要点
人类不断暴露在大量的病毒但感染的后果是不同的在不同的个体。
host-viral交互的结果依赖于剂量和路由的感染,病毒毒性特性,以及一些宿主因素,主要包括先天和适应性免疫。
宿主因素影响病毒感染的结果,包括遗传因素,如MHC的多态性的等位基因,突变基因编码的受体,细胞因子,趋化因子受体,年龄、内生的本质和持续性感染和其他早期接触感染。
主机有许多抗炎活动限制组织损伤的程度由感染引起的。
成功的病原体,如艾滋病毒、乙型肝炎病毒(HBV),丙肝病毒和疱疹病毒持续慢性或潜伏感染的主机有或没有造成直接的负面影响;然而,他们可能当宿主免疫力低下造成致命的后果。
病毒导致慢性感染影响主要免疫细胞产生抗炎细胞因子,如白细胞介素- 10”(il - 10)和转换增长factor-β(TGFβ),他们抑制效应T细胞受体移植给他们一个疲惫的表现型。
文摘
许多病毒感染人类和大多数控制免疫系统的满意有限对宿主组织的伤害。然而,一些病毒造成明显的损害宿主,在孤立的情况下或常发生在感染后的反应。的结果是受到属性感染病毒,感染的情况下,几个因素由主机控制。在本文中,我们专注于宿主因素影响病毒感染的结果,包括遗传易感性,主人的年龄时感染,感染的剂量和路线,诱导抗炎细胞和蛋白质,以及并发感染的存在和过去暴露于可交叉反应的代理。
主要
人类可能会感染,临床后果受许多不同的病毒,而且在大多数情况下,感染有或没有解决组织损伤。为许多病毒再感染通常是亚临床,我们有有效的疫苗;经典的例子包括麻疹、腮腺炎、风疹,轮状病毒和水痘带状疱疹病毒。其他病毒,如艾滋病、丙型肝炎病毒(HCV),乙型肝炎病毒(HBV)和一些疱疹病毒,可能会导致部分或全部个人大量的组织损伤他们感染,和病变可以成为慢性。这些病毒通常有一个或多个属性,让他们减少主机自适应或先天免疫的功效,和我们缺乏有效的疫苗大部分这些代理。感染病毒如流感病毒和呼吸道合胞病毒(RSV)变量的结果。大多数人可能遭受轻微或亚临床感染,但是别人的经验严重疾病,可以是致命的。特别感兴趣的是代理如西尼罗河病毒、登革热病毒和脊髓灰质炎病毒,会导致严重的疾病,但只有一小部分被感染的人。终于有个病毒,如柯萨奇B病毒、人类T淋巴细胞病毒,eb病毒(EBV)和可能是风疹病毒,被认为作为引发剂基因易感个体自身免疫性疾病和癌症。病毒相关并发症的主题已经由其他人了1,2本文将不讨论。
在这次审查中,我们讨论我们目前所了解的情况下感染和宿因素可以解释为什么感染可以解决影响最小或造成实质性的组织损伤。理解这些问题可能是有用的在未来tissue-damaging病毒感染的预防和控制。
组织损伤引起的免疫系统
几乎所有的病毒感染引起炎症细胞类型的招聘和激活——特别是巨噬细胞,在某些感染,中性粒细胞,反过来释放一系列分子诱导组织损伤或故障。这些包括细胞毒性细胞因子、阳离子蛋白,脂质介质,金属蛋白酶和组件的氧气破裂。在线粒体活性氧的积累可能会进一步导致组织损伤3。先天和适应性免疫信号事件都参与调解组织损伤。
贡献的先天免疫反应。入侵的病毒和其复制中间体可以被几个先天免疫受体表达在宿主细胞表面或细胞内。许多类型的先天免疫受体可以参与免疫反应,但在病毒感染,研究最多的是toll样受体(通常),视黄acid-inducible基因I (rig - I;也称为DDX58)和nod样受体(NLRs)。病毒感染通常激活endosomal通常(TLR3、TLR7 TLR8和TLR9识别)识别病毒核酸和双链RNA中间体4。细胞质RIG-I-like受体识别病毒基因组RNA由基因组DNA或RNA编码,而NLRs识别病毒DNA基因组(引用文献综述。5)。一般而言,许多这些受体的激活导致促炎细胞因子的生产和干扰素(ifn),以及信号,招募和激活细胞参与炎症和适应性免疫的感应。先天免疫的模式事件条目后诱导病毒可能决定感染的结果。许多病毒持续引发天生的细胞如树突状细胞(dc),自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞产生抗炎分子如白细胞介素- 10”(il - 10)和转换增长factor-β(TGFβ)。例如,DCs从淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒)来华的小鼠产生高水平的il - 10 (Ref。6)和il - 10是由单核细胞从个人感染艾滋病毒、丙肝病毒和乙肝病毒7,8,9。RSV感染后,病毒之间的相互作用和肺血浆DCs(髓)是至关重要的,因为之前删除pDCs肺部感染免疫病理反应倾向于一个10。破坏性应对病毒感染更可能出现病毒可以影响一个或多个先天防御。一些病毒的例子,这种效应和先天防御机制减弱中列出表1。
