摘要
在慢性损伤期间,一群双能肝祖细胞(HPCs)被激活以再生胆管细胞和肝细胞。在这里,我们证明了在人类病肝和小鼠的导管反应模型中,Notch和Wnt信号通过与激活的肌成纤维细胞或巨噬细胞的相互作用直接规范HPCs。特别是,我们发现在胆道再生过程中,肌成纤维细胞Jagged 1(一种Notch配体)的表达促进了HPCs中的Notch信号,从而促进了其胆道对胆管细胞的规范。另外,在肝细胞再生过程中,巨噬细胞吞噬肝细胞碎片可诱导Wnt3a表达。这导致了附近HPCs中典型的Wnt信号,从而维持了这些细胞中麻木(细胞命运决定因素)的表达,并促进了它们对肝细胞的特异性。这两种途径促进了慢性肝损伤的成体实质再生。
访问选项
订阅杂志
获得完整的日志访问1年
59.00美元
每个问题只需4.92美元
所有价格均为净价。
增值税将在稍后的结账中添加。
税收计算将在结账时完成。
租赁或购买物品
在ReadCube上获取时间限制或全文访问。
从8.99美元
所有价格均为净价。
改变历史
2012年3月15日
在最初发表于网上的这篇文章的版本中,摘要的最后一句话错误地表示,该研究关注的是急性肝损伤的恢复过程,而实际上是指慢性肝损伤。在本文的所有版本中,这个错误已被更正。
参考文献
- 1
世界卫生组织。疾病和伤害国家估计,疾病负担http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/estimates_country/en/index.html(2009)。
- 2
尸体肝细胞再生病变肝脏:死后的生活胃肠病学139, 729 - 731(2010)。
- 3.
Furuyama, K.等。在成人肝脏、外分泌胰腺和肠中表达sox9的祖细胞区提供持续的细胞供应。Nat,麝猫。4341(2010)。
- 4.
费罗斯,T.G.等。在人类肝脏中定位干细胞生态位和追踪肝细胞谱系。肝脏病学49,1655-1663(2009)。
- 5.
GOUW,A.S.,ROUSTON,A.D.&Thisise,N.D.人肝脏的灭菌反应:界面的多样性。肝脏病学54, 1853 - 1863(2011)。
- 6.
法洛菲尔德,J.A.等。疤痕相关巨噬细胞是肝基质金属蛋白酶13的主要来源,促进小鼠肝纤维化的解决。j . Immunol。178,5288-5295(2007)。
- 7.
Lin, S.L.等。巨噬细胞Wnt7b对肾脏的修复和再生至关重要。Proc。国家的。学会科学。美国107, 4194 - 4199(2010)。
- 8.
Duffield, J.S.等。巨噬细胞的选择性消耗揭示了肝脏损伤和修复过程中截然相反的作用。j .中国。投资。11556 - 65(2005)。
- 9.
Tanimizu,N.&Miyajima,A。Notch信号传导通过改变富含肝富集的转录因子的表达来控制肝细胞分化。j .细胞科学。117,3165-3174(2004)。
- 10
Goessling等。APC突变斑马鱼发现肝脏发育中Wnt信号的时间需求变化。开发。BIOL。320,161-174(2008)。
- 11
Burke,Z.D.等等。肝脏分区通过β-连环蛋白依赖性,C-MYC的独立机制发生。胃肠病学136, 2316 - 2324(2009)。
- 12
Lozier,J.,Mcveright,B.&Gridley,T. Notch信号传导调节小鼠中的胆管形态发生。《公共科学图书馆•综合》3.,E1851(2008)。
- 13
Alagille综合征的小鼠模型:Notch2作为一种基因修饰剂jag1.haploinsufficiency。发展129,1075-1082(2002)。
- 14
oda,t。等。人类中的突变Jagged1基因是导致阿拉吉勒综合症的原因。Nat,麝猫。16, 235 - 242(1997)。
- 15
李,L.等。阿拉吉勒综合征是由人类基因突变引起的Jagged1它编码Notch1的配体。Nat,麝猫。16,243-251(1997)。
- 16
麦丹尼尔等。NOTCH2突变导致阿拉格尔综合征,陷波信号通路的异质疾病。点。J. HUM。遗传。79, 169 - 173(2006)。
- 17
Sparks, e.e., Huppert, k.a., Brown, m.a., Washington, M.K. & Huppert, S.S. Notch信号调节小鼠肝内胆管三维结构的形成。肝脏病学51, 1391 - 1400(2010)。
- 18
Bray, S.J. Notch信号:一个简单的通路变得复杂。Nat, Rev. Mol,《细胞生物学》。7., 678 - 689(2006)。
- 19
HES和HERP家族:Notch信号通路的多个效应子。j .细胞。杂志。194, 237 - 255(2003)。
- 20.
