全基因组关联研究的荟萃分析确定了多个与肺功能相关的位点gydF4y2Ba

肺功能的肺活量措施是反映呼吸健康和预测的发病率和死亡率的遗传性状。我们荟萃分析的全基因组关联分析有两个重要的临床肺功能措施：用力呼气量第一秒（FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba)及其与强迫肺活量(FEV)的比值gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC），气流阻塞的指标。这个荟萃分析包括从四个充电联盟研究欧洲血统的20,890与会者：动脉粥样硬化的风险在社区，心血管健康研究，弗雷明汉心脏研究和鹿特丹研究。我们确定了与FEV关联的八位位点gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC (gydF4y2Ba熙gydF4y2Ba，gydF4y2BaGPR126.gydF4y2Ba，gydF4y2BaADAM19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba鳄鱼gydF4y2Ba-gydF4y2BaPPT2gydF4y2Ba，gydF4y2BaFAM13AgydF4y2Ba，gydF4y2BaPTCH1.gydF4y2Ba，gydF4y2BaPID1gydF4y2Ba和gydF4y2BaHTR4gydF4y2Ba），并与相关联的FEV一个基因座gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba（gydF4y2BaINTS12-GSTCD-NPNTgydF4y2Ba）在基因组范围内或附近的意义（gydF4y2BaPgydF4y2Ba<5×10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}）在电荷协会数据集。我们的研究结果可能会提供见解肺功能和慢性肺部疾病的发病机制。gydF4y2Ba

肺功能是一种容易测量和可靠的指标的生理状态的肺和气道gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba．肺功能还预测了一般人群的死亡率，即使在从未吸烟的人（从未吸烟过吸烟者），他们只有肺功能的肺功分且没有呼吸系统症状gydF4y2Ba^{2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba}．成年早期患病的肺功能和随后随着年龄的下降的峰值水平可能受到遗传和环境因素的影响。烟草吸烟是随着年龄的增长肺功能加速下降的主要环境原因。其他吸入的污染物也似乎有贡献。家族聚集研究表明对肺功能的遗传贡献，遗传性估计超过40％gydF4y2Ba^{4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba}，但对所涉及的特定遗传因素毫无疑问。α1-antikrydrypsin的相对罕见的缺乏是唯一建立的肺功能下降和慢性阻塞性肺病（COPD）下降的遗传危险因素，特别是在吸烟者中gydF4y2Ba^{4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba6gydF4y2Ba}．然而，α1抗胰蛋白酶对肺功能的人群变异性影响很小gydF4y2Ba^4gydF4y2Ba．候选基因的研究表明，其他的基因变异可能会影响肺功能的时间过程及其有关吸烟的下降，但这些假定的遗传风险因素仍下落不明gydF4y2Ba^4gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

第一个第二秒强制呼气量（FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba)及其与强迫肺活量(FEV)的比值gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/FVC)是两种临床相关的肺功能测量方法。尽管FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba并且FVC受到肺部大小的影响，可以通过限制性肺病减少，阻塞性肺病导致FEV比例减少gydF4y2Ba_1gydF4y2BaFVC。因此,减少FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/FVC是一种与肺大小无关的气流阻塞指标，是确定阻塞性通气缺损的主要标准gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba．虽然低fev.gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/FVC表示存在气流阻塞，FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba用于分类严重程度并随着时间的推移遵循阻塞性肺病的进展gydF4y2Ba^{5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba8gydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

第一项肺功能全基因组关联研究(GWAS)评估了约1,220名弗雷明汉心脏研究(FHS)参与者的70,987个SNPs，未发现全基因组显著位点gydF4y2Ba^9gydF4y2Ba．最近，一个gwas的fevgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba使用7691名FHS参与者2540223个SNP鉴定上4q31附近染色体的SNP数/ FVCgydF4y2Ba熙gydF4y2Ba具有基因组的意义gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba．慢性阻塞性肺病GWASgydF4y2Ba^11gydF4y2Ba也有牵连的gydF4y2Ba熙gydF4y2Ba地区gydF4y2BaCHRNA3-CHRNA5gydF4y2Ba在染色体15中，一个先前与尼古丁依赖相关的区域gydF4y2Ba^{12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