贡献的适应性免疫反应。一旦生成适应性免疫效应细胞,这些可以导致组织损伤。T细胞,例如,可以直接摧毁病毒感染细胞或释放细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF),破坏细胞。无病变病毒感染,如丙肝病毒和乙肝病毒,破坏感染细胞CD8+效应T细胞是肝损伤的主要原因11,12(箱1;图1)。对感染细胞CD4的不同类型+T细胞编排tissue-damaging炎性反应和这些成为慢性持续的病毒。大多数时候,都是辅助T细胞子集1 (TH1)细胞,但TH17细胞可能导致炎症反应在艾滋病毒、丙肝病毒和流感病毒感染13,14,15。在这样的TH17 cell-driven反应,中性粒细胞招募和成为tissue-damaging分子的主要来源。TH2细胞很少在病毒感染与炎症反应有关,但TH2细胞反应可能发生在严重肺对RSV感染的反应16。
进入宿主细胞后,病毒(细胞病变或无病变)复制在感染的网站。细胞病变病毒杀死感染细胞,导致释放细胞内容,包括蛋白酶、溶酶体酶消化细胞外基质和创建一个炎症环境。中性粒细胞,迅速招募网站感染的炎症介质释放。天生的细胞识别病毒复制中间体和分泌促炎细胞因子,,除了帮助清除病毒,导致组织损伤。病毒抗原的抗原递呈细胞,进行局部引流淋巴结。根据细胞因子在淋巴结中创建环境,不同类型的辅助T (TH)会引起细胞反应。影射CD8+细胞毒性T淋巴细胞(ctl)迁移到感染并杀死病毒感染的细胞,从而导致组织损伤。迁移后的感染,TH细胞也导致组织损伤。在条件的控制激进的TH通过调节性T (T细胞和ctl注册)细胞受损和其他抑制途径无法减少,组织损伤是主要的病毒感染的结果。TH细胞还提供帮助B细胞分泌抗体,形成免疫复合物沉积在某些组织如肾脏的肾小球和血管造成免疫complex-mediated疾病。潮湿、危险分子模式;直流,树突细胞;乙肝病毒,乙肝病毒;丙肝病毒、丙型肝炎病毒;HSV,单纯疱疹病毒;干扰素干扰素;IL,白介素;基质金属蛋白酶MMP的;NK,自然杀伤细胞; PAMP, pathogen-associated molecular pattern; pDC, plasmacytoid DC; RNS, reactive nitrogen species; ROS, reactive oxygen species; RSV, respiratory syncytial virus; TCR, T cell receptor; T跳频T卵泡辅助;TGFβfactor-β转变增长;TMEV,泰勒鼠脑脊髓炎病毒;肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子。
抗体对病毒的反应也可能导致组织损伤。这发生在感染细胞抗体结合,激活补体,引起炎症反应。另外,抗体介入订婚后炎症反应涉及毒性炎症免疫球蛋白与Fc受体细胞,导致炎性介质释放17,或者在毛细血管床的病毒抗原抗体复合物沉积之后,导致激活补体级联。病变形成的免疫复合物沉积可能发生当病毒持续存在和中和差产生免疫球蛋白;病变包括肾炎、多动脉炎和关节炎。在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染免疫复合物病变首次报道,但也被报道在慢性丙肝病毒和乙肝病毒的感染,以及idiotypic IgA肾病与艾滋病毒感染有关18,19,20.,21。病毒如RSV抗原表达,可能诱发IgE反应和I型超敏反应可能部分解释在一些儿童感染RSV肺部病变22。
尽管有这些可能的事件,组织损伤是病毒感染的温和在大多数情况下;然而,组织损伤的程度可以不同个体间同样感染了病毒。在下一节中,我们描述了主机响应函数来减少组织损伤。
宿主因素限制组织损伤
主机可以使用许多对策,以限制病毒感染后组织损伤。这些tissue-protective事件更有效对一些病毒和某些情况下比其他的感染,占所观察到的个体之间的不同的反应模式。对策包括生产的细胞因子il - 10和TGFβ等抗炎活动,其他host-derived抗炎介质等resolvin和galectins细胞子集的活性,抑制其他细胞介导炎症活动,以及分子的诱导效应细胞,导致损失的效应函数(图2)。
效应T细胞移植等抑制性受体细胞程序性死亡1 (PD1), T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域蛋白3 (TIM3),淋巴细胞激活基因3 (LAG3)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4)(和其他如腺苷酸受体(未显示))在他们的表面。galectin 9日,结扎的这些受体PDL1 MHC II级分子CD80和CD86,分别提供效应T细胞和抑制信号控制炎症活动和随后的组织损伤。此外,激活调节性T (T注册)细胞,专业固有细胞或高度极化效应T细胞能够产生抗炎细胞因子抑制效应T细胞反应。因此控制不足这些途径在某些情况下导致无法控制的T细胞的活化和增殖能力造成过度的组织损伤。问号表明广泛的交互在活的有机体内研究尚未进行。il - 10;白细胞介素- 10”;factor-βTGFβ,将增长。
