardio-metabolic项目——NIHR UCLH / UCL BRC,伦敦大学学院医院NHS信托基金会,伦敦,英国gydF4y2Ba

    马塞尔·利瓦伊gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. 奥尔多特兰西gydF4y2Ba
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  2. 亚历山德拉VecchiegydF4y2Ba
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  3. 洛伦佐DagnagydF4y2Ba
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  4. 金伯利适应gydF4y2Ba
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  5. 戴夫·l·迪克森gydF4y2Ba
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  6. 本杰明·w·范·TassellgydF4y2Ba
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  7. 弗朗西斯科·DentaligydF4y2Ba
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  8. 法布里奇奥MontecuccogydF4y2Ba
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  9. 史蒂芬MassberggydF4y2Ba
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  10. 马塞尔·利瓦伊gydF4y2Ba
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  11. 安东尼奥AbbategydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

他还是,一个。V., K.M., S.M., M.L. and A.A. contributed to all aspects of the article. L.D., D.L.D., B.W.V.T., F.D. and F.M. contributed to discussion of the content and reviewed and/or edited the manuscript before submission. All authors approved the final version of the manuscript.

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba奥尔多特兰西gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

学士和A.V.接到Kiniksa制药有限公司的旅行格兰特和谢礼Effetti开发(意大利米兰)。从Abbvie清醒已经收到咨询酬金,安进,生原体,百时美施贵宝,Celltrion,葛兰素史克,诺华,辉瑞、罗氏、Sanofi-Genzyme和艺人。K.M. US9642822专利和专利申请上一个发明家WO20180271953A1 US2019167680A1,皮疗法的顾问,Inc . B.W.V.T.为诺华和Serpin制药公司担任顾问,并已收到了来自诺华制药研究支持,Kiniksa制药有限公司Serpin制药公司和艺人。嗜应用临床英特尔担任顾问,阿斯利康,Cromos制药,詹森,Kiniksa制药有限公司,默克公司Olatec Serpin制药公司,已经收到詹森的研究支持,Olatec Serpin制药。所有其他作者声明没有利益冲突。gydF4y2Ba

额外的信息gydF4y2Ba

同行审查的信息gydF4y2Ba

自然评论免疫学gydF4y2Ba感谢匿名评论者对他们的贡献的同行评审工作。gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba

施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。gydF4y2Ba

补充信息gydF4y2Ba

术语表gydF4y2Ba

抗凝血酶gydF4y2Ba

一种由肝脏产生的糖蛋白可灭活凝血级联的不同酶。抗凝血酶活动强烈增加抗凝血药物肝素,这增强了绑定的抗凝血酶因子活动花絮Xa(凝血酶)和因素。gydF4y2Ba

细胞因子风暴gydF4y2Ba

促炎细胞因子的循环水平激增,如interleukin-1 (il - 1)、白介素、肿瘤坏死因子(TNF)和interferon-γ(IFNγ)。临床上,这可能导致低血压,急性肾功能衰竭、肺功能受损,甚至死亡。gydF4y2Ba

肺动脉栓塞gydF4y2Ba

小蛋白来源于血液中的纤维蛋白降解是发现一次血凝块是退化。这个名字来自于两个D的碎片交联纤维蛋白蛋白联合。gydF4y2Ba

播散性血管内凝血gydF4y2Ba

(DIC)。综合征的特点是血管内获得激活的凝血没有一个准确的定位,以应对微血管损伤,导致器官功能障碍时足够严重。DIC涉及大量凝血酶的生产伴随着血小板激活和消费,改变纤维蛋白溶解和微血管血栓形成。它可以发生在压倒性的危重患者感染,暴发性脓毒症,广泛的组织损伤或恶性肿瘤。gydF4y2Ba

止血法gydF4y2Ba

事件的结合导致停止出血。止血剂过程包括血管收缩、血小板聚集和血液凝固(凝血)。gydF4y2Ba

透明血栓gydF4y2Ba

血栓的形成发生在小型船舶由于透明膜和表面活性剂功能障碍后炎症损伤。这些形成病态相当于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者发生severe-to-critical冠状病毒疾病2019 (COVID-19)。gydF4y2Ba

肺合规gydF4y2Ba

衡量肺部延伸和扩展的能力。低依从性是指一个僵硬的肺、肝纤维化的发生。高依从性意味着一个灵活的肺,如肺气肿。gydF4y2Ba

巨噬细胞活化综合征gydF4y2Ba

特异表达的一种综合症巨噬细胞和T细胞的激活和增殖导致增加促炎细胞因子的释放。gydF4y2Ba

MicrothrombosisgydF4y2Ba

小血管内血栓的形成(血栓),这是典型的immunothrombotic过程。Microthrombosis经常遇到2019年冠状病毒疾病患者(COVID-19)。gydF4y2Ba

NLRP3 inflammasomegydF4y2Ba

大分子结构,负责感知危险,引发局部或全身性炎症反应。后NLRP3 inflammasome激活,大量的促炎细胞因子(尤其是IL - 1β)是胞外分泌物的释放。这些细胞因子是重要的炎症反应和负责发烧等症状。gydF4y2Ba

中性粒细胞胞外陷阱gydF4y2Ba

(净)。纤丝的结构组成的DNA与组蛋白(H3和H4)和蛋白质从中性粒细胞颗粒,尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、髓过氧化物酶(MPO)和组织蛋白酶g网作为一个网格,陷阱微生物暴露他们neutrophil-derived效应分子。网还提供一个支架血栓形成和活化的凝血。gydF4y2Ba

呼气末正压通气gydF4y2Ba

肺肺泡内压力高于大气压力记录结束时到期。除了内在呼气末正压通气(由一个不完整的呼出),提供了外在呼气末正压通气期间呼吸机机械通气和呼气末是为了减少肺泡崩溃,从而提高低氧血与机械通气相关肺损伤或减少患者的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。gydF4y2Ba

血栓形成gydF4y2Ba

形成血管内血栓(血块),导致部分或完整的血管闭塞。gydF4y2Ba

血栓性微血管病gydF4y2Ba

血栓形成的病理特征是由于毛细血管内皮损伤。特别是,减少水平的血小板反应蛋白的蛋白酶disintegrin和金属蛋白酶1型图案,13个成员(ADAMTS13)导致的积累超大型血管性血友病因子(VWF)多聚体,促进platelet-vessel墙相互作用,导致血栓形成。临床表现包括多器官功能障碍,尤其是在大脑和肾脏。gydF4y2Ba

Ventilation-perfusion不匹配gydF4y2Ba

损伤的通风灌注比率,这意味着的一部分肺灌注是充分氧化的但不是,反之亦然,肺炎和肺栓塞等疾病引起的。gydF4y2Ba

血管性血友病因子gydF4y2Ba

(VWF)。主要的胶蛋白调节血小板和血管壁之间的相互作用,导致血小板聚集。的多聚体是释放Weibel-Palade激活内皮细胞的尸体。gydF4y2Ba

权利和权限gydF4y2Ba

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验证通过CrossMark货币和真实性gydF4y2Ba

引用这篇文章gydF4y2Ba

兰西,。Vecchie,。Dagna, L。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba内皮功能障碍和immunothrombosis COVID-19的关键致病机制。gydF4y2BaNat Immunol牧师gydF4y2Ba21日,gydF4y2Ba319 - 329 (2021)。https://doi.org/10.1038/s41577 - 021 - 00536 - 9gydF4y2Ba

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