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氨基酸传感器GCN2通过抑制炎症小体激活来控制肠道炎症gydF4y2Ba

自然gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba531gydF4y2Ba，gydF4y2Ba页面gydF4y2Ba523 - 527 (gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba）gydF4y2Ba引用本文gydF4y2Ba

主题gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

综合应激反应(ISR)是真核细胞感知和响应应激诱导信号(如氨基酸饥饿)的一种稳态机制。一般受控非抑制(GCN2)激酶是ISR的关键协调器，调节蛋白质合成以响应氨基酸饥饿。我们在小鼠中证明GCN2通过抑制炎症小体激活来控制肠道炎症。在氨基酸饥饿或肠道炎症期间，观察到肠抗原呈递细胞(APCs)和上皮细胞中ISR的激活增强。基因缺失gydF4y2BaGcn2gydF4y2Ba(也称为gydF4y2BaEif2ka4gydF4y2Ba)在CD11c中gydF4y2Ba+gydF4y2BaAPCs或肠上皮细胞导致增强的肠炎症和T辅助17细胞(TgydF4y2BaHgydF4y2Ba17)反应，由于炎症小体激活和白细胞介素(IL)-1β产生增强。这是由细胞自噬减少引起的gydF4y2BaGcn2gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba肠道APCs和上皮细胞，导致活性氧(ROS)增加，活性氧是炎症小体的一种有效激活剂gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．因此，条件消融gydF4y2BaAtg5gydF4y2Ba或gydF4y2BaAtg7gydF4y2Ba肠道APCs的增加导致ROS和T的增加gydF4y2BaHgydF4y2Ba17岁的反应。此外,gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba阻断ROS和IL-1β可抑制TgydF4y2BaHgydF4y2Ba17种反应减轻炎症gydF4y2BaGcn2gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠。重要的是，急性氨基酸饥饿通过依赖于GCN2的机制抑制肠道炎症。这些结果揭示了通过GCN2将氨基酸传感与肠道炎症控制结合在一起的机制。gydF4y2Ba

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图1:APCs和上皮细胞中的GCN2激活通过依赖自噬的机制抑制肠道炎症。gydF4y2Ba
图2:GCN2抑制ROS活性和肠道炎症。gydF4y2Ba
图3:增强的肠道炎症gydF4y2BaGcn2gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba小鼠依赖于炎症小体的激活。gydF4y2Ba
图4:饮食中限制氨基酸可以部分预防dss诱导的结肠炎。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

  1. 1gydF4y2Ba

    周R，雅兹迪，A. S, Menu, P. & Tschopp .线粒体在NLRP3炎症小体激活中的作用。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba469gydF4y2Ba， 221-225 (2011)gydF4y2Ba

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  2. 2gydF4y2Ba

    感染和免疫中的toll样受体及其与其他先天受体的串扰。gydF4y2Ba免疫力gydF4y2Ba34gydF4y2Ba， 637-650 (2011)gydF4y2Ba

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  3. 3.gydF4y2Ba

    免疫经验的多样性:病原体、应激和树突状细胞。gydF4y2Ba为基础。启Immunol。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba， 563-606 (2015)gydF4y2Ba

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  4. 4gydF4y2Ba

    多奈利，高曼，古普塔，萨玛莉。eIF2α激酶的结构和功能。gydF4y2Ba细胞。生命科学。gydF4y2Ba70gydF4y2Ba， 3493-3511 (2013)gydF4y2Ba

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  5. 5gydF4y2Ba

    韩，A. P.等。血红素调节的eIF2α激酶(HRI)是铁缺乏症红系前体翻译调节和存活所必需的。gydF4y2BaEMBO J。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba， 6909-6918 (2001)gydF4y2Ba

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  6. 6gydF4y2Ba

    Querec, t.d.等。系统生物学方法预测黄热病疫苗对人的免疫原性。gydF4y2BaImmunol性质。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba， 116-125 (2009)gydF4y2Ba

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  7. 7gydF4y2Ba

    拉文德兰，R.等。疫苗激活树突状细胞中的营养传感器GCN2可增强抗原呈递。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba343gydF4y2Ba， 313-317 (2014)gydF4y2Ba

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  8. 8gydF4y2Ba

    Funke, B.等人。克罗恩病诱饵受体3的功能特征。gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba58gydF4y2Ba， 483-491 (2009)gydF4y2Ba