抗炎细胞因子。这两个著名的抑制炎症反应的细胞因子il - 10和TGFβ。许多类型的细胞可以产生il - 10,包括激活DCs的子集,巨噬细胞感染一些病毒(当),激活调节性T (T注册)细胞后NK细胞,B细胞和一些子集与TLR配体刺激23。尽管一些病毒,如巴尔病毒和巨细胞病毒(CMV),产生一个IL-10-like分子功能在体外以类似的方式举办il - 10,它仍然不清楚这种病毒在病毒感染过程中il - 10有任何角色在活的有机体内24,25。Host-derived il - 10可以阻止促炎细胞因子和趋化因子生产和MHC II级表达,而且它还可以干扰许多信号通路,导致炎性细胞因子的生产。例如,核factor-κB (NF-κB)信号是抑制由p50 IL-10-mediated感应和施敏原著NF-κB子单元,其中一个(p50)结合刺激单元p65,封存在细胞质中,使其无法绑定到il - 6的促进者和CC-chemokine配体3(也称为MIP1α)转录(引用文献综述。26)。il - 10也抑制了I型IFN-induced酪氨酸的磷酸化信号传感器和转录激活1 (STAT1)和诱导的表达抑制细胞因子的信号3 (SOCS3)巨噬细胞和中性粒细胞,削弱其炎症活动。
il - 10的范围在感染可能会影响生产的组织损伤发生。因此,如果il - 10的反应是缺席,由于基因突变,或人为抑制il - 10或其受体抗体特定,传染性病原体的炎症反应可能是夸大了。例如,老鼠缺乏il - 10反应形成更严重的炎症反应眼部感染单纯疱疹病毒(HSV)比正常对照组27。il - 10可能是特别重要的抑制炎症反应的严重程度由慢性感染引起的,和它的抗炎作用已被证明在感染丙肝病毒和艾滋病毒等病毒9,28,29日。
最近,以特异性效应T细胞分泌il - 10在流感病毒的急性反应显示负责减少小鼠肺损伤的严重程度30.。CD8的反应+T细胞可塑性和获得的能力产生il - 10的除了他们的主要效应产品,IFNγ。抑制il - 10的il - 10与抗体反应特定受体导致更严重的、有时可以致命病毒诱导肺损伤。通过效应CD8 il - 10生产+- 2生产的T细胞和IL-10-induced抑制这些细胞也被感染艾滋病毒的患者所示31日。抑制效应T细胞il - 10回应的致命的流感病毒,如1918年的H1N1病毒和H5N1病毒,被认为有助于他们的毒性32。在某些情况下过度生产il - 10在病毒感染可能抑制保护性效应T细胞反应,有利于病毒的持久性6。这与淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染可以发生在某些情况下,也可能发生在感染艾滋病毒6,9。
的TGFβ家族细胞因子il - 10也有类似的抗炎作用,尽管TGFβ更为复杂的影响。这些细胞因子有范围广泛的活动,包括抗炎和促炎效应结果取决于TGFβ可用的浓度和其他一些因素33。此外,TGFβ总科成员存在于一个潜在的,不活跃的形式和之前必须被绑定到受体以及调节对细胞的影响。然而,TGFβ生产在病毒感染的程度可能影响响应是否成为公开的组织损害。因此,TGFβ抑制T细胞的几个函数,包括增殖、分化成效应T细胞和一些效应细胞毒性等功能34。CD8的炎症活动+T细胞,H1细胞和TH17细胞,以及由招募细胞炎症性产品的生产,都是由TGFβ抑制34。
我们的大多数知识的作用TGFβ有关病毒性病原体微生物发病机理35,36。然而,一些病毒造成TGFβ水平的增加,和其他病毒表达的蛋白质可以分裂并激活TGFβ。例如,流感病毒神经氨酸酶可以激活TGFβ,发生这种情况的程度可能影响毒性37。在病毒导致增加TGFβ生产是由乙肝病毒和丙肝病毒慢性感染。丙肝病毒非结构蛋白(NS4)负责TGFβ感应和似乎TGFβ响应的大小,与il - 10生产,可以确定是否有效地清除或成为慢性丙肝病毒感染14。急性感染呼肠孤病毒也可能激活TGFβ信号在某种程度上,与损害中枢神经系统38。值得注意的是,病毒特异性CD8+hcv感染的个体产生TGFβ,分离出的T细胞抑制病毒特异性T细胞反应39。此外,封锁TGFβ增强在体外T细胞的活性39。此外,最近的一份报告认为TGFβ信号的内在作用效应T细胞在解释他们的生存和效应功能减弱慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染40。
