要点
24人基质金属蛋白酶(MMPs)降解细胞外基质和基底膜的主要蛋白质成分;在人类肿瘤;和最初peritumour组织退化和转移的形成。基质金属蛋白酶是有前途的治疗目标,一个密集的药物发现项目导致很多MMP抑制剂的临床试验(MMPIs)癌症治疗。然而,直到最近在胃癌的成功的报道,这些试验大多令人失望。
许多基质金属蛋白酶已确定在过去的二十年里,这些酶目前已知介质的一些重要的正常细胞的过程。基质金属蛋白酶参与癌症的早期阶段,解释的失败的许多MMPIs晚期癌症的临床试验。
更大的理解控制MMP的转录调节机制,激活和抑制提供了几个新的治疗途径。许多新药物旨在监管点这些关键目标。
可以抑制MMP基因转录靶向细胞外因子或其同源细胞表面受体,信号转导通路和核因素激活这些基因的表达。针对蛋白酶MMP的激活也可以被切割和激活基质金属蛋白酶。
新类的抑制剂面具MMP衬底乳沟网站或阻止substrate-binding exosites, MMP-activatable细胞毒性和基因打靶策略为MMP的抑制癌症提供替代方法。
Degradomic技术可以开发概要蛋白酶表达模式的肿瘤。Degradomic监测肿瘤应辅以使用的替代标记物的评估在活的有机体内治疗期间MMP活性和抑制。然而,缺乏实际的代理现在可用的标记是一个迫切需要解决的问题,提高特异性和MMPI-based疗法的临床疗效。
文摘
二十多年,认为肿瘤基质金属蛋白酶(MMPs)是peritumour所需组织退化和转移主导驱动开发MMP抑制剂作为抗癌治疗。直到最近,与MMP抑制剂临床试验取得了令人失望的结果,强调需要更好的了解这个机制日益增长的家庭多功能酶促进肿瘤生长。现在认识到,MMP的活动是受到严格监管的几个层面,为阻止这些酶提供了新的途径。有哪些不同的方法,可用于目标基质金属蛋白酶,这些可能导致治疗癌症的新策略?
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确认
我们感谢我们实验室的所有成员对他们有用的评论的手稿和道歉遗漏相关作品由于空间的限制。C.M.O.支持加拿大研究主席金属蛋白酶生物,并由加拿大国家癌症研究所,加拿大卫生研究院为研究、蛋白质工程卓越中心的网络和加拿大关节炎卓越中心的网络。C.L-O。支持这场跨部门de Ciencia y Tecnologia-Spain和欧盟。德大学研究所Oncologia Obra为支持社会Cajastur-Asturias,西班牙。
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术语表
- 基底膜
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细胞外基质的特殊形式,主要由IV型胶原,nidogen,层粘连蛋白和perlecan分离上皮细胞从底层支持基质。
- 蛋白水解处理
-
蛋白水解作用,明显不同于退化,它代表了非常具体和有限的衬底乳沟,结果在一个特定的蛋白质功能的变化。
- 年代1′子站
-
蛋白酶的活性部位间隙可以从地形上定义为一系列网站的衬底氨基酸残基结合。子站(S)底物结合的氨基酸残基伴易裂开的债券是连续编号的年代(未灌注的子站),而子站的carboxy-terminal易裂开的债券是S′(影射子站)。基质金属蛋白酶的年代1′网站是主要的特异性行列式。
- 糖皮质激素
-
化合物与特定的类固醇受体表达下调基因的表达,调节炎症过程。
- DEGRADOMICS
-
新兴的应用遗传基因组和蛋白质组学方法,结构和功能特征的蛋白酶,其底物和抑制剂organism-wide规模。
- DEGRADOME
-
全套的蛋白酶表达在一个特定时间的细胞,组织或器官。蛋白酶是其衬底的degradome曲目。
- 蛋白酶芯片
-
固相设备为高通量分析蛋白酶及其基质的体验在一个生物体,组织或细胞水平上。
- EXOSITE
-
substrate-binding站点位于外蛋白酶的活性部位间隙,位于专业substrate-binding模块/域。
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总的来说,C。,López-Otín, C. Strategies for MMP inhibition in cancer: innovations for the post-trial era.Nat牧师癌症2,657 - 672 (2002)。https://doi.org/10.1038/nrc884
发行日期:
DOI:https://doi.org/10.1038/nrc884
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