我们对GWAS结果进行了荟萃分析，以进行肺功能(FEV)的横断面分析gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba）在基因组流行病学（收费）财团的心脏和老化研究中的四个欧洲祖先的20,890名祖先gydF4y2Ba^14gydF4y2Ba研究:社区动脉粥样硬化风险(ARIC)、心血管健康研究(CHS)、FHS和鹿特丹研究(RS-I和RS-II)。考虑到吸烟是肺功能下降的主要危险因素，我们进行了meta分析，调整了吸烟状况和数量(包年)，并对曾经吸烟(常吸烟)和从不吸烟的亚组进行了分析。符合全基因组意义的位点和其他选定的高信号命中位点被SpiroMeta联盟评估复制，该联盟是一个独立的联盟，GWAS的合并样本量为20288名欧洲血统的参与者，如同行论文中所述gydF4y2Ba^15gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

电荷基因组关联结果的荟萃分析gydF4y2Ba

FEV的荟萃分析gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba在欧洲祖先的20,890名费用参与者中使用大约2,534,500个SNP进行（gydF4y2BangydF4y2Ba= 7980从ARIC，gydF4y2BangydF4y2Ba= CHS的3,140，gydF4y2BangydF4y2Ba来自FHS的7,694，gydF4y2BangydF4y2Ba= 1224从RS-I和gydF4y2BangydF4y2Ba= 852从RS-II）和在ever-亚组（gydF4y2BangydF4y2Ba= 11963）和从不吸烟者（gydF4y2BangydF4y2Ba= 8,927）。举办了群组参与者的特征gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba．我们应用基因组控制，虽然群组特异性基因组通胀因素（gydF4y2BaλgydF4y2Ba_GC.gydF4y2Ba(FEV)较低gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ fvc从1.00（RS-I和RS-II）到1.05（ARIC）和FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba从1.01（RS-II）到1.05（FHS）），表明人口分层最小。荟萃分析gydF4y2BaλgydF4y2Ba_GC.gydF4y2BaFEV是1.04gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/FVC和1.03 FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba在所有参与者中。分位式（Q-Q）绘图显示观察和预期之间的偏差gydF4y2BaPgydF4y2BaFEV分析中的高信号SNP的值gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba所有参加者(gydF4y2Ba补充图1a，BgydF4y2Ba），FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/不吸烟者的肺活量(gydF4y2Ba补充图2agydF4y2Ba), FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba在ever-smokers (gydF4y2Ba补充图3CgydF4y2Ba)．全基因组显著关联(gydF4y2BaPgydF4y2Ba<5×10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba})在这些分析中发现了多个SNPs(见gydF4y2Ba图1A，BgydF4y2Ba进行全面分析和gydF4y2Ba补充图2b，dgydF4y2Ba和gydF4y2Ba补充图3B，DgydF4y2Ba由曾经或不吸烟分层分析）。每个措施，FEV相关的前2,000个单核苷酸多态性gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba，超越全基因组意义(gydF4y2BaPgydF4y2Ba> 5×10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba})载于gydF4y2Ba补充表1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