il - 10和TGFβ不是唯一的细胞因子,可以限制损伤引起的炎症反应。举个例子,最近IL-17——细胞因子通常是与促进组织损伤,通过抑制T证实有抗炎作用H1细胞介导炎症的影响41。IL-17的抑制效果与自身免疫性损伤但最近也指出最初观察到感染期间,泰勒鼠脑脊髓炎病毒在小鼠体内42。
其他抗炎分子。其他几个自然宿主产品也可以参与炎症反应的控制和解决(图3)。其中包括galectins, resolvin和保护。这些分子导致的分辨率在几个non-infection-related病变炎症病变43。galectin家族成员也可能有助于抑制炎症反应43。Galectin 9,例如,T细胞免疫球蛋白结合域和粘蛋白域蛋白3 (TIM3;也称为HAVCR2)激活效应T细胞,引起细胞凋亡,同时它扩展了T注册细胞的反应44,45,46;同时减少组织损伤的影响。galectin浓度个体之间的差异可能可以解释为什么一些人的结果是快速和保护但其他人延长,导致组织损伤。目前,没有证据支持这一假设;然而,galectin水平不同的HIV和HCV感染个体之间和控制,在丙肝病毒感染galectin水平可能与病毒载量47,48。
一个病毒感染后|促炎和抗炎机制诱导。b|病毒感染后免疫和免疫病理之间的平衡可能取决于抗炎和促炎症机制的水平。的平衡组合促炎和抗炎机制将有利于病毒间隙再感染和免疫,以最小的损害宿主组织。过度的炎性机制将确保病毒性间隙,但会导致组织损伤。如果抗炎机制超过炎性机制,病原体可以坚持主机作为亚临床感染,机会主义者或tissue-damaging代理。CCL2, CC-chemokine配体2;CTLA4,细胞毒性T淋巴细胞抗原4;CXCL2 CXC-chemokine配体2;杜巴,deubiquitinase酶;干扰素干扰素;IL,白介素; IRAKM, IL-1R-associated kinase M; LAG3, lymphocyte activation gene 3; NLRX1, NOD-like receptor X1; PD1, programmed cell death 1; RNF125, ring finger containing domain 125; RLR, RIG-I-like receptor; SOCS, suppressor of cytokine signalling; TGFβ, transforming growth factor-β; TIM3, T cell immunoglobulin domain and mucin domain protein 3; TLR, Toll-like receptor; TNF, tumour necrosis factor; T注册调节性T。
T注册细胞。的另一个机制抵消过度组织损伤后病毒感染是感应,几种类型的T的激活或扩张注册细胞,抑制的主要活动是其他细胞的功能。研究T注册细胞CD4+T细胞表达的转录因子forkhead盒P3(具体)49。这种T注册细胞可能影响感染的结果,尤其是那些在本质上是慢性的50。在模型系统的活动T注册可以抑制细胞,免疫病理反应tissue-damaging增加一些病毒。这是观察到的老鼠与HSV眼部免疫病理模型51。类似tissue-protective T的影响注册细胞被发现在一个朋友的逆转录病毒模型,以及RSV和西尼罗河病毒的小鼠模型52,53。在最近的HSV眼部免疫病理模型,观察显示增加的比例FOXP3的治疗价值+T注册限制病毒诱导细胞免疫病理反应54,55。这是通过使用试剂,如galectin 9和真菌代谢物FTY720,这可能会导致一些传统的CD4细胞+T细胞转化在活的有机体内到具体+CD4+监管职能的T细胞45,55。在一些人类慢性病毒感染,T注册细胞被认为影响组织损伤的程度,但这种观点仍是有争议的,在自然疾病情况下很难评估56。一些最令人信服的证据表明,T注册细胞是有利于人类的慢性病毒感染来自于病人疾病的观察结果不小心感染了丙肝病毒。在本例中,它是显示一个有利的结果更有可能发生在那些使最高IL-10-producing T注册细胞反应57。
抑制性受体的作用。一个额外的机制,可能影响事件的模式,病毒感染是抑制性受体的信号效应细胞的先天和适应性免疫系统。这类事件可能在感染控制支持组织损伤。一些负面影响先天免疫信号系统对病毒感染的反应已经指出的那样,许多这些函数终止NF-κB信号,该规格促炎细胞因子和趋化因子生产58(框2)。