Lee,Y.J.,Swencki,B.,Shoichet,S.&Shivdasani,R.A.高迁移率组箱转录因子TCF-4在脊椎动物肠道上皮细胞分化中的可能作用。J. Biol。化学。274, 1566 - 1572(1999)。
- 21
冈村,R.M.等。转录因子LEF-1和TCF-1对T细胞分化和tcra基因表达的冗余调控。免疫8.,11-20(1998)。
- 22
van Houte, L.等。TCF-1的序列特异性高迁移率基团1盒在溶液中主要采用α-螺旋构象。J. Biol。化学。268, 18083 - 18087(1993)。
- 23
McGill M.A., Dho, S.E., Weinmaster, G. & McGlade, C.J. Numb调节Notch1的内吞后转运和降解。J. Biol。化学。284, 26427 - 26438(2009)。
- 24
哺乳动物麻木蛋白促进Notch1受体泛素化和Notch1胞内结构域降解。J. Biol。化学。278, 23196 - 23203(2003)。
- 25
Spana, E.P.和Doe, C.Q.麻木拮抗Notch信号以指定兄弟神经元细胞命运。神经元17,21-26(1996)。
- 26
Katoh, M. & Katoh, M. NUMB是WNT-Notch信号周期的中断。Int。j·摩尔,地中海。18, 517 - 521(2006)。
- 27
Cheng,X.,Huber,T.L.,Chen,V.C.,Gadue,P.&Keller,G.M.Numb介导Wnt和Notch之间的相互作用,以调节血管素的原始射出细胞规格。发展135, 3447 - 3458(2008)。
- 28
Cardinale,V.等。人胆树中的多能茎/祖细胞产生肝细胞,胆管细胞和胰岛。肝脏病学54,2159-2172(2011)。
- 29
在cde诱导的小鼠慢性肝损伤模型中,肝祖细胞扩张与细胞外基质沉积的关系。肝脏病学49, 1625 - 1635(2009)。
- 30.
Akhurst, B.等。改良胆碱缺乏,乙硫氨酸补充饮食方案有效诱导小鼠肝脏卵形细胞。肝脏病学34, 519 - 522(2001)。
- 31
王,X.等。鼠椭圆形细胞的起源和肝脏重新延期能力。Proc。国家的。学会科学。美国One hundred.(增刊。1), 11881 - 11888(2003)。
- 32
菲克特,P.等人。一种新的外源性诱导的硬化性胆管炎和胆道纤维化小鼠模型。点。j .分册。171,525-536(2007)。
- 33
Lorenzini, S.等。啮齿动物和患病人类肝脏中典型细胞和细胞外成体肝祖细胞生态位的特征肠道59, 645 - 654(2010)。
- 34
范文杰等。Notch/γ分泌酶抑制使肠隐窝和腺瘤中的增殖细胞变成杯状细胞。自然435, 959 - 963(2005)。
- 35
Hellström,M.等。DLL4通过Notch1发出信号传导1调节血管生成期间尖端细胞的形成。自然445, 776 - 780(2007)。
- 36
等。肝脏疾病中肝祖细胞生态位的特征:Wnt和Notch信号通路的潜在参与肠道59, 247 - 257(2010)。
- 37
由胆碱缺乏、乙硫氨酸补充饲料喂养的成年小鼠肝卵圆细胞的分离、培养和永生。Int。学生物化学j。细胞生物。39, 2226 - 2239(2007)。
- 38
张志强,张志强等。在结直肠和肝脏肿瘤中通过上调传导素/axin2表达Wnt信号的负反馈回路。摩尔。细胞。BIOL。22, 1184 - 1193(2002)。
- 39
陈秋山等。SOX9是肠上皮细胞分化所必需的。胃肠病学133, 539 - 546(2007)。
- 40
CK19(CreERT)基因敲入小鼠细胞系可在多个内胚层器官的上皮细胞中进行条件DNA重组。《创世纪》46, 318 - 323(2008)。
- 41
郑爱英,马晓军,马晓军。凋亡细胞吞噬过程中细胞因子产生的调节作用。细胞Res。16, 154 - 161(2006)。
- 42
Van Rooijen,N.&Sanders,A. Kupffer Cell耗尽通过脂质体递送的药物:细胞内克莱膦酸盐,丙基脒和乙二胺四乙酸的比较活性。肝脏病学23,1239-1243(1996)。
- 43
fp Notch信号在胆管发育中的作用:新见解提出新问题。肝脏病学48,358-360(2008)。
- 44
等。JAGGED1基因在人类胚胎发生中的表达阐明了阿拉吉勒综合征的广泛表型。肝脏病学32, 574 - 581(2000)。
- 45
霍夫曼,J.J.等。门静脉间充质Jagged1调节肝内胆管发育:Alagille综合征的观察发展137, 4061 - 4072(2010)。
- 46
