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肽核酸锁定核酸PCR钳夹筛选吉非替尼治疗非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变

英国癌症杂志体积95，页面1483-1489（2006年）引用这篇文章

这篇文章已经更新

摘要

本研究旨在评估吉非替尼治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的II期研究。采用多肽核酸锁定核酸PCR钳夹法检测临床样本的EGFR突变情况，EGFR突变患者化疗后给予吉非替尼250 mg / d作为第二次治疗。可怜的PS患者忽略了化疗。在107名连续入组的患者中，100名患者的样本信息丰富，38名患者观察到EGFR突变。27例EGFR突变患者给予吉非替尼治疗，缓解率为78%(1例完全缓解，20例部分缓解;95%置信区间:58-93%)。吉非替尼治疗后中位进展时间和中位生存时间分别为9.4个月和15.4个月。3级肝毒性和皮肤毒性各1例。EGFR突变与野生型患者的应答率有显著差异(78vs.14％，P= 0.0017）和MST（15.4vs.11.1个月，P= 0.0135）。Cox比例危害模型表明，阴性EGFR突变是二次预后因子（危险比：2.259，P= 0.036）。该研究表明，需要筛选NSCLC患者EGFR突变。

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主要的

Gefitinib是口服活性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，其与EGFR细胞质尾部的ATP结合位点与ATP竞争（Brehmer等，2005年）.在两项试验中研究了Gefitinib：iressa®晚期肺癌(IDEAL)-1和IDEAL-2试验的剂量评估(福冈等人，2003年；Kris等，2003）.入选IDEAL-1和IDEAL-2试验的患者必须分别有一个先前含铂方案和一个铂+多西他赛方案的失败。在理想试验中，回应率从9到19%不等。3级和4级毒性相对少见。基于IDEAL试验，吉非替尼获得了美国食品和药物管理局(FDA)的注册批准，用于非小细胞肺癌(NSCLC)的二线和三线治疗(Siegel-Lakhai等人，2005年）.iressa.®肺癌（ISEL）试验中的生存评估研究了二次和第三线NSCLC患者的吉替尼，以研究与安慰剂相比吉替尼单疗法的生存效益。招募了1692名令人难以忍受的患者或不能耐受化疗。吉替尼臂的肿瘤收缩显着提高了巨大的肿瘤，但在治疗患者中的两臂上的总存活持续时间相似：5.6个月vs.5.1个月患者接受安慰剂。Gefitinib的这种失败显示在安慰剂上的生存优势导致了关于注册的争议（撒切尔等，2005年；托姆布雷,2005）.

2004年，研究表明EGFR.基因与两种酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Lynch等人，2004年；Paez等，2004年）.大多数EGFR酪氨酸激酶结构域突变发生在两个“热点”，外显子19和21。在第19外显子中，缺失消除了4个高度保守的氨基酸(LREA)。在21外显子中，一个错义点突变取代了858位的氨基酸(L858R)。在EGFR酪氨酸激酶结构域发现的各种突变中，迄今为止，通过回顾性分析，只有以下突变与吉非替尼或厄洛替尼的应答正相关:G719C(18外显子)、一些常见19外显子缺失(LREA)、L861Q(21外显子)和L858R(21外显子)(Pao和Miller, 2005年）.所有这些突变都会导致构象变化，从而增加对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。

几种回顾性研究表明，在亚洲人和亚麻癌患者中，在非吸烟者中发现了这些突变的较高速率，在亚洲人和腺癌患者中Mitsudomi等，2005；Tokumo等，2005年）.据报道，患有EGFR突变的患者的患者已经报道了对吉替尼的更好反应（Taron等人，2005年）.这些结果表明，用吉替尼或其他EGFR抑制剂治疗前筛查EGFR酪氨酸激酶域突变的患者可以预测治疗的临床益处。然而，经常涉及所需的活组织检查或手术标本，以及熟练的技术（Lynch等人，2004年；Paez等，2004年；Mitsudomi等，2005；Pao和Miller, 2005年；Tokumo等，2005年；托姆布雷,2005）.我们开发了一种方法，肽核酸锁定核酸(PNA-LNA) PCR钳夹，能够检测正常细胞中野生型EGFR背景水平的100倍(Nagai等，2005年）.由于其高灵敏度和特异性，认为PCR LNA PCR钳位被认为是在组织学样品如外科样本中检测EGFR突变，以及细胞学样品，如痰和胸腔积液。