效应T细胞的保护作用也可能损害如果他们表达抑制性受体和配体。抑制性受体的情况下,导致upregulation效应T细胞不能完全理解机械的水平,但是通常变得明显在慢性感染,特别是那些涉及到高水平的持续的抗原59。一些良好的受体在慢性感染可诱导包括程序性细胞死亡1 (PD1)和il - 10受体。这些分子被CD8上级表达+T细胞在慢性感染小鼠的淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒6,60。订婚与各自的配体损害效应T细胞功能,导致所谓的疲惫表现型。这疲惫表型效应T细胞已经被观察到在其他慢性感染,包括艾滋病毒、丙肝病毒和乙肝病毒61年,62年,63年。最近的一些研究表明,存在相关性PD1-PD1配体1 (PDL1)通路和il - 10的生产。因此,引发的PD1 PDL1诱导高水平的il - 10在单核细胞生产这反过来抑制CD4细胞的功能+T细胞64年。CD4的IL-10-mediated抑制+T细胞效应函数也是慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染小鼠所示6。疲惫的T细胞可以表达更多的抑制性受体,包括淋巴细胞激活基因3 (LAG3)和TIM3,分布在不同的位置不同59。结扎的抑制性疲惫的T细胞受体减少了他们保护功能,允许病毒持续存在并导致更多的组织损伤。事实上,TNF-producing疲惫的T细胞的能力,导致组织损伤的最后一个功能减弱59。目前尚不清楚如何感染导致抑制性受体upregulation但在某些情况下病毒组件一直牵连(例如,丙肝病毒核心蛋白)和在其他情况下病毒诱导干扰素63年,65年或TLR配体表达的病毒被认为是一个角色66年。
疲劳现象的发现提供了一个诱人的机会发展的新方法对提高免疫力和控制慢性病毒感染的严重程度。因此,封锁负责精疲力竭的状态的信号可能导致部分恢复免疫功能和更有效的感染控制6,60。最初的观察重点封锁PD1或PDL1,以及il - 10受体,使用单克隆抗体,但封锁一些更有效的抑制信号比单个组件的封锁67年,68年。因此,抑制PD1-PDL1交互和il - 10受体或PD1-PDL1交互和LAG3提供最好的方法来达到免疫恢复和病毒在小鼠慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染后的控制。此外,当疲惫的封锁通道和治疗性疫苗,控制慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染是大于任何一种单独方式69年,70年。很可能,因此,类似的策略可能会被证明是有用的控制人类的慢性感染。
因素,有利于组织损伤
在本文中,我们探索的问题为什么病毒感染不同的结果在不同的个体同样感染了病毒。这个问题是特别困难的,地址在零星的疾病引起的疾病只有一小部分被感染的人。典型的例子是麻痹性脊髓灰质炎,影响不到1%的人感染脊髓灰质炎病毒71年。易感性poliovirus-associated疾病原因仍然不明但青睐的假设是中枢神经系统(CNS)的参与与I型干扰素的生产缺陷,允许健壮的脊髓灰质炎病毒复制的周边和中枢神经系统病毒的传播71年。另一个例子是单纯疱疹脑炎,发生在成人。通常是致命的,这是一种罕见的疾病引起的感染1型单纯疱疹病毒(Ref。72年)。疾病通常发生后重新激活宿主的居民潜伏病毒,尽管原发感染可以偶尔导致脑炎,是一种常见的结果与HSV-2血清反应阴性的新生儿感染。病变单纯疱疹脑炎的成年人,在某种程度上,免疫介导的,但是为什么他们只发生在一个不幸的是未知的。主要遗传易感性因素没有涉及的出现也没有亲神经的突变,尽管最近少数儿童单纯疱疹脑炎病例与多态性基因编码TLR3或UNC93B(参与TLR信号)73年,74年。在接下来的部分中,我们描述的情况下支持tissue-damaging反应免疫控制(表1)。
感染的年龄。病毒会导致严重的组织损伤往往取决于是否发生感染的年龄。例如,宫内感染可能会导致严重的组织损伤,发生以下风疹病毒和巨细胞病毒感染人类75年。一般来说,是年轻人和老年人受感染最严重的后果,如通过增加发病率和死亡率在这些年龄段后感染季节性流感病毒76年。年轻的易感性增加,特别是新生儿,归因于不成熟的免疫系统的响应性,尤其是先天免疫的组成部分。例如,RSV通常是第一个人类婴儿的病原体接触和RSV感染的临床症状是常见的2 - 3个月的年龄77年。早产儿尤其容易发展成严重病变在RSV感染后的呼吸道和这些占3 - 5%的许多童年RSV感染需要住院治疗77年,78年。这高敏感性的婴儿RSV-induced免疫病理主要是解释为一个I型干扰素反应不足和失败一起激活诱导的DCs CD8子集+T细胞- - - TH1细胞保护性反应79年。相反,DCs刺激会产生il - 10和TGFβ诱导FOXP3的一代+T注册细胞80年。RSV感染使用动物模型系统研究表明,肺癌病理学的主要介质是T细胞,但仍有争论,主要涉及哪些子集。一些研究表明TNF-producing CD8的病理作用+T细胞,而其他研究倡导者,病变与T相关联H2 cell-dominated反应16(引用文献综述。78年)。因为童年感染RSV是一个值得关注的健康问题,对没有有效的疫苗,在机械的理解为什么一些人发展水平严重病变RSV是一个重要的问题。