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  9. 9gydF4y2Ba

    Kugathasan, S.等。20q13和21q22位点与儿科起病性炎症性肠病相关。gydF4y2Ba自然麝猫。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba， 1211-1215 (2008)gydF4y2Ba

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  10. 10gydF4y2Ba

    王晓燕，王晓燕，王晓燕，等。谷氨酸甲酯的提取工艺研究gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba参与趋化作用的膜蛋白。gydF4y2Ba生物。化学。gydF4y2Ba252gydF4y2Ba， 3214-3218 (1977)gydF4y2Ba

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  11. 11gydF4y2Ba

    哈丁，H. P.张宇，罗恩。D.蛋白质的翻译和折叠是由一个内质网驻留激酶耦合的。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba397gydF4y2Ba， 271-274 (1999)gydF4y2Ba

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  12. 12gydF4y2Ba

    回来，s.h.等人。通过eIF2α磷酸化的翻译减弱可以防止氧化应激，维持β细胞的分化状态。gydF4y2Ba细胞金属底座。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba， 13-26 (2009)gydF4y2Ba

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  13. 13gydF4y2Ba

    曹，S. S.等。eIF2α的磷酸化在分化中是不可或缺的，但在小鼠paneth细胞功能和肠道稳态的转录后水平上是必需的。gydF4y2BaInflamm。肠道说。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba， 712-722 (2014)gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  14. 14gydF4y2Ba

    Tattoli, i，等人。入侵性细菌病原体引起的氨基酸饥饿触发了宿主的先天防御程序。gydF4y2Ba细胞宿主微生物gydF4y2Ba11gydF4y2Ba， 563-575 (2012)gydF4y2Ba

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  15. 15gydF4y2Ba

    Saitoh, T.等人。自噬蛋白Atg16L1的缺失增强了内毒素诱导的IL-1β的产生。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba456gydF4y2Ba， 264-268 (2008)gydF4y2Ba

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  16. 16gydF4y2Ba

    水岛，张晓燕，张晓燕。GFP-LC3转基因小鼠的自噬体。gydF4y2Ba方法分子生物学;gydF4y2Ba445gydF4y2Ba， 119-124 (2008)gydF4y2Ba

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  17. 17gydF4y2Ba

    马丁内斯，J.等。lc3相关吞噬作用的分子特征揭示了Rubicon、NOX2和自噬蛋白的不同作用。gydF4y2Ba自然细胞生物学。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba， 893-906 (2015)gydF4y2Ba

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  18. 18gydF4y2Ba

    Damiani, C. R.等。葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎动物模型的氧化应激和代谢。gydF4y2Baj .杂志。乙醇。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba， 1846-1851 (2007)gydF4y2Ba

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  19. 19gydF4y2Ba

    化学去乙酰化2 '，7 ' -二氯二氢荧光素二乙酸作为单核吞噬细胞呼吸爆发活性的探针。gydF4y2Baj . Immunol。方法gydF4y2Ba251gydF4y2Ba， 81-91 (2001)gydF4y2Ba

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  20. 20.gydF4y2Ba

    Julian, D.， April, K. L.， Patel, S.， Stein, J. R. & Wohlgemuth, S. E.耐硫海洋无脊椎动物红细胞中硫化氢暴露后线粒体去极化。gydF4y2BaJ. Exp.生物学。gydF4y2Ba208gydF4y2Ba， 4109-4122 (2005)gydF4y2Ba

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  21. 21gydF4y2Ba

    张鹏等。GCN2 eIF2α激酶是适应小鼠氨基酸剥夺所必需的。gydF4y2Ba摩尔。细胞。医学杂志。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba， 6681-6688 (2002)gydF4y2Ba

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  22. 22gydF4y2Ba

    Hao, S.等。不带电tRNA与哺乳动物梨状皮层氨基酸缺乏感测。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba307gydF4y2Ba， 1776-1778 (2005)gydF4y2Ba

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  23. 23gydF4y2Ba

    安东尼，t.g.等人。在膳食中缺乏亮氨酸时，肝脏蛋白合成的保存是以eIF2激酶GCN2缺失的小鼠骨骼肌质量为代价的。gydF4y2Ba生物。化学。gydF4y2Ba279gydF4y2Ba， 36553-36561 (2004)gydF4y2Ba

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  24. 24gydF4y2Ba

    Sundrud, m.s.等。卤酮通过激活氨基酸饥饿反应抑制TH17细胞分化。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba324gydF4y2Ba， 1334-1338 (2009)gydF4y2Ba