该II期研究旨在前瞻性评估吉非替尼在非小细胞肺癌患者中的作用EGFR.PNA-LNA PCR钳夹法筛选基因突变。

患者和方法

本II阶段研究的两步方案，即PCN-LNA PCR钳的EGFR突变的（i）将Gefitinib与EGFR突变的NSCLC患者施用，由机构审查委员会（IRB）批准作者：王莹，埼玉医科大学医院本研究按照世界医疗协会的赫尔辛基宣言（1964年）宣布进行。

主要入组标准和EGFR突变检测

在我们单一机构住院并给予书面知情同意进行检测的连续非小细胞肺癌患者EGFR.设计PNA-LNA PCR钳夹检测11种不同的EGFR突变。PNA-LNA PCR钳位法的检出率(灵敏度)为89%，准确率(特异性)为100%。在PNA-LNA PCR钳夹中，通过观察钳夹引物对扩增抑制的逃脱来实现其他类型EGFR突变的存在，在这种情况下，采用直接测序的方法来寻找其他类型的EGFR突变。最后，使用临床样本(提交)，该系统的总体敏感性和特异性分别为97和100%。细胞学标本分为病理标本(主标本)和PNA-LNA PCR钳夹标本(小分片)。当病理学家确认病理样本中含有癌细胞(即分级为IV或V级)时，收集并储存在AL缓冲液(一种含有蛋白质变性剂的缓冲液:Qiagen, Hilden Germany)中的PNA-LNA PCR钳夹样本中的细胞进行分析。石蜡包埋的组织标本连续切片:切片在显微镜下确认癌细胞的存在，其他切片通过PNA-LNA PCR反应进行研究。

详细描述PNA-LNA PCR钳位法(Nagai等，2005年）.简单地说，使用的引物是

  • F18：5'-IndexTermGGTAGCTGTTCAGTTAAAGAACACC-3”和

  • B18：5'-IndexTerm外显子18的cctttggtctgtgaattggtc-3'，

  • F19: 5 ' -IndexTermCtggatgaaatgatccacacg-3'和

  • B19: 5 ' -IndexTerm第19外显子为TGGGTAGATGCCAGTAATTGC-3 '

  • F21：5'-IndexTermCTGGATGGAGAAAAGTTAATGGTC-3”和

  • B21：5'-IndexTermCAGCAAGTACCGTTCCCAAAG-3 '为21外显子。

PCR引物手动设计或使用底漆3软件设计（http://frodo.wi.mit.edu/cgi-bin/primer3/primer3.cgi.)以便T米值介于55 - 60°C之间。含LNA的荧光探针由人工设计并经LNA确认T米预测工具(http://lna-tm.com/)T米值介于54至56°C之间。肽核酸钳夹引物，长度为14 ~ 18，根据指南设计(Ugozzoli等，2004年）.含lna的寡聚物由IDT (Coralville, IA, USA)合成，PNA寡聚物由Greiner Japan, Tokyo, Japan合成。PNA-LNA PCR钳位，PCR引物(200 n米每个)，荧光探针(100 n米每种）和PNA夹底漆（5 μ米)加入含25 m的基本混合物中米水龙头pH值9.3,50米米氯化钾、2米米MgCl2，1米米2-mercaptoethanol 200μ米每个DNTPS和1.25 U的Takara Ex Taq HS（Takara Bio，Shiga，日本）。对于PCR反应，使用智能循环仪II（Cepheid Sunnyvale，CA）进行PCR和PCN-LNA PCR钳的实时扩增监测。PCR循环在95℃下是30-S保持，然后进行35个循环的95℃，3s和62℃（外显子18和19）或56℃（外显子21）。

次要入境标准和治疗时间表

通过PNA-LNA PCR钳测试EGFR突变，纳入满足以下夹杂项标准的患者：（a）EGFR突变，（b）术后III-IV和术后的复发，（c）可测量区域，（d）足够的骨髓（白细胞计数⩾4000毫米−3；血小板计数⩾100 000毫米−3；血红蛋白⩾9.5 g dl−1），总胆红素⩽1.5毫克每分升−1，转氨酶低于正常值上限的两倍，血清肌酐水平⩽1.5毫克每分升−1（e）年龄20年，（f）没有足够严重的医疗问题，以防止遵守研究要求，并由吉替尼对待次级知情同意的同意。