岁个人也可能遭受更多的问题比年轻个人以下主要或次要感染一些病毒。例如,他们再次暴露年龄的个体RSV引起病变类似于那些发生在婴儿81年。此外,岁个人复活后可能产生病变潜伏感染已经成功地控制他们的免疫系统几十年了。这是最好的例子带状疱疹,它的特点是支配发生在网站发炎性皮肤损伤引起的疼痛感觉神经节的水痘带状疱疹病毒已经被重新激活的延迟82年。目前尚不清楚为什么这发生在只有少数的许多包含潜伏病毒的神经节。有可能潜伏病毒再次激活而经常发生,但成功由T细胞免疫控制83年。大概这T细胞活动可以在一些网站而不是其他人的失败;需要进一步的研究来理解这是如何发生的。
理解衰老的免疫系统是一个活跃的研究领域,这个话题一直覆盖着优秀的评论84年,85年。研究,主要是在老鼠,表明,老龄化对记忆有影响主要大于免疫反应84年。岁的T细胞和B细胞个体反应不那么抗原,妥协的能力进行效应函数相比,年轻的人的反应。此外,幼稚T细胞从年龄较年轻的动物进行稳态扩散,可能是因为竞争与记忆T细胞生长因子和解剖空间84年。期间额外效果观察衰老T细胞剧目的广度是减少,也许是因为胸腺已恢复原状84年。的确,相比之下,年轻的人,年龄个体往往增加CD8的数字+T细胞识别潜在的病毒感染,特别是巨细胞病毒感染——被称为记忆通货膨胀产生影响86年。这些CMV-specific CD8+T细胞可以占总CD8的50%或更多+记忆T细胞数量。这样的细胞占据空间会减少可用淋巴细胞的数量对病原体的反应,也许解释了为什么流感病毒等感染更严重的老年人。
感染的剂量和路线。可以显示在实验系统中,传播病毒的剂量和路线能显著影响病毒感染的结果。最小的剂量可能由先天防御和亚临床控制可能不足以诱导适应性免疫反应。大剂量可以压倒免疫防御系统,迅速导致严重疾病和死亡,在某些情况下通过直接细胞毒性病毒成分的影响。这些极端之间的剂量可以有一个变量的结果从察觉感染到tissue-damaging病变。这个问题已收到很少的正式研究病毒感染,但这是一个常见的做法对于那些研究病毒感染的发病机理选择最佳剂量评估他们的概念。感染的剂量和路线预计将影响如何获得成功的病毒感染靶细胞并被不同类型的运输直流淋巴组织。因此,很明显从研究蛋白质抗原诱导免疫反应的大小和质量是影响DCs进行抗原的类型87年。与复制代理如病毒、剂量效应可能取决于病毒的类型,等的复制和virus-intrinsic属性表达宿主先天免疫受体的配体。例如,剂量的慢病毒似乎有什么影响,也许是因为强大的感染通常是由一个(创始人)病毒粒子从大量的病毒粒子(106)传送到主机88年。实验研究猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的猕猴也显示很少或没有感染的剂量对结果的影响89年。相比之下,引起细胞病变的病毒,感染的剂量可以影响的响应模式90年。令人奇怪的是,流感病毒感染小鼠的剂量也会影响细胞感染的范围,以及平衡的免疫反应的结果91年。在高剂量的病毒,DCs和肺泡上皮细胞被感染。此外,受感染的DCs运送CD8凋亡信号+T细胞,这对解决感染通常是必要的。在较低剂量的病毒,不发生和保护CD8直流感染+T细胞的反应不是妥协。
最近,一个有趣的和意想不到的影响被观察到黑猩猩感染乙型肝炎病毒感染的剂量92年。乙型肝炎病毒是一种无病变的病毒,病毒的控制和免疫病理肝损伤的发展是由CD8介导的+T细胞。在大剂量范围(104-10年8病毒粒子),感染的结果相似,被成功地控制感染后6 - 8周最少的肝炎。然而,在使用大剂量(> 108)的病毒,100%的肝细胞被感染,病毒达到高水平至少16周和慢性活动性肝炎动物发达。意外、动物感染剂量很低(100瓦伊伦或更少)有感染者的免疫病理结果比较大剂量。原因仍不确定,但可能在低剂量病毒可以被免疫系统发现并未能引起CD4的启动+T细胞,需要提供有助于保护CD8山+T细胞的反应。此外,如果动物是CD4的枯竭+T细胞和中剂量慢性活动性肝炎的病毒。这些观察如何与乙型肝炎病毒感染人类的需求评估。
感染的剂量可能解释变量insect-transmitted黄病毒感染后观察结果。黄病毒感染西尼罗河病毒正在成为一个普遍在西半球但大多数感染者不受任何临床后果。然而一些人开发一个危及生命的脑膜脑炎。在这样的个人,病毒穿过血脑屏障,病变发展由于病毒感染细胞抗原T细胞介导免疫病理反应93年。一个假设解释病理结果是,它发生在病毒复制的情况下迅速,超过了主机的能力限制,尽管诱导中和抗体反应和功能的T细胞的数量,否则被保护93年。这种情况更可能发生在那些暴露在许多蚊虫叮咬(提供一个高剂量感染),特别是如果受感染的人很年轻,年龄或者有某种程度的免疫缺陷。奇怪的是,一些黄病毒,包括西尼罗河病毒,刺激TLR3(认识到双链DNA)和诱导肿瘤坏死因子生产,这可能会增加血脑屏障的通透性,让病毒中枢神经系统94年。