对于FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC，在七个基因座的119个SNPS看到基因组 - 范围的显着关联（gydF4y2Ba补充表2gydF4y2Ba)．最小的snpgydF4y2BaPgydF4y2Ba价值,rs1980057 (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 4.90×10gydF4y2Ba^{−11gydF4y2Ba}），位于染色体上4Q31.22 81 KB远离5'末端gydF4y2Ba熙gydF4y2Ba．有27个其他基因组宽的有效SNPgydF4y2Ba熙gydF4y2Ba区域(gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba)．此外，69个基因组的重要SNP位于3'末端gydF4y2BaGPR126.gydF4y2Ba在6q24.1染色体上，顶端SNP (rs3817928)具有gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 2.60×10gydF4y2Ba^{−10gydF4y2Ba}（gydF4y2Ba图2 bgydF4y2Ba)．69个中的59个gydF4y2BaGPR126.gydF4y2BaSNP与FEV相关联gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC在Genmole-Impl-Saplers之间的重要意义（gydF4y2Ba补充表2gydF4y2Ba)．染色体5q33.3上有7个SNPs位于gydF4y2BaADAM19gydF4y2Ba（gydF4y2Ba图2 cgydF4y2Ba），染色体上的两个相关的SNPS 6p21.32（gydF4y2BargydF4y2Ba^2gydF4y2Ba= 0.66,gydF4y2Ba图2 dgydF4y2Ba）位于两个基因（gydF4y2Ba鳄鱼gydF4y2Ba和gydF4y2BaPPT2gydF4y2Ba），在靠近的5'端染色体4q22.1 4个位点gydF4y2BaFAM13AgydF4y2Ba（gydF4y2Ba图2 egydF4y2Ba)， 9q22.32 in染色体上有两个snpgydF4y2BaPTCH1.gydF4y2Ba（gydF4y2Ba图2 fgydF4y2Ba），六个SNPS在染色体上2Q36.3附近的3'结束gydF4y2BaPID1gydF4y2Ba（gydF4y2Ba图2 ggydF4y2Ba）也与FEV显着相关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC在所有参与者中。单核苷酸多态性在gydF4y2Ba鳄鱼gydF4y2Ba，gydF4y2BaPPT2gydF4y2Ba，gydF4y2BaPTCH1.gydF4y2Ba和gydF4y2BaPID1gydF4y2Ba有次要等位基因之间4％和10％的频率（的MAF），而所有其他显著相关的SNPs有的MAF超过10％。绝对值gydF4y2BaβgydF4y2Ba（每个等位基因变化）对于FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/FVC的变化范围为0.44% ~ 1.14%。的方向gydF4y2BaβgydF4y2Ba除了除以外，横跨所有基因组的重要SNPgydF4y2BaGPR126.gydF4y2BaSNP注意到gydF4y2Ba补充表2gydF4y2Ba．边缘显著关联(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 5.37 × 10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}，maf = 0.42，gydF4y2BaβgydF4y2Ba= -0.43）与fevgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/FVC为5q33.1 SNP rs11168048gydF4y2BaHTR4gydF4y2Ba（gydF4y2Ba图2 hgydF4y2Ba)．snp的队列特异性关联结果最小gydF4y2BaPgydF4y2Ba在全基因组意义上或接近全基因组意义的每个位点的值显示在gydF4y2Ba补充表3gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

对于FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba，在四个相邻基因中或附近的四个相邻基因中或接近四个相邻基因的染色体上进行基因组显着的显着缔组织46个SNPs（gydF4y2Ba补充表4gydF4y2Ba)．最小的snpgydF4y2BaPgydF4y2Ba值，rs17331332（gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 4.00×10gydF4y2Ba^{−10gydF4y2Ba}），位于附近gydF4y2BaNPNTgydF4y2Ba．45其他有明显相关的SNP包括四个SNP，位于5'末端附近gydF4y2BaNPNTgydF4y2Ba， 5个snp位于gydF4y2BaINTS12gydF4y2Ba或接近其3'端，七个单核苷酸多态性位于gydF4y2BaFLJ20184gydF4y2Ba或其3 '端附近，29个snp位于gydF4y2BaGSTCD.gydF4y2Ba．gydF4y2BaFLJ20184gydF4y2Ba根据几个基因组浏览器，包括UCSC基因组浏览器(见gydF4y2BaURL.gydF4y2Ba）gydF4y2Ba^16gydF4y2Ba，但该位点还没有经过批准的人类基因组织(HUGO)基因名称gydF4y2Ba^17gydF4y2Ba．该SNP rs17331332在相关gydF4y2BargydF4y2Ba^2gydF4y2Ba> 0.5与该区域大多数其他显著相关的SNPs (gydF4y2Ba图3.gydF4y2Ba），这表明在四个相邻基因的关联代表一个独立的发现。的显著相关的SNPs有6％和8％之间的MAF。绝对gydF4y2BaβgydF4y2Ba（每个等位基因变化）对于FEV值gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba范围从55.92到71.43毫升（gydF4y2Ba补充表4gydF4y2Ba),gydF4y2BaβgydF4y2Ba方向是跨越电荷同伙一致的所有46全基因组的SNP显著（gydF4y2Ba补充表3gydF4y2Bars17331332)。46个SNPs中，39个与FEV相关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba在曾经吸烟者的基因组范围内的重要性(gydF4y2Ba补充表4gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