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  25. 25gydF4y2Ba

    考，a.l.，埃亨，p.p.，格里芬，n.w.，古德曼，a.l.和戈登，j.i.。人类营养，肠道微生物群和免疫系统。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba474gydF4y2Ba， 327-336 (2011)gydF4y2Ba

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  26. 26gydF4y2Ba

    胡建华等。低蛋白饮食对乙型肝炎病毒(HBV)转基因的抑制及HBV诱导的肝损伤gydF4y2Ba致癌基因gydF4y2Ba15gydF4y2Ba， 2795-2801 (1997)gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  27. 27gydF4y2Ba

    阿里亚辛赫等。低蛋白饮食可增强先天免疫力，预防疟疾。gydF4y2Baj . Parasitol。gydF4y2Ba92gydF4y2Ba， 531-538 (2006)gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  28. 28gydF4y2Ba

    Oarada等人。低蛋白饮食对宿主抵抗的有益影响gydF4y2BaParacoccidioides取代巴西橡胶树gydF4y2Ba在老鼠身上。gydF4y2Ba营养gydF4y2Ba25gydF4y2Ba， 954-963 (2009)gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  29. 29gydF4y2Ba

    李，C.等。低蛋白饮食对NKT细胞的免疫增强及肿瘤转移的抑制作用。gydF4y2Ba细胞。Immunol。gydF4y2Ba231gydF4y2Ba， 96-102 (2004)gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  30. 30.gydF4y2Ba

    彭，W.等。单氨基酸缺失引起的手术应激性需要gydF4y2BaGcn2gydF4y2Ba在老鼠身上。gydF4y2Ba科学。Transl。地中海。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba， 118ra11 (2012)gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  31. 31gydF4y2Ba

    哈丁，H. P.等。在哺乳动物细胞中，调节翻译起始控制应激诱导的基因表达。gydF4y2Ba摩尔。细胞gydF4y2Ba6gydF4y2Ba， 1099-1108 (2000)gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  32. 32gydF4y2Ba

    张鹏等。PERK真核起始因子2 α激酶是骨骼系统发育、出生后生长以及胰腺功能和活力所必需的。gydF4y2Ba摩尔。细胞。医学杂志。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba， 3864-3874 (2002)gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  33. 33gydF4y2Ba

    Caton, m.l.， Smith-Raska, m.r. & Reizis, B. Notch-RBP-J信号控制CD8的内稳态gydF4y2Ba−gydF4y2Ba脾脏中的树突状细胞。gydF4y2BaJ.经验医学。gydF4y2Ba204gydF4y2Ba， 1653-1664 (2007)gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  34. 34gydF4y2Ba

    麦迪逊，b。b。等。gydF4y2Ba独联体gydF4y2Ba绒毛基因的组成部分控制肠垂直(隐窝)和水平(十二指肠，盲肠)轴的限制性区域的表达。gydF4y2Ba生物。化学。gydF4y2Ba277gydF4y2Ba， 33275-33283 (2002)gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  35. 35gydF4y2Ba

    水岛，N，山本，A，松井，M，吉森，t和大隅，Y。gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba利用表达荧光自噬体标记的转基因小鼠对营养饥饿反应的自噬分析。gydF4y2Ba摩尔。杂志。细胞gydF4y2Ba15gydF4y2Ba， 1101-1111, 2004gydF4y2Ba

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下载参考gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

这项工作得到了美国国立卫生研究院(NIH;R37 DK057665, R37 AI048638, U19 AI090023, U19 AI057266)和从比尔和梅林达盖茨基金会到B.P. R.J.K.的资助由NIH拨款R01 DK088227, R37 DK042394, R01 DK103185和美国克罗恩和结肠炎基金会高级研究员奖3800支持。我们感谢B. Cervasi和K. P. Gill对分类的帮助，感谢D. Levesque、D. Hampton、S. Weismann及其同事对畜牧和兽医的支持。我们感谢耶克斯灵长类动物研究中心艾滋病研究核心中心在qPCR (P30-AI-50409授权)方面的帮助，以及埃默里大学温希普癌症中心综合细胞成像中心在共聚焦显微镜方面的帮助。我们也感谢耶克斯病理中心进行免疫荧光和组织分析。我们感谢S. Virgin对自噬实验的建议和评论。gydF4y2Ba

