摘要
血管将氧气和营养输送到身体的每个部位，但也滋养癌症等疾病。在过去的十年中，我们对血管生成(血管生长)的分子机制的理解以爆炸性的速度增长，并导致了用于癌症和眼病的抗血管生成药物的批准。到目前为止，成千上万的患者受益于血管生成蛋白血管内皮生长因子的阻滞剂，但有限的疗效和耐药性仍然是突出的问题。最近的临床前和临床研究显示了新的分子靶点和原理，这可能为提高抗血管生成策略的治疗效益提供了途径。
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参考文献
- 1
血管生成:药物发现的组织原则?自然修复药物发现。6, 273 - 286(2007)。
- 2
健康和疾病中的血管生成。自然医学。9, 653 - 660(2003)。
- 3.
Swift, M. R. & Weinstein, B. M.开发期间的动静脉规范。中国保监会,Res。104., 576 - 588(2009)。
- 4
Wang R.等。胶质母细胞瘤干细胞样细胞产生肿瘤内皮细胞。自然468., 829 - 833(2010)。
- 5
侧枝循环:过去与现在。基本的心功能杂志》。104.‚(2009)。
- 6
耆那，R. K.，杜达，D. G.，克拉克，J.W。＆吕弗勒，从上用于癌症的抗VEGF治疗的III期临床试验J.S。教训。中国性质。Pract。肿瘤防治杂志。3.24-40(2006)。
- 7
VEGF-A:一种重要的血管生长调节剂。欧元。细胞因子Netw。20., 158 - 163(2009)。
- 8
纳吉，J. A.，Dvorak键盘，A. M.＆Dvorak键盘，H. F. VEGF-A和病理性血管发生的诱导。为基础。启分册。2, 251 - 275(2007)。
- 9
信号量:肿瘤进展和肿瘤血管生成的多功能调节因子。自然启癌症8, 632 - 645(2008)。
- 10.
血管生成:Notch协调的团队努力。Dev细胞。16., 196 - 208(2009)。
- 11.
史医生，C。等。在骨髓细胞的血管内皮生长因子缺失加速肿瘤发生。自然456.，814-818（2008）。
- 12.
李，S。等。自分泌VEGF信号传导是必需的血管动态平衡。细胞130., 691 - 703(2007)。
- 13.
Lanahan，A. A.等人。VEGF受体2胞吞贩卖调节动脉形态。Dev细胞。18., 713 - 724(2010)。
- 14.
Jain, R. K.等。抗血管生成治疗反应和耐药的生物标志物。启中国性质。肿瘤防治杂志。6, 327 - 338(2009)。本文综述了不同类型的生物标记物，以个性化的抗血管生成药物的重要性，区分无反应和监测治疗疗效和不良反应应答。
- 15.
在血管生成中的遗传学、表观遗传学和药物基因组学研究。J.Cell。摩尔。Med。12., 2533 - 2551(2008)。
- 16.
Tvorogov等。通过阻断VEGFR配体结合和受体二聚的抗体结合，有效抑制血管网络的形成。癌症细胞18., 630 - 640(2010)。
- 17.
坦美拉，T.＆Alitalo，K.淋巴管生成：分子机制和未来的承诺。细胞140, 460 - 476(2010)。
- 18.
赫伯特，S. P.等。通过选择性细胞发芽的动静脉分离:血管形成的另一种模式。科学326., 294 - 298(2009)。
- 19.
FLT1及其配体VEGFB和PlGF:抗血管生成治疗的药物靶点?自然启癌症8, 942 - 956(2008)。
- 20.
Carmeliet等。血管内皮生长因子和胎盘生长因子之间的协同作用有助于病理条件下血管生成和血浆外渗。自然医学。7, 575 - 583(2001)。
- 21.
Rolny，C。等。HRG通过的PlGF的下调诱导巨噬细胞极化和容器正常化抑制肿瘤生长和转移。癌症细胞19.31-44(2011)。
- 22.