为了评估其他位点是否也会影响肺功能，我们绘制了FEV的Q-Q图gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba在所有的参与者中，去除在全基因组显著性位点或接近全基因组显著性位点的SNPs和附近相关的SNPsgydF4y2BargydF4y2Ba^2gydF4y2Ba> 0.2，每个位点的顶部SNP (FEV共去除1862个SNP)gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/FVC和284个单核苷酸多态性去除FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba)．由此产生的Q-Q图显示出一些小的小gydF4y2BaPgydF4y2BaFEV的值gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC (gydF4y2Ba补充图4agydF4y2Ba), FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba（gydF4y2Ba补充图4bgydF4y2Ba)的期望。gydF4y2Ba

假定的功能多态性gydF4y2Ba

在FEV的119个全基因组显著snp中有3个snpgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC是非同义的（错义）多态性：rs11155242（导致赖氨酸至谷氨酰胺取代）中gydF4y2BaGPR126.gydF4y2Ba，RS1422795（丝氨酸 - 甘氨酸替代）gydF4y2BaADAM19gydF4y2Ba和rs2070600（甘氨酸到丝氨酸替换）gydF4y2Ba鳄鱼gydF4y2Ba．多态表型(PolyPhen)程序(见gydF4y2BaURL.gydF4y2Ba）gydF4y2Ba^18gydF4y2Ba预测由RS11155242和RS1422795产生的氨基酸取代使良性变化，但RS2070600对肌肉的结构和功能有可能损害。gydF4y2Ba

所有与FEV有关的snpgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC或FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba是基因间，内含子或位于3 '非翻译区域。其中有三个内含子gydF4y2BaGPR126.gydF4y2Ba单核苷酸多态性（rs9496346，rs1040525和rs6929442）和一个基因间SNP附近gydF4y2BaNPNTgydF4y2Ba(rs10516529)位于转录因子结合位点，根据UCSC基因组浏览器(参见gydF4y2BaURL.gydF4y2Ba）gydF4y2Ba^16gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

与SpiroMeta财团复制gydF4y2Ba

与FEV相关的30个高信号SNPgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/FVC(来自8个位点的18个snp)或FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba(来自3个位点的12个SNPs)在全基因组显著性或接近全基因组意义的水平上进行了SpiroMeta联盟的复制测试，结果在一篇论文中报道gydF4y2Ba^15gydF4y2Ba．我们在欧洲血统参与者的16,178斯波特里评估了这些SNP，使用电荷分析方法完全定量吸烟数据（见gydF4y2Ba统计分析gydF4y2Ba包括吸烟状况和包年的调整，并对CHARGE GWAS和SpiroMeta复制结果进行联合meta分析(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)．gydF4y2BaPgydF4y2Ba值超出意义阈值SpiroMeta（gydF4y2BaPgydF4y2Ba<8.33×10gydF4y2Ba^{−4gydF4y2Ba}基于60个测试）或联合间分析中的基因组显着性阈值（gydF4y2BaPgydF4y2Ba<5×10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}）被认为是在他们相应的SNP上复制的重要证据。gydF4y2Ba