作者信息gydF4y2Ba

作者指出gydF4y2Ba

  1. Rajesh Ravindran和Jens Loebbermann:这两位作者对这项工作做出了同样的贡献。gydF4y2Ba

从属关系gydF4y2Ba

  1. 埃默里疫苗中心，耶基斯国家灵长类动物研究中心，佐治亚州亚特兰大市盖特伍德路954号，30329gydF4y2Ba

    Rajesh Ravindran, Jens Loebbermann, Ma Hualing, Paul Hakimpour, Wang -chong, Li Shuzhao & Bali PulendrangydF4y2Ba

  2. São保罗大学药学院，São保罗，05508，巴西gydF4y2Ba

    Helder I. Nakaya & Leonardo GamagydF4y2Ba

  3. 海得拉巴大学生命科学学院生物技术与生物信息系，印度海得拉巴50046gydF4y2Ba

    Nooruddin汗gydF4y2Ba

  4. 美国乔治亚州亚特兰大市盖特伍德路954号耶克斯国家灵长类动物研究中心病理学部gydF4y2Ba

    Deepa K. Machiah & Prachi SharmagydF4y2Ba

  5. 美国乔治亚州亚特兰大市盖特伍德路954号，埃默里疫苗中心和耶基斯国家灵长类动物研究中心病毒学核心gydF4y2Ba

    本顿劳森gydF4y2Ba

  6. 退行性疾病项目，桑福德·伯纳姆·普瑞比斯医学发现研究所，10901北托里松树路，美国加利福尼亚州拉霍亚，92037gydF4y2Ba

    兰德尔·考夫曼gydF4y2Ba

  7. 国家环境健康科学研究所，Mail Drop D2-01，三角研究园，27709，美国北卡罗来纳州gydF4y2Ba

    詹妮弗·马丁内斯gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. Rajesh文德兰花gydF4y2Ba
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  2. Jens LoebbermanngydF4y2Ba
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  3. Helder I. NakayagydF4y2Ba
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  4. Nooruddin汗gydF4y2Ba
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  5. 华凌马gydF4y2Ba
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  6. 莱昂纳多伽马gydF4y2Ba
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  7. Deepa K. MachiahgydF4y2Ba
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  8. 本顿劳森gydF4y2Ba
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  9. 保罗HakimpourgydF4y2Ba
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  10. Yi-chong王gydF4y2Ba
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  11. Shuzhao李gydF4y2Ba
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  12. 布勒沙玛gydF4y2Ba
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  13. 兰德尔·考夫曼gydF4y2Ba
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  14. 詹妮弗·马丁内斯gydF4y2Ba
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  15. 巴厘岛PulendrangydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

r.r.， J.L.和B.P.设计实验并撰写手稿。r.r.、j.l.、N.K、d.k.m.、h.m.、S.L.和B.L.进行了实验。h.i.n和L.G.对公共数据库进行了生物信息学分析。p.h和y - c.w基因型小鼠。P.S.进行组织学分析。J.M.对自噬实验提供了批判性的见解和建议。R.J.K.提供试剂并编辑手稿。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba巴厘岛PulendrangydF4y2Ba．gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者声明没有竞争的经济利益。gydF4y2Ba

扩展的数据图和表gydF4y2Ba

图1 eIF2α激酶在人和小鼠肠道细胞中表达。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba流式细胞术分析初代和2% dss处理小鼠大肠APCs和上皮细胞中p-eIF2α的表达。树突状细胞;LI，大肠。gydF4y2BabgydF4y2Ba健康和炎症的人结肠组织中磷酸化PKR、PERK、eIF2α和GNC2的免疫组织学分析比较(gydF4y2BangydF4y2Ba= 1)。gydF4y2BacgydF4y2Ba， HRI, PKR, PERK和GCN2在人体器官中的表达水平的量化基于公共数据库的信息(gydF4y2Bahttp://www.ebi.ac.ukgydF4y2Ba)．gydF4y2BadgydF4y2Ba各种eIF2α激酶的表达强度绘制自已知发表的微阵列数据，这些数据来自溃疡性结肠炎或克罗恩病患者结肠活检与健康对照组的比较。数据来自一个实验，代表三个独立的实验。＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0005。误差条表示平均值±s.e.m.。gydF4y2Ba

图2 GCN2缺乏不影响肠上皮细胞的增殖和分化。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba，免疫组织学分析(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BacgydF4y2Ba)和量化(gydF4y2BadgydF4y2Ba)的结肠和肠gydF4y2BaGcn2gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba和野生型(同窝)小鼠的染色蛋白A (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)， Ki67 (gydF4y2BabgydF4y2Ba)和溶菌酶(gydF4y2BacgydF4y2Ba)．KO,淘汰赛;WT，野生型。数据来自一个实验，代表三个独立的实验(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0005。误差条表示平均值±s.e.m.。gydF4y2Ba