等。C/EBPα在门周肝母细胞中的表达抑制可能通过增加Hnf6和Hnf1b的表达来刺激胆道细胞的分化。发展133, 4233 - 4243(2006)。
- 47
等。单刀转录因子HNF6是胆道正常发育所必需的。发展129, 1819 - 1828(2002)。
- 48
弗莱彻等。Wnt3a治疗可以克服基质细胞间充质对人胚胎干细胞肝细胞分化的抑制作用。克隆干细胞10, 331 - 339(2008)。
- 49
弗里斯,E.,克诺布利奇,j.a., young - shepherd, S., Jan, L.Y. & Jan, Y.N.果蝇在感觉器官谱系中,麻木蛋白抑制Notch受体的信号传导。Proc。国家的。学会科学。美国93,11925-11932(1996)。
- 50
哺乳动物麻木蛋白促进Notch1受体泛素化和Notch1胞内结构域降解。J. Biol。化学。278, 23196 - 23203(2003)。
- 51
公园,J.等。Sonic Hedgehog(SHH)的SOX9调节对于图案化和形成气管软骨形成至关重要。Dev,直流发电机。239, 514 - 526(2010)。
- 52
Notch和Wingless调节细胞对Hedgehog信号通路的反应果蝇翅膀。开发。BIOL。248, 93 - 106(2002)。
- 53
Openetti,A.等人。刺猬途径调节对大鼠胆管梗阻的重塑反应。肠道57, 1275 - 1282(2008)。
- 54
omenetti,A.&Diehl,即午餐。刺猬信号在胆管细胞中。Curr。拍摄。胃肠醇。27, 268 - 275(2011)。
- 55
蔡淑珊,欧梅内蒂,A., Syn, W.K. & Diehl, A.M.Hedgehog信号通路在肝纤维化修复中的作用。Int。学生物化学j。细胞生物。43, 238 - 244(2011)。
- 56
卡纳,下午点等等。WNT9B信号传导调节平面细胞极性和肾小管形态发生。Nat,麝猫。41, 793 - 799(2009)。
- 57
N.K. Polakos等人。库普弗细胞依赖性肝炎发生于流感感染期间。点。j .分册。168,1169-1178(2006)。
- 58
克莱因等。Kupffer细胞的异质性:骨髓来源和无柄肝巨噬细胞的功能特性。血110, 4077 - 4085(2007)。
- 59
reddy,s.m。等等。巨噬细胞凋亡细胞的吞噬作用诱导新的信号传导事件,其导致细胞因子 - 独立的存活和增殖的抑制:AKT的激活和细胞外信号调节激酶1和2的抑制。j . Immunol。169,702-713(2002)。
- 60
a . j . Notch受体在成人肝脏中的表达:在胆管形成和肝新生血管中的可能作用。肝脏病学34,1184-1192(2001)。
确认
Clodronate(Cl.2MDP是罗氏诊断公司(德国曼海姆)的礼物。感谢R. Aucott(英国医学研究理事会/爱丁堡大学炎症研究中心)捐赠小鼠肝成纤维细胞。Krt19CreERT.小鼠是G. Gu(范德比尔特大学)的善良礼物,Ctnnb1ΔEx3.由O. SANSOM(Beatson Communce Research,Glasgow)提供菌株。S.J.F.MRC支持,朱尔斯·荆棘信托和惠康信托爵士;L.G.B.由MRC项目赠款资助,并通过MRC学生支持。
作者信息
从属关系
贡献
l.b., o.g., t.g.b., P.R.和A.P.设计实验并生成数据,j.p.i., s.l., T.R.和S.J.F.设计实验;ss生成了三维图像;N.V.R.生成并提供氯膦酸脂质体;s.r.、r.r.和B.S.生成数据;L.B.和O.G.分析了数据;L.B.准备手稿;原稿由o.j.s.、j.p.i.、s.l.、T.R.和S.J.F.编辑;j.p.i.、T.R.和S.J.F.提供实验资金。
相应的作者
道德声明
利益争夺
两位作者宣称没有相互竞争的经济利益。
补充信息
补充文本及数字
补充图1-8和补充表1(PDF 1824 KB)
权利和权限
关于这篇文章
引用这篇文章
Boulter,L.,Govaere,O.,鸟,T.等等。巨噬细胞来源的Wnt反对Notch信号,以指定慢性肝病中肝祖细胞的命运。Nat Med.18,572-579(2012)。https://doi.org/10.1038/nm.2667
收到了:
公认:
发表:
发行日期:
进一步阅读
BMP信号传导的脂肪组织可塑性和脂肪阶作用
生物化学杂志(2021)
从自治到一体化,从一体化到动态平衡的一体化共存:第三阶段的发展
老化的前沿(2021)
靶向典型WNT信号改善实验性硬皮慢性移植物抗宿主病
血(2021)
确定效应器对细胞死亡的反应
自然评论免疫学(2021)
肝硬化:肝细胞癌的质疑危险因素
癌症的趋势(2021)