对于FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/FVC检测的18个SNPs中，有3个位点的6个SNPs在SpiroMeta中与此显著相关:rs1980057和rs1032295 neargydF4y2Ba熙gydF4y2Ba（gydF4y2BargydF4y2Ba^2gydF4y2Ba= 0.72），RS2070600gydF4y2Ba鳄鱼gydF4y2Ba和rs10947233gydF4y2BaPPT2gydF4y2Ba（gydF4y2BargydF4y2Ba^2gydF4y2Ba= 0.66），RS11168048和RS7735184gydF4y2BaHTR4gydF4y2Ba（gydF4y2BargydF4y2Ba^2gydF4y2Ba= 0.93）（gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)．他们的联合荟萃分析gydF4y2BaPgydF4y2Ba值从3.21×10范围gydF4y2Ba^{−20gydF4y2Ba}6.23×10gydF4y2Ba^{−11gydF4y2Ba}（gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)．五个额外的SNPgydF4y2BaGPR126.gydF4y2Ba（rs3817928，rs7776375和rs6937121）和gydF4y2BaADAM19gydF4y2Ba(rs2277027和rs1422795)与FEV无显著相关性gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC在Spiromea单独的基因组显着性，但这些SNP在联合间分析中以基因组显着性相关，gydF4y2BaPgydF4y2Ba值范围从9.93×10gydF4y2Ba^{−11gydF4y2Ba}至1.25 × 10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}（gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)．对于复制的SNPs，等位基因频率以及与FEV关联的方向和大小gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC为财团之间相似（gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)．此外，gydF4y2Ba熙gydF4y2Ba，gydF4y2BaADAM19gydF4y2Ba和gydF4y2BaHTR4gydF4y2BaSNPs与FEV显著相关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba在SpiroMeta (gydF4y2Ba补充表5gydF4y2Ba)．当gydF4y2Ba熙gydF4y2BaSNP rs1980057和gydF4y2BaHTR4gydF4y2Ba单核苷酸多态性rs11168048和rs7735184也与FEV相关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba联合荟萃分析的全基因组意义(gydF4y2BaPgydF4y2Ba从5.86×10的范围gydF4y2Ba^{−9gydF4y2Ba}到1.58 × 10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}，gydF4y2Ba补充表5gydF4y2Ba)．单核苷酸多态性在gydF4y2BaFAM13AgydF4y2Ba，gydF4y2BaPTCH1.gydF4y2Ba和gydF4y2BaPID1gydF4y2Ba在用绣线菊分析中，没有确认给予全基因组的意义。gydF4y2Ba

对于FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba，在测试的12个SNP中，来自一个带有四个相邻基因的一个基因座的八个SNP与肌肌中的这种措施显着相关，包括RS17331332和RS17036341附近gydF4y2BaNPNTgydF4y2Bars11727189和rs17036090在或附近gydF4y2BaINTS12gydF4y2Ba， rs17036052和rs17035960在或附近gydF4y2BaFLJ20184gydF4y2Ba、rs11097901和rs11728716英寸gydF4y2BaGSTCD.gydF4y2Ba（gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)．对于复制的SNPs，等位基因频率以及与FEV关联的方向和大小gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba在联盟之间是相似的，gydF4y2BaPgydF4y2Ba联合meta分析的值为4.66 × 10gydF4y2Ba^{−17gydF4y2Ba}到9.42×10gydF4y2Ba^{−14gydF4y2Ba}（gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)．这些SNP都没有明显与FEV相关联gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC在电荷或SpiroMeta（gydF4y2Ba补充表5gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