图3 GCN2表达对dss诱导的结肠炎有保护作用。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba野生型与DSS前后结肠切片的H&E染色gydF4y2BaGcn2gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠,gydF4y2BaGcn2gydF4y2Bafl / flgydF4y2Ba与gydF4y2BaGcn2gydF4y2BaΔvillingydF4y2Ba而且gydF4y2BaGcn2gydF4y2Bafl / flgydF4y2Ba与gydF4y2BaGcn2gydF4y2BaΔAPCgydF4y2Ba．gydF4y2BabgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba，大肠内IL-17水平(gydF4y2BabgydF4y2Ba)和小肠(gydF4y2BacgydF4y2Ba) CD4gydF4y2Ba+gydF4y2Ba流式细胞术测定T细胞;gydF4y2BaGcn2gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba小鼠在DSS治疗后肠道通透性增加，其证据是血清中异硫氰酸荧光素(FITC)共轭右旋糖酐水平升高(gydF4y2BadgydF4y2Ba)．SI，小肠。gydF4y2BaegydF4y2Ba抗微生物防御素在野生型和gydF4y2BaGcn2gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba通过定量聚合酶链反应(qPCR)对小鼠进行检测。gydF4y2BafgydF4y2Ba通过流式细胞术和酶联免疫吸附试验(ELISA)检测oti - cd4 T细胞在不同大肠APC亚群培养后IL-17的产生。数据来自一个实验，代表三个独立的实验(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4 - 5)。＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0005。误差条表示平均值±s.e.m.。gydF4y2Ba

图4在DSS刺激后，上皮细胞PERK表达在控制黏膜稳态中仅起次要作用。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba，体重(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)，冒号长度(gydF4y2BabgydF4y2Ba)，组织学由H&E (gydF4y2BacgydF4y2Ba)和TgydF4y2BaHgydF4y2Ba17份回应(gydF4y2BadgydF4y2Ba)在结肠(大肠;LI)和小肠(SI)gydF4y2Ba活跃gydF4y2BaΔvillingydF4y2BaDSS处理的野生型窝仔对照。gydF4y2BaegydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BahgydF4y2Ba，体重(gydF4y2BaegydF4y2Ba)，冒号长度(gydF4y2BafgydF4y2Ba)、H&E组织学及组织学评分(gydF4y2BaggydF4y2Ba)和TgydF4y2BaHgydF4y2Ba17份回应(gydF4y2BahgydF4y2Ba在结肠(LI)和小肠(SI)gydF4y2Ba活跃gydF4y2BaΔAPCgydF4y2BaDSS处理的野生型窝仔对照。数据代表两个独立的实验(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)。＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05;**gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0005。误差条表示平均值±s.e.m.。gydF4y2Ba

图5 eIF2α在上皮细胞和APCs中的表达控制体重减轻和部分控制TgydF4y2BaHgydF4y2BaDSS挑战后17个回应。gydF4y2Ba

安妮gydF4y2Ba，体重(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)，冒号长度(gydF4y2BabgydF4y2Ba)、H&E组织学及组织学评分(gydF4y2BacgydF4y2Ba)和TgydF4y2BaHgydF4y2Ba两个冒号(LI)均有17个应答(gydF4y2BadgydF4y2Ba)及小肠(gydF4y2BaegydF4y2Ba)gydF4y2BaEif2agydF4y2BaΔvillingydF4y2BaDSS处理的野生型窝仔对照。gydF4y2Baf jgydF4y2Ba，体重(gydF4y2BafgydF4y2Ba)，冒号长度(gydF4y2BaggydF4y2Ba)、H&E组织学及组织学评分(gydF4y2BahgydF4y2Ba)和TgydF4y2BaHgydF4y2Ba两个冒号(LI)均有17个应答(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)及小肠(gydF4y2BajgydF4y2Ba)gydF4y2BaEif2agydF4y2BaΔAPCgydF4y2BaDSS处理的野生型窝仔对照。数据代表三个独立的实验(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)。＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0005。误差条表示平均值±s.e.m.。gydF4y2Ba