范·德·Veire，S。等。进一步的药理学和PlGF的抑制在癌症和眼病的功效的遗传证据。细胞141, 178 - 190(2010)。
- 23.
Bais, C.等。PlGF阻断剂不能抑制原发肿瘤生长过程中的血管生成。细胞141，166-177（2010）。
- 24.
C. E. Hagberg等。血管内皮生长因子B控制内皮脂肪酸的摄取。自然464., 917 - 921(2010)。
- 25.
Bry, M.等。血管内皮生长因子- b在转基因大鼠中作为冠状动脉生长因子而不引起血管生成、血管渗漏或炎症。循环122., 1725 - 1733(2010)。
- 26.
血管内皮生长因子受体-1在人肿瘤中的作用。癌症116., 1027 - 1032(2010)。
- 27.
Lichtenberger, B. M.等。肿瘤细胞中自分泌VEGF信号与EGFR协同促进上皮性肿瘤的发展。细胞140, 268 - 279(2010)。
- 28.
转移前肺“生态位”:血管内皮生长因子受体1激活是必需的吗?癌症Res。70, 5670 - 5673(2010)。
- 29.
卡普兰，R. N.等。vegfr1阳性的造血骨髓祖细胞启动转移前生态位。自然438, 820 - 827(2005)。
- 30.
耆那，血管成熟的R. K.分子调节。自然医学。9，685-693（2003）。
- 31.
Hellberg，C.，Ostman，A。＆Heldin，C.H。PDGF和血管成熟。近期研究结果180，103-114（2010）。
- 32.
Gaengel，K.，Genove，G.，Armulik，A。＆Betsholtz，在血管发育和血管发生C.内皮壁细胞信号传导。动脉段。血栓。VASC。医学杂志。29., 630 - 638(2009)。这篇文章讨论了周细胞在肿瘤血管生成中的作用，并强调了阻断周细胞覆盖可能促进转移的作用。
- 33.
Quaegebeur，A.，塞古拉，I＆Carmeliet，P.周细胞：神经退行性疾病对血脑屏障的保护措施？神经元68, 321 - 323(2010)。
- 34.
宋志强，王志强，王志强，等。PDGFRβ+肿瘤血管周祖细胞调控周细胞分化和血管存活。自然细胞生物。7, 870 - 879(2005)。
- 35.
在肿瘤血管系统中，激酶抑制剂靶向周细胞和内皮细胞的益处。j .中国。投资。111., 1287 - 1295(2003)。
- 36.
等。PDGF-BB过表达通过增加肿瘤周细胞含量来降低结直肠癌和胰腺癌的生长。j .中国。投资。117., 2114 - 2122(2007)。
- 37.
等。肿瘤中血管内皮生长因子和血小板源生长因子的细胞来源和数量决定了对血管生成抑制剂的反应。癌症Res。69, 4527 - 4536(2009)。
- 38.
周细胞的缺失并不会增加肿瘤血管系统对血管内皮生长因子- a封锁的敏感性。癌症Res。70，5109-5115（2010）。
- 39.