具有正常肺功能的个体的关联gydF4y2Ba

为了解决即使在肺功能正常的人群中，遗传关联是否也存在，我们在排除了哮喘或COPD患者后重复了荟萃分析，留下17855例患者(gydF4y2BangydF4y2Ba=来自aric的6,912，gydF4y2BangydF4y2Ba= 2,634来自CHS，gydF4y2BangydF4y2Ba= 6371从FHS，gydF4y2BangydF4y2Ba来自RS-I的1,126和gydF4y2BangydF4y2Ba= 812来自RS-II)。哮喘被定义为曾经患有哮喘的自我报告或曾经患有医生诊断的哮喘的自我报告。COPD的肺活量定义为两种FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba小于使用国家健康和营养调查III预测方程正常值的下限gydF4y2Ba^{19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba}．将原始Meta分析与哮喘和COPD排除的荟萃分析比较，gydF4y2BaβgydF4y2Ba估计与复制检测的高信号SNPs高度相关(Pearson’sgydF4y2BargydF4y2Ba> 0.99为18 FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC SNP和12 FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba单核苷酸多态性）。gydF4y2BaβgydF4y2Ba估计仍然与snp高度相关gydF4y2BaPgydF4y2Ba在原始meta分析中高达0.01的值(gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.92 FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和gydF4y2BargydF4y2BaFEV = 0.96gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba)．正如预期的那样，有一些衰减gydF4y2BaPgydF4y2Ba考虑到由于样本量减少和FEV截断而造成的巨大功率损失，我们所涉及的位点中的许多SNPs的值gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba但在两个荟萃分析之间，排名靠前的snp有大量重叠(数据未显示)。当gydF4y2BaPgydF4y2Ba一些排名靠前的snp的值变小了，包括几个gydF4y2BaADAM19gydF4y2Ba，gydF4y2BaFAM13AgydF4y2Ba和gydF4y2BaHTR4gydF4y2Ba与FEV相关的snpgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC。值得注意的是，12个SNP在gydF4y2BaHTR4gydF4y2Ba，一个SNP位点rs11168048，在原始meta分析中显示了在无哮喘或COPD个体子集的全基因组显著性(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 6.93 × 10gydF4y2Ba^{−9gydF4y2Ba}rs11168048)。gydF4y2Ba

在GWAS导致欧洲血统的20,890 CHARGE参与者的荟萃分析，我们确定了全基因组关联显著与FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ 7个以前未被识别的独立位点snp的FVC (gydF4y2BaGPR126.gydF4y2Ba，gydF4y2BaADAM19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba鳄鱼gydF4y2Ba-gydF4y2BaPPT2gydF4y2Ba，gydF4y2BaFAM13AgydF4y2Ba，gydF4y2BaPTCH1.gydF4y2Ba，gydF4y2BaPID1gydF4y2Ba和gydF4y2BaHTR4gydF4y2Ba），并与FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba一个以前未被认识的独立轨迹注释由至少三个基因（gydF4y2BaINTS12-GSTCD-NPNTgydF4y2Ba)．Spirometa联盟独立地报道了基因组的重要关联gydF4y2BaGSTCD.gydF4y2Ba，gydF4y2BaHTR4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba鳄鱼gydF4y2Ba，gydF4y2BaTNS1gydF4y2Ba和gydF4y2BaTHSD4gydF4y2Ba与FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba（伴随本期的陪同文件，参考。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)．两个财团都证实了之前GWAS的发现gydF4y2Ba熙gydF4y2BaFEV的地区gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVCgydF4y2Ba^10gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

该基因附近的几个单核苷酸多态性编码的刺猬相互作用蛋白（gydF4y2Ba熙gydF4y2Ba）与fev有关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC在基因组的电荷和SpiROfora的意义上，确认了FHS的早期GWAS发现gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba．刺猬（HH）信号传导途径在几种胚胎发育过程中至关重要，包括肺的分枝形态发生gydF4y2Ba^{21gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba}．此外，HH信号通路中三种基因中的几种多态性（gydF4y2Ba本次事件gydF4y2Ba，gydF4y2Ba熙gydF4y2Ba和gydF4y2BaPTCH1.gydF4y2Ba)与之前GWAS的成人身高显著相关gydF4y2Ba^23gydF4y2Ba．几个gydF4y2BaPTCH1.gydF4y2BaSNPs也与FEV显著相关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC负责，但这些关联未在血液测量中确认gydF4y2Ba^15gydF4y2Ba．上皮细胞产生Hh蛋白，该蛋白与细胞膜受体结合(由gydF4y2BaPTCH1.gydF4y2Ba)，并协调组织和器官的模式。人胚胎期Hh通路功能障碍可导致严重的肺畸形gydF4y2Ba^{24gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba}．在成人中，hh信号通路可能参与气道上皮对损伤的反应，如吸烟和高氧gydF4y2Ba^{26gydF4y2Ba，gydF4y2Ba27gydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