图6肠道APCs和上皮细胞显示LC3高表达。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba流式细胞术检测LC3-GFP在初生LC3-GFP小鼠APC亚群和上皮细胞中的表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。数据来自一个单一的实验。gydF4y2BabgydF4y2Ba单次DSS给药12和24小时后，流式细胞术比较氯喹和非氯喹对单个APC亚群和上皮细胞LC3B和p62表达的动力学MFI。gydF4y2BacgydF4y2BaWestern blot检测洋地黄素前后固有层APCs LC3-I和lc3 - II的变化。gydF4y2BadgydF4y2BaDSS处理12 h后，单个APCs和上皮细胞LC3B染色。部分固有层细胞经洋地黄苷处理后，用LC3B抗体进行胞内染色。数据代表两个独立的实验(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4 - 5)。＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0005。误差条表示平均值±s.e.m.。gydF4y2Ba

图7 APCs中Atg5和Atg7的表达部分保护小鼠免受DSS挑战。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BacgydF4y2Ba，冒号长度(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)、H&E组织学及组织学评分(gydF4y2BabgydF4y2Ba)和TgydF4y2BaHgydF4y2Ba17份回应(gydF4y2BacgydF4y2Ba在结肠(LI)和小肠(SI)中gydF4y2BaAtg5gydF4y2BaΔAPCgydF4y2BaDSS处理的野生型窝仔对照。gydF4y2BadgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba，冒号长度(gydF4y2BadgydF4y2Ba)、H&E组织学及组织学评分(gydF4y2BaegydF4y2Ba)和TgydF4y2BaHgydF4y2Ba17份回应(gydF4y2BafgydF4y2Ba在结肠(LI)和小肠(SI)中gydF4y2BaAtg7gydF4y2BaΔAPCgydF4y2BaDSS处理的野生型窝仔对照。数据代表三个独立的实验(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)。＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0005。误差条表示平均值±s.e.m.。gydF4y2Ba

图8 gcn2诱导的自噬保护肠组织免受过度氧化和炎症的影响。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba，gydF4y2BaGcn2gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba与同窝野生型小鼠分别在饮用水中加入2%的DSS处理5 d。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba在单个APC亚群和从野生型和分离的小肠上皮细胞中，ROS和线粒体ROS (MitoSOX)的mfigydF4y2BaGcn2gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba小鼠采用流式细胞术(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)。gydF4y2BabgydF4y2Ba从野生型或野生型分离的小肠APC个体亚群和上皮细胞中pro-IL-1β的mfigydF4y2BaGcn2gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba小鼠(DSS后第5天)用流式细胞术(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，组织学分析gydF4y2BaGcn2gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba用中和抗体治疗的小鼠。gydF4y2BadgydF4y2Ba低蛋白饮食对dss诱导的结肠炎的影响。gydF4y2BaegydF4y2Ba，冒号长度。gydF4y2BafgydF4y2Ba， CD4的频率gydF4y2Ba+gydF4y2Ba, CD4gydF4y2Ba+gydF4y2BaIFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba和CD4gydF4y2Ba+gydF4y2BaFoxp3gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞。来自一个实验的数据可以代表两个或三个独立的实验。＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0005。误差条表示平均值±s.e.m.。gydF4y2Ba

图9 GCN2保护肠道免受急性结肠炎的作用机制。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba由炎症结肠诱导的氨基酸饥饿激活GCN2，触发自噬，自噬在抑制氧化应激和il -1β中很重要。此外，IL-1β的水平决定了结肠中产生il - 17a的CD4 T细胞的数量。gydF4y2BabgydF4y2Ba，一个关于氨基酸饥饿与炎症控制耦合的进化意义的假设模型。gydF4y2Ba

图10流式细胞术和western blot小鼠表型分析。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba除了通过尾DNA进行分子基因分型外，我们还通过流式细胞术分析了各种apc特异性(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和上皮特异性(gydF4y2BabgydF4y2Ba)条件淘汰。gydF4y2BacgydF4y2Ba在APC群体中，Western blot显示选择性耗竭gydF4y2BaAtg5gydF4y2BaΔAPCgydF4y2Ba而且gydF4y2BaAtg7gydF4y2BaΔAPCgydF4y2Ba老鼠。DC，树突状细胞;上皮细胞。gydF4y2Ba

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拉文德兰，R.，洛伯曼，J.，中屋，H.。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba氨基酸传感器GCN2通过抑制炎症小体激活来控制肠道炎症。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba531年,gydF4y2Ba523 - 527(2016)。https://doi.org/10.1038/nature17186gydF4y2Ba

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