周细胞:肿瘤细胞转移的守门人?j·摩尔,地中海。86, 135 - 144(2008)。
- 40
等。沙利度胺在遗传性出血性毛细血管扩张的个体中刺激血管成熟并减少出血。自然医学。16., 420 - 428(2010)。
- 41
克劳福德，Y。等。PDGF-C介导与肿瘤相关的成纤维细胞的血管生成和致瘤性耐火针对抗VEGF治疗。癌症细胞15.,还是(2009)。
- 42
di Tomaso, E.等。在胶质母细胞瘤模型中，PDGF-C诱导血管成熟，并减弱对抗vegf治疗的反应。普罗斯一体4，e5123（2009）。
- 43
Pardali，E.，Goumans，M.J。＆10 Dijke，P.信令通过在血管形态发生和疾病的TGF-β家族的成员。细胞生物的趋势。20., 556 - 567(2010)。
- 44
FGF家族:生物学、病理生理学和治疗。自然修复药物发现。8, 235 - 253(2009)。
- 45
村上，M.等。FGF系统在调节血管完整性方面具有关键作用。j .中国。投资。118., 3355 - 3366(2008)。
- 46
抗血管生成治疗的耐药模式。自然启癌症8，592-603（2008）。
- 47
通过血管生成素- tie系统控制血管形态发生和稳态。自然启分子。细胞生物。10., 165 - 177(2009)。
- 48
等。血管生成素在内皮细胞-细胞和细胞-基质接触处组装独特的Tie2信号复合物。自然细胞生物。10.，527-537（2008）。
- 49
帕尔马，M。等。Tie2的识别用于肿瘤血管形成和周细胞祖细胞间充质群体所需的促血管生成的单核细胞的造血谱系。癌症细胞8, 211 - 226(2005)。
- 50
猎鹰，B. L.等。血管生成素-1和血管生成素-2选择性抑制剂对肿瘤血管正常化的作用对比。点。j .分册。175, 2159 - 2170(2009)。
- 51
酸值，Y. J。等人。双抗血管生成蛋白，DAAP，靶向VEGF-A和血管生成素在肿瘤血管生成，转移和血管渗漏。癌症细胞18., 171 - 184(2010)。
- 52
贝内迪托等。Notch配体Dll4和Jagged1对血管生成有相反的作用。细胞137., 1124 - 1135(2009)。
- 53
李志强，李志强等。Nrarp协调内皮Notch和Wnt信号，控制血管生成中的血管密度。Dev细胞。16., 70 - 82(2009)。
- 54
Jakobsson着，L。等。内皮细胞动态竞争血管生成萌芽期间前端单元位置。自然细胞生物。12.，943-953（2010）。
- 55
Delta悖论:DLL4阻断剂导致肿瘤血管增多，但肿瘤生长减少。自然启癌症7, 327 - 331(2007)。文献10和55讨论了血管分支的分子模型，以及DLL4和NOTCH信号在茎尖细胞形成中的作用。
- 56
阎，M.等。慢性DLL4阻断诱导血管肿瘤。自然463.，E6-E7（2010）。
- 57
Corada, M.等。Wnt/β-catenin通路通过上调Dll4/Notch信号调节血管重塑和规范。Dev细胞。18., 938 - 949(2010)。
- 58
Wnt信号在生理和病理血管生成中的作用。中国保监会,Res。107., 943 - 952(2010)。
- 59
整合素在癌症中的生物学意义和治疗机会。自然启癌症10.9-22(2010)。
- 60
αvβ3整合素与血管生成:一种变化环境中的穆迪整合素。咕咕叫。当今。细胞生物。20.，514-519（2008）。
- 61
整合素作为调控病理性血管生成的“功能枢纽”。Semin。癌症医学杂志。19., 318 - 328(2009)。
- 62
基质金属蛋白酶在肿瘤血管生成中的多效作用:对比、重叠和代偿功能。Biochim。Biophys。act1803, 103 - 120(2010)。
- 63
Bergers, G.等。基质金属蛋白酶-9在癌变过程中触发血管生成开关。自然细胞生物。2, 737 - 744(2000)。
- 64
血管腔形成的细胞和分子机制。Dev细胞。16., 222 - 231(2009)。
- 65
杜，R.等。HIF1α诱导骨髓源性血管调节细胞募集以调控肿瘤血管生成和侵袭。癌症细胞13., 206 - 220(2008)。
- 66
