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EIF2AK4突变导致肺静脉闭塞性疾病,一种隐性形式的肺动脉高压

抽象的

肺静脉闭塞性疾病(PVOD)是肺动脉高血压的罕见和毁灭性原因,其特征在于间隔静脉和肢体静脉般的纤维内膜血管纤维细胞增殖,经常与肺毛细管扩张和增殖相关12.在目前的肺动脉高压分类中,PVOD被划分为单独的肺动脉高压相关组3..PVOD展示偶像或作为家族式案例,具有看似隐性的变速器模式4.使用全面测序,我们检测到隐性突变EIF2AK4(也叫GCN2.在研究的所有13个家庭中,用pvod与pvod的cosegregated。我们也发现了双层EIF2AK4在20个组织学证实的PVOD中的散态病例中的5个突变。在纯合或化合物 - 杂合状态下的所有突变破坏了基因的函数。这些发现点EIF2AK4作为与PVOD发育相关联的主要基因,并有助于了解肺动脉高压的复杂遗传建筑。

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图1:遗传性PVOD病理。
图2:位置的位置EIF2AK4PVOD患者中检测到的突变。
图3:对照组患者、无突变的PVOD患者和纯合子为a的PVOD患者肺中EIF2AK4抗体免疫组化染色EIF2AK4突变编码p.Leu190Glufs * 8。

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致谢

我们感谢F. Pires,A. Dion-Minière,S.Bakas,G. Legrand和N. Raymond进行技术援助。我们感谢W. Carpentier监督SNP阵列实验。我们感谢R. Peat请善意编辑手稿。下午和p.D.由协会高血压Artielle Pulmonaire(HTAP)法国的授予得到支持。这项工作得到了Program Horeentier De Recherche Clinique(PHRC)Aom07-041,Insm07-041,Insm和Upmc的支持。Chancellerie desUniversitésdeAlis的腿Poix部分支持组织库。生物信息学分析来自RégionIledeFrance和Upmc资助的C2BIG计算中心的受益。

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隶属关系

作者

贡献

F.S.发起并监督了这项研究。法医,d.a.t, M.H.和F.S.构思并设计了实验。d.m.、b.g.、d.b.、o.s.、g.s.、E.F.和M.H.进行临床表型分析。d.m.、B.G.和M.H.分析收集的患者的临床资料。C.P.进行了全外显子组测序实验。N.C.进行了生物信息分析。达特监督生物信息和生物统计数据。法医和法医分析了全外显子组测序数据。C.L.进行连锁分析。A.L.进行了桑格测序。 M.E. and F.C. analyzed Sanger sequencing data. E.F. collected lung sample specimens. P.D. performed tissue imaging. M.E., D.M., B.G., D.-A.T., M.H. and F.S. wrote the manuscript. All authors reviewed the manuscript.

通讯作者

对应于佛罗里亚州

伦理宣言

相互竞争的利益

作者声明没有竞争的财务利益。

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补充文本和数字

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眼镜,M.,Montani,D.,Girerd,B。et al。EIF2AK4突变引起肺静脉闭塞性疾病,一种隐性的肺动脉高压。Nat麝猫46,65-69(2014)。https://doi.org/10.1038/ng.2844

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