给出了患有EGFR突变的PS 0-2患者的细胞毒性化疗后的第二种治疗作为第二种治疗的吉替尼（250mg P.O.每日）。在由于先进的疾病的较差的PS的情况下，省略了第一线化疗，并且吉替尼被施用为第一疗法。未根据我们的制度手册根据适当疗法临床治疗未注册II次研究的其他患者，并收集并分析了其关于EGFR突变状态和生存时间的数据。

评估

然后根据肿瘤节点转移系统测定患者的身体检查，胸部X射线，骨突线，计算机断层扫描（CT），以及纤维支气管镜检查，以及临床阶段。在初始评估后至少每2周评估胸X射线，并计划胸部CT评估肿瘤反应和肿瘤进展。根据实体肿瘤的响应评估标准对肿瘤反应进行分类。

在第一个疗程前，每位患者都接受了全血细胞计数(CBC)、血清化学(肾功能和肝功能)、电解质分析和尿液分析。初次评估后至少每周进行一次全血细胞计数、血清化学、电解质分析和尿液分析。NCI通用毒性标准(版本3)用于对器官系统损害进行分级。

统计分析

本研究的主要终点是EGFR突变患者对吉替尼的反应。确定样品大小是25名患者EGFR.基因突变。我们选择了75％的响应率作为理想的目标水平和50％的反应率作为无趣的率。我们的设计具有超过90％且少于10％的电源。通过PNA-LNA PCR钳进行测试的患者总数是超过100名患者，因为约30％的日本NSCLC患者在以前的文章中有EGFR突变（Mitsudomi等，2005；Tokumo等，2005年）.

次要终点为生存期、副反应和PNA-LNA PCR钳夹的临床应用价值。野生型患者对吉非替尼的反应和吉非替尼治疗后生存率的差异EGFR.基因和突变体的基因EGFR.结果表明，PNA-LNA PCR钳夹法具有良好的临床应用价值。此外，还研究了两组间初始治疗后总生存率的差异，以及EGFR突变是否为预后因素。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Logrank法评估各组生存差异。采用Cox比例风险模型(多变量)，使用EGFR突变、性别、分期和PS，并使用所有根据主要入组标准入选的患者的数据。所有分析均采用SPSS软件计算®11.0J。

结果

2004年9月至2005年10月，来自107例日本NSCLC患者的样品通过PNA-LNA PCR钳进行测试，但两个患者拒绝检查EGFR突变的同意（图1）.107例患者中有100例(93%)提供了足够的样本来评估EGFR突变状态，7例患者的样本没有提供足够的DNA。PNA-LNA PCR钳位检测到38例患者EGFR突变(38%;95%置信区间(CI): 28-48%)，其中男性15例，女性23例(表格1）.他们的中位年龄为62岁，在38例患者中，33例患者患有腺癌。19外显子缺失L858R和L861Q分别在25例(66%)、12例(32%)和1例(2%)患者中发现(图1）.另一方面，62名患者（51名男性/ 11名女性;中位数：66岁;腺癌：43名患者）被判断为野生型EGFR。EGFR突变阳性和EGFR突变阴性团之间存在显着差异（男性）vs.女:P= 0.00001），组织学（腺癌vs.非腺癌：P= 0.02）和吸烟（> 20包 - 年vs.< 20久:P= 0.003）（表格1）.