等。中性粒细胞来源的基质金属蛋白酶9在组织再生中的作用。Histol。Histopathol。25., 765 - 770(2010)。
- 67
等。从骨髓中招募干细胞和祖细胞需要MMP-9介导的kit-配体释放。细胞109.，625-637（2002）。
- 68
Blasi, F. & Carmeliet, P. uPAR:一个多才多艺的信号协调者。自然启分子。细胞生物。3.，932-943（2002）。
- 69
分流问题:在正常和肿瘤血管系统中功能性分流的控制。自然启癌症10., 587 - 593(2010)。
- 70
内皮细胞连接对血管完整性的控制:分子基础和病理意义。Dev细胞。16.，209-221（2009）。
- 71
等。发育中的小鼠主动脉中血管腔形成的分子基础。Dev细胞。17., 505 - 515(2009)。
- 72
马佐尼，M.等。杂合的不足PHD2通过内皮细胞的正常化恢复肿瘤的氧化和抑制转移。细胞136., 839 - 851(2009)。本文提供了通过其内皮细胞方阵的调节氧传感器PHD2在肿瘤血管正常化作用的遗传证据。
- 73
杜达，d.g.等。CXCL12 (SDF1α) - CXCR4/CXCR7通路抑制:一种新兴的抗癌治疗增敏剂?中国。癌症Res。17., 2074 - 2080(2011)。
- 74
Visentin，B。等。验证抗鞘氨醇-1-磷酸抗体作为降低多种肿瘤谱系中的生长，侵袭和血管生成的潜在治疗方法。癌症细胞9, 225 - 238(2006)。
- 75
库纳特等。孤儿G蛋白偶联受体GPR124对中枢神经系统血管生成的基本调控。科学330.，985-989（2010）。
- 76
等。贝伐单抗联合干扰素α -2a治疗转移性肾细胞癌(AVOREN)的III期试验:总生存期的最终分析j .中国。肿瘤防治杂志。28., 2144 - 2150(2010)。
- 77
阿利格拉，C. J.等。贝伐单抗在结肠癌II期和III期的III期临床试验:NSABP C-08协议的结果j .中国。肿瘤防治杂志。29.16(2011)。
- 78
J. M. Ebos等。在短期内用一种有效的肿瘤血管生成抑制剂治疗后加速转移。癌症细胞15., 232 - 239(2009)。
- 79
Paez-Ribes等。抗血管生成治疗引起肿瘤的恶性进展，增加局部侵袭和远处转移。癌症细胞15.，220-231（2009）。文献78和79提供了VEGF或VEGFR阻断可增强转移的临床前证据，而文献87和88提供了VEGF或VEGFR阻断对转移没有影响的临床前和临床证据。
- 80
生命、疾病和医学中的血管生成。自然438, 932 - 936(2005)。
- 81
Hida, K.等。肿瘤相关内皮细胞与细胞遗传学异常。癌症Res。64, 8249 - 8255(2004)。
- 82
介导vegf非依赖性肿瘤血管生成的通路。细胞因子生长因子21.,(2010)第21到26。文献46和82讨论了VEGF抵抗或VEGFR阻断的机制。
- 83
Nagengast，W. B.等人。VEGF-PET成像是表示舒尼替尼治疗期间肿瘤的差分的变化的非侵入性生物标记物。癌症Res。71, 143 - 153(2011)。
- 84
王志强，王志强，王志强，等。肿瘤转移的微环境调控。自然启癌症9, 239 - 252(2009)。
- 85
曼库索，M. R.等人。快速血管再生长肿瘤中VEGF抑制的反转之后。j .中国。投资。116., 2610 - 2621(2006)。
- 86
di Tomaso, E.等。患者在cediranib治疗后胶质母细胞瘤复发:缺乏“反弹”血运重建作为逃脱模式。癌症Res。7119-28(2011)。
- 87
Padera，T.P。等人。原发性肿瘤与淋巴结转移的差动响应于VEGFR-2和VEGFR-3激酶抑制剂西地尼布和凡德他尼。摩尔。癌症。”7, 2272 - 2279(2008)。
- 88
迈尔斯，D.等。贝伐单抗停药后的病程模式:随机III期试验的合并分析j .中国。肿瘤防治杂志。29., 83 - 88(2010)。
- 89
肿瘤血管系统的正常化:抗血管生成治疗的新概念。科学30758 - 62(2005)。这篇综述提出了肿瘤中血管异常的证据，以及使这些血管正常化的治疗潜力，以治疗癌症和其他以异常血管为特征的疾病。