感染的途径也能影响组织损伤的程度,随之而来。例如,与HSV感染人类,口服或生殖器感染通常会导致病变,解决没有长期损害。然而,眼睛的感染可导致慢性炎性病变导致失明95年。同样,小鼠冠状病毒感染免疫病理损伤或泰勒小鼠脑脊髓炎病毒可以开发在中枢神经系统,但这种反应只发生如果病毒鼠脑内或鼻内和失败后发生系统性感染96年,97年。脑膜炎,成年老鼠发展淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染发生后只有病毒管理直接进入脑脊液,如果由其他途径并不明显98年。
不同的免疫的影响。不等的免疫力是术语用来描述观察暴露于病原体会产生免疫反应对多种抗原交叉反应抗原表位来自病原体其中一些可能与抗原表位来自其他病原体。第二个病原体感染后,可交叉反应的记忆细胞扩张更快,可能主导总体响应。然而,这可交叉反应的反应可能是低贪欲和缺乏保护,但仍然可以调解组织损伤。这种情况下可以解释发生严重疾病(登革出血热(DHF))在少数的5000万人感染登革热病毒。登革出血热特点是高烧,血管渗漏、低血压、循环衰竭和一些出血表现。它通常发生在那些已经受一个登革热病毒株和感染不同的压力。最初的解释登革出血热综合症是它因为可交叉反应的发生,但non-neutralizing,病毒抗体调理,促进巨噬细胞所吸收99年。这提出了导致免疫激活,丰富的生产细胞因子和血管渗漏。其他调查人员表明T细胞是主要的协调器与抗原表位的疾病和交叉作用通过接触不同的病毒毒株99年。扩大T细胞数量不保护但他们可以调解严重的炎症反应,包括血管内皮生长因子的生产(VEGFA),血管渗漏的主要中介。登革出血热不会经常可能发生在该机制的基础上,这意味着额外的因素也参与其中。这些包括病毒毒性,能够有效地复制和宿主遗传因素。临床和实验证据登革出血热的发病机理提出了Ref。One hundred.。
另一个tissue-damaging人类疾病的存在可以解释为不同的免疫传染性单核细胞增多。疾病是衰弱和可以持续好几个星期,但通常只发生在少数年轻人经历了初级EBV感染。在开发传染性单核细胞增多症的患者,5 - 20倍增加循环T细胞,其中大多数是病毒抗原CD8+T细胞。传染性单核细胞增多症的发病机制了解甚少,但一个挑衅的假设是疾病的结果不同的免疫力,传染性单核细胞增多症只有发生在个人EBV-cross-reactive T细胞的感染101年。这种交叉反应的T细胞,提出了扩大速度高于EBV-specific幼稚T细胞诱导后感染。然而,可交叉反应的细胞,控制响应病毒antigen-expressing细胞亲和力较低,不能充分控制感染,从而为慢性免疫病理反应。支持这一概念,大流感病毒基质蛋白与EBV BMLF1蛋白质已经指出102年。实验证据表明,不等的免疫力可以免疫病理反应占一些但不是所有的动物都是由金和他的同事们提供103年。其他的例子不同的病原体之间的大影响裁判的疾病模式进行了综述。104年。
宿主基因和“virome”。病毒感染临床反应的个体差异是影响宿主基因型。致命的传染性病原体被认为有助于塑造我们的基因组和负责的极端的多态性位点与MHC抗原处理和表示105年。有证据表明,病毒感染的结果是HLA等位基因表达的影响106年影响,但通常是温和的。因此,抵抗病原体,包括病毒,是由多个基因,在不同阶段的病毒-宿主相互作用。例如,据估计,至少有250个基因影响结果艾滋病病毒的感染107年。因此,单个基因的缺失或故障可能有负面或对病毒感染的结果影响很小。例外泛化主要包括免疫缺陷出现的罕见的单基因缺陷,导致对各种病毒感染的易感性108年。突变的基因编码病毒受体和受体作为应变也会影响疾病的易感性。例如,个人的纯合子的32个碱基对缺失CC-chemokine受体5 (CCR5,进入受体X5 HIV)艾滋病毒比杂合的人有更强的抵抗力109年。另一个例子是non-secretors ABO血型血型是耐火材料的诺沃克病毒引起的腹泻110年。突变基因编码的蛋白质参与先天防御,如tlr,会影响一些感染的临床表现,但到目前为止,已经报道了病毒。一个例子是一个突变UNC93B编码一个跨膜蛋白参与TLR信号111年。另一个是一个损失函数突变TLR3 (Ref。74年)。缺陷导致有缺陷的细胞因子的生产,尤其是IFNαIFNβ,针对1型单纯疱疹病毒感染。影响儿童发展单纯疱疹脑炎74年,112年但是,奇怪的是,不是其他问题与HSV感染或其他病毒。