图1
图1

进入的患者、标本来源和EGFR突变类型。

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表1患者的特征
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第二阶段研究

在38例EGFR突变患者中，给予27名患者的吉替尼。其他11名患者未被吉非替尼治疗，因为它们没有达到次要入境标准。

吉非替尼作为一线治疗4例，二线治疗23例。对所有27例患者进行反应评估。1例患者完全缓解(CR)， 20例患者部分缓解(PRs)。总有效率为78% (95% CI: 62-94%) (表2.）.23例患者化疗后接受吉非替尼治疗的有效率为74% (95% CI: 56-92%)。当按EGFR突变类型对患者进行分层时，外显子19缺失的应答率为75%(20例患者中有15例)，L858R的应答率为86%(7例患者中有6例)。不同突变类型之间的反应率无显著差异(χ2测试:P= 0.557)。

表2吉非替尼对EGFR突变患者的疗效
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在这27例患者中，吉非替尼治疗后的中位进展时间(TTP)为9.4个月。吉非替尼治疗后的中位生存时间(MST)为15.4个月(图2）.在外显子19缺失和L858R患者之间的吉维替尼治疗后生存时间没有显着差异（Kaplan-Meier，Logrank：P<0.455）。21例CR / PR患者比稳定疾病/进展的患者（分别为3.1和5.6个月，分别为14.4 +和19.1+以19.1+，分别为14.4 +和19.1+患者。

图2
图2.

存活时间曲线在吉替尼治疗之后在有和没有EGFR突变的患者中显示。

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所有27例符合条件的患者均可评估毒性(表3）.在一个患者（4％）中观察到3级药物相关的肝毒性，并且在一个患者中发生3级皮肤毒性（4％）。其他胃肠道毒性温和且可接受。没有观察到肺部毒性。

表3吉替尼对EGFR突变患者的副作用
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PNA-LNA PCR夹的临床有用性

为了研究PNA-LNA PCR钳位筛选的临床有用性，将试验检测到EGFR突变的患者与野生EGFR的患者进行比较。EGFR突变患者（78％）和野生EGFR患者（14％）（14％）之间的反应率显着差异χ2测试中,P= 0.0017,图2）.吉非替尼治疗后的中位生存时间在EGFR突变患者（15.4个月）和野生型EGFR（11.1个月）之间有显着差异（Kaplan-Meier，Logrank：P= 0.0135,图2）.

此外，为了阐明通过PNA-LNA PCR钳测试的EGFR突变状态是NSCLC患者的预后因素，使用99例患者进行EGFR突变状态和整体存活之间的关系，除了一个丢失随访的患者。图3.Kaplan-Meier法显示EGFR突变NSCLC患者与EGFR野生型NSCLC患者初始治疗后总生存期的比较。初始治疗后的总生存率在两组之间有显著差异(EGFR突变:19.1个月，野生型EGFR: 10.7个月，logrank:P< 0.0108)。Cox比例风险模型(多变量)也使用了EGFR突变、性别、分期和PS。后三个因素是众所周知的NSCLC患者的预后因素(Brundage等，2002年）.Cox比例风险模型表明，检测EGFR突变是一个次要预后因素(表4.）.

图3.
图3.

总体生存曲线经过初始处理后在有和没有EGFR突变的患者中显示。

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表4 Cox比例危害分析
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讨论

通过PNA-LNA PCR钳夹，我们能够使用痰液和BF细胞学等临床样本确定大多数NSCLC患者的EGFR突变状态。为了确定EGFR突变，通常采用直接测序或pcr -单链构象多态性方法(Lynch等人，2004年；Paez等，2004年；Mitsudomi等，2005；Pao和Miller, 2005年；Tokumo等，2005年；托姆布雷,2005）.然而，这些方法是耗时的，需要的标本主要是由癌细胞组成的。另一种分析方法增加了EGFR.基因拷贝数，基于荧光原位杂交分析，可以用作预测标志物，以敏感到吉替尼（贝尔等人，2005年；Hirsch和Witta, 2005年；Takano等，2005年）.然而，这种方法也需要主要由癌细胞组成的标本，大量的手术时间和熟练的技术人员，技术人员之间有差异。因此，这些方法只能在一些学术医疗中心使用。首选和实用的方法是能够灵敏、特异性和快速地从用于诊断肺癌的标本中检测出EGFR突变，而不去除污染的正常细胞。多肽核酸锁定核酸PCR钳能快速(2小时内)检测所有用于诊断肺癌的标本，即痰液、胸腔积液、支气管洗液中含有大量正常细胞的标本中EGFR突变。该方法能够灵敏、特异地检测所有11种EGFR突变(Nagai等，2005年)，且为野生型EGFR背景水平的100倍。这11种突变占发现的EGFR突变的95%以上(Lynch等人，2004年；托姆布雷,2005）.