- 90
以抗血管生成治疗肿瘤血管系统正常化:联合治疗的新范式。自然医学。7, 987 - 989(2001)。
- 91
Plotkin, S. R.等。贝伐珠单抗治疗2型神经纤维瘤病患者的听力改善。心血管病。j .地中海。361., 358 - 367(2009)。
- 92
血管生态位在血管分泌因子促进肿瘤生长和组织修复中的指导作用。自然启癌症10.，138-146（2010）。这篇综述讨论了内皮细胞产生对器官发育、修复甚至癌症有益的信号这一新兴概念。它还强调了缺氧介导的信号在血管生成中的重要性。
- 93
轴突引导分子在血管模式中的作用。冷泉哈布。教谕。医学杂志。2a001875(2010)。
- 94
Eph受体和ephrin配体在血管生成和肿瘤血管生成中的重要作用。j .杂志。2010135285(2010)。
- 95
Sawamiphak, S.等。Ephrin-B2在发育和肿瘤血管生成中调控VEGFR2功能。自然465., 487 - 491(2010)。
- 96
王志强，王志强，王志强，等。低氧诱导因子与低氧应激反应的关系。摩尔。细胞40, 294 - 309(2010)。
- 97
陈志强，陈志强，陈志强，等。氧和代谢对血管生成的调节作用。Dev细胞。16., 167 - 179(2009)。
- 98
Arany, Z.等。转录共激活因子PGC-1α对VEGF和血管生成的非hif调控。自然451., 1008 - 1112(2008)。文献24、97和98讨论了代谢和血管生成之间的联系，并表明代谢调节剂控制血管生成。
- 99
microrna对心血管分化的控制。基本的心功能杂志》。106.第5 - 11,(2010)。本文综述了表观遗传机制调控血管生成的新证据。
- 100.
尼科利，S。等。微RNA介导的血管生成过程中血流动力学和VEGF信号传导的整合。自然464., 1196 - 1200(2010)。
确认
我们要感谢已故的J. Folkman，他激励了我们和其他人在肿瘤血管生成领域的工作。我们要感谢L. Claeson-Welch, H. Augustin, E. Dejana, S. Kozin, D. G. Duda, S. Goel, L. L. Munn, G. Sledge, R. Stupp和H. D. Suit的评论，以及L. Notebaert对插图的帮助。由于参考文献数量的限制，我们无法引用这些作者的作品，对此我们深表歉意。P.C.的工作得到了比利时联邦政府拨款(IUAP06/30)、佛兰德斯政府长期结构性Methusalem拨款、比利时协同研究活动拨款(GOA2006/11)、Leducq跨大西洋网络ARTEMIS和佛兰德斯研究基金会拨款(FWO G.0673.08)的支持。r.k.j的研究得到了美国国立卫生研究院P01-CA80124、R01-CA85140、R01-CA115767和R01-CA126642、联邦共享/NCI质子束计划收入、国家癌症研究基金会和国防部乳腺癌研究创新者奖(W81XWH-10-1-0016)的支持。
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相互竞争的利益
R.K.J.报告称收到了来自安斯泰来、阿斯利康、Dyax、光线生物科学、Genzyme、millennium、MorphoSys、Noxxon和SynDevRx的咨询费;来自Alnylam、Genzyme、Pfizer和MPM Capital的演讲费用;并获得Dyax、阿斯利康、MedImmune和罗氏的资助;并拥有光线生物科学和SynDevRx的股权。P.C.报告称最近收到了罗氏、ThromboGenics和安斯泰拉的咨询费;罗氏和诺华的演讲费用;并获得ThromboGenics的支持;并拥有ThromboGenics的股权。
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陈志强，陈志强，陈志强，等。血管新生的分子机制及临床应用。自然473年,298 - 307(2011)。https://doi.org/10.1038/nature10144
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