更常见的场景,更严重的疾病占后病毒感染是一些或许多基因多态性。有关此主题的调查主要集中在艾滋病毒(参了106年,113年迄今为止发现的),但大多数变化很小,可能因为几个基因影响阻力。遗传因素尚未被证明来解释这一发现∼1%的感染艾滋病毒的患者感染控制他们长期不治疗114年。
除了宿主基因影响疾病的模式,其他来源的遗传物质在宿主感染可能会影响结果。这些内源性逆转录病毒的元素,其中一些转录活跃,据估计,有助于人类DNA总量的8 - 9%115年。建立的其他来源是外源性病毒持续感染和主要不是逆转录病毒。根据最近的评论,每个人都可能含有几个(8 - 12)不同的慢性无症状的潜伏的病毒感染59。这些内源性和外源性病毒一起被称为“virome”59。已经众所周知,内源性逆转录病毒可以帮助形状的T细胞,删除一些特异性和扩大116年。居民外源性病毒也可能影响T细胞剧目和先天免疫系统的活动状态,造成,例如,细胞因子的产生和改变抗原介绍DCs的效率,但这需要正式证明。这些影响将会影响个人的反应的平衡外生代理。技术进步在检测宿主基因多态性和virome,我们预料的影响这些因素对病毒感染的结果很快就会更好的理解。这些知识可能会提供一些线索来定制成功预防和治疗病毒感染的方法和相关的免疫病理反应。
结论
是否有病毒感染导致严重,有时会延长,病变以最小的旁观者组织损伤或解决取决于许多因素。有些病毒(例如,HIV和HCV)内在性质,免疫控制困难,并尝试通过宿主的免疫系统实现控制导致显著的组织损伤。其他传染性病原体(例如,许多疱疹病毒)在大多数人成功控制,但组织损伤发生在那些个人,诱发基因或收购问题影响一个或多个组件的先天和适应性免疫系统。最后,一些感染,通常控制会导致在不同寻常的情况下广泛的组织损伤。这些可能与照射的剂量或路线,感染时,主机与交叉反应病毒基因和启动或合并感染与其他代理。
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确认
我们感谢d . Masopust和m . Sangster非常肯定的宝贵意见。这项工作是由美国国家卫生研究院资助RO1 AI 106336501和RO1长达05093年。
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作者声明没有竞争的经济利益。
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术语表
- 血浆直流
-
树突细胞(DC)子集的形态类似于plasmablast。血浆DCs生产大量的I型干扰素应对病毒感染。
- resolvin
-
Resolution-phase交互产品由主机从二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)和抗炎作用。
- Galectins
-
植物血凝素蛋白家族的一员,它们绑定一个各种各样的糖蛋白和糖脂含有β-galactosides carbohydrate-recognition域。他们有细胞外和细胞内的功能,包括细胞凋亡的规定,RAS信号、细胞粘附和血管生成。
- 调节性T (T注册)细胞
-
的一个子集T细胞控制的活动效应T细胞在炎症或稳态条件下。
- 保护
-
家庭来自DHA的化合物,具有共轭triene-containing结构。他们已经被证明能够调节中性粒细胞炎症地点的涌入。
- 疲惫
-
能力受损效应T细胞执行其功能,如细胞毒性和细胞因子分泌由于慢性刺激抗原。
- 潜伏性感染
-
潜伏感染的微生物在体内持续很长一段时间,但它在特定条件下可以被重新激活,如免疫抑制。
- 带状疱疹
-
病毒性疾病的特点是痛苦的,猛烈的皮疹由于感染水痘带状疱疹病毒的感染或复发。
- 天生的受体
-
受体存在表面或细胞质的先天免疫细胞识别微生物表面的模式和诱导细胞因子的生产或复制的产品。
- 登革出血热
-
叮咬传播的病毒性疾病伊蚊egypti蚊子携带登革热病毒和特点是头痛、发烧、皮疹和体内出血的证据。
- 传染性单核细胞增多
-
巴尔病毒感染引起的一种病毒性疾病通常在青春期和成年早期。经典的症状包括发烧、喉咙痛和淋巴腺肿大,尤其是在脖子上。
- Virome
-
总virus-derived遗传物质出现在主机由于集成或持久的外源病毒。
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劳斯B。,Sehrawat, S。对病毒免疫和免疫病理:决定什么结果?。Nat Immunol牧师10日,514 - 526 (2010)。https://doi.org/10.1038/nri2802
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