PNA-LNA PCR钳位预期检测到连续NSCLC连续患者的38％（95％CI：28-48％）的EGFR突变。EGFR突变阳性的患者大多是女性（61％）并具有腺癌（87％），并显着降低吸烟指数（34％）。这些结果与先前回顾性报告的结果一致（Mitsudomi等，2005；Tokumo等，2005年）.一些临床研究正试图通过腺癌和非吸烟者的临床病理特征来选择患者对吉替尼治疗，而无需测试EGFR突变。我们的数据表明这种方法是不可行的。For example, when selecting patients with adenocarcinoma and smoking >20 pack-years, 15 of the 38 patients with EGFR mutations (39%) would be missed, whereas 13 of the 62 patients without EGFR mutations (21%) would be mistakenly included.

此外，在本次前瞻性筛查中，PNA-LNA PCR钳夹检测到EGFR突变的存在被发现是日本NSCLC患者的预后因素。Cox比例风险模型表明，检测EGFR突变是一个重要的预后因素，优于性别或分期，提示将PNA-LNA PCR钳夹纳入临床研究和临床实践至关重要。

这项II期研究清楚地表明，吉非替尼在EGFR突变的NSCLC患者中具有良好的疗效。有效率为78%，95%可信区间下限为62%。与以往的回顾性分析相比(Riely等，2006年；Hirsch等人，2006年）与本研究中L858R的那些，患有外显子19缺失的患者同样响应。这可能是由于我们的小样本大小，因此需要在更大的试验中确认这些数据。在初步治疗后吉非替尼治疗和MST（19.1个月）治疗的EGFR突变阳性患者，在初始治疗后的初始治疗后比使用铂双铂治疗方案治疗的患者。EGFR突变的检测清楚地区分了Gefinitib敏感患者的Gefinitib不敏感患者关于响应率和存活时间。

4例EGFR突变患者因PS差而不能化疗，接受吉非替尼作为一线治疗。2例患者为癌性脑膜炎。其中一人有多处脑转移。1例因复发性神经麻痹而发生反复吸入性肺炎。所有患者均表现出PR, PS较好，生存时间分别为190、183+、278+、296+天，均痊愈出院。这一经验告诉我们，检测EGFR突变在由于晚期疾病导致的PS不良患者中的有用性。因此，即使在EGFR突变频率较低的欧洲和美国，在临床实践中纳入EGFR突变检测可能会给一些患者带来巨大的好处。

综上所述，我们的研究前瞻性地证明了吉非替尼作为二线治疗组给予PS良好的EGFR突变NSCLC患者的临床益处，同时，吉非替尼作为一线治疗组给予PS较差的NSCLC患者也显示了良好的疗效。为了达到这一目的，在诊断时对临床样本进行筛选势在必行，PNA-LNA PCR钳位是实现这一目的的较好方法。

改变历史记录

  • 2011年11月16日

    本文在初始出版物后12个月修改，以切换到创新公告许可条款，如出版物所指出的那样

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下载参考

致谢

这项研究得到了日本文部科学省(Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology)的部分资助。这项工作在2006年ASCO海报讨论会上提出。

作者信息

隶属关系

  1. 呼吸系统，埼玉医科大学，38，Morohongo，Moroyama-Machi，Iruma-Gun，埼玉，350-0495，日本

    A Sutani，Y Nagai，K Udagawa，Y Uchida，N Koyama，Y Murayama，T Tanaka，H Miyazawa，M Nagata，M个Kanazawa，K Hagiwara＆K Kobayashi

作者
  1. 萨尼尼
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  2. y nagai.
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  3. K Udagawa
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  4. y uchida
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  5. N小山
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  6. y murayama.
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  7. T田中
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  8. H Miyazawa.
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  9. m nagata.
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  10. M个金泽
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  11. K Hagiwara.
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  12. K小林
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Sutani，A.，Nagai，Y.，Udagawa，K。等等。肽核酸锁定核酸PCR钳夹筛选吉非替尼治疗非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变Br J癌症95，1483 - 1489(2006)。https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6603466

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关键词

  • 肺肿瘤
  • EGFR.
  • 吉替尼
  • 酪氨酸激酶抑制剂
  • 临床试验
  • PNA-LNA PCR夹

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