一个产生的gydF4y2Ba鳄鱼gydF4y2BaSNP (rs2070600)与FEV相关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC在我们的研究中的基因组显着性，在Spiretoma中独立证实gydF4y2Ba^15gydF4y2Ba．AGER蛋白是一种膜结合或可溶性模式识别受体，属于细胞表面受体免疫球蛋白超家族。SNP rs2070600具有功能意义:例如，它促进更高的配体亲和力和激活后促炎蛋白的产生gydF4y2Ba^28gydF4y2Ba．在健康的成年小鼠和人类中，肺部在肺部高度表达gydF4y2Ba^29gydF4y2Ba的，其不存在有助于特发性肺纤维化的发病机理gydF4y2Ba^{30.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba31gydF4y2Ba}．AGER信号参与宿主防御、炎症和组织重塑，这些过程与随着年龄增长肺功能加速衰退有关。gydF4y2Ba

多态性gydF4y2BaHTR4gydF4y2Ba与fev有关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC在充电和SpiroMeta结果联合荟萃分析全基因组的意义。gydF4y2BaHTR4gydF4y2Ba编码一个g偶联跨膜受体，调节环AMP的产生以响应5-羟色胺(5-羟色胺)。在有症状的哮喘患者的血浆中发现游离血清素水平升高gydF4y2Ba^32gydF4y2Ba和血清素信号传导途径涉及gydF4y2BaHTR4gydF4y2Ba有牵连的胆碱和免疫介导的气道反应性gydF4y2Ba^{33gydF4y2Ba，gydF4y2Ba34gydF4y2Ba}．一旦被血清素激活，gydF4y2BaHTR4gydF4y2Ba人气道上皮细胞调节促炎细胞因子的释放，这是哮喘的一个特征gydF4y2Ba^35gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

ADAM19gydF4y2BaSNP与FEV相关联gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC在基因组 - 范围内的意义和血管达的关节荟萃分析中。gydF4y2BaADAM19gydF4y2Ba是“解联蛋白和金属蛋白酶”膜锚定的糖蛋白（ADAM）家族控制细胞 - 基质相互作用和帮助调节生长和形态发生中的一员。多态性的基因，另一个ADAM家族成员编码，gydF4y2BaADAM33gydF4y2Ba，已经与支气管超响应性和哮喘和一般人群中的肺功能下降有关gydF4y2Ba^{36gydF4y2Ba，gydF4y2Ba37gydF4y2Ba，gydF4y2Ba38gydF4y2Ba}．gydF4y2BaADAM19gydF4y2Ba以前尚未涉及人体肺病，但在肺泡上皮细胞和支气管平滑肌组织中大量表达gydF4y2Ba^39gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

GPR126.gydF4y2Ba多态性与FEV有关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC在基因组 - 范围内的意义和血管达的关节荟萃分析中。gydF4y2BaGPR126.gydF4y2Ba属于G蛋白偶联受体超家族，参与细胞粘附和信号转导gydF4y2Ba^40gydF4y2Ba．虽然这个基因的确切功能尚未阐明，它在小鼠胚胎的表达器官发育过程中暂时增加，最高的是成人肺部gydF4y2Ba^41.gydF4y2Ba．在人类中，最近的GWAS有关联gydF4y2BaGPR126.gydF4y2Ba成人高度的变体，更具体地具有树干高度gydF4y2Ba^{42.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba43.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba44.gydF4y2Ba}．我们根据站立高度调整了所有的分析。因此，我们在调整坐姿高度(更可靠的躯干高度指标)后进行了重复分析gydF4y2BaGPR126.gydF4y2Ba在ARIC中的SNP，测量两个高度变量，以及与FEV的关联gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ fvc仍然很重要（数据未显示）。因此，这些关联不太可能是由于树干高度的剩余混杂。gydF4y2Ba

全基因组与FEV显著相关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba对于跨越三种基因的许多SNP，观察到跨染色体4Q24上的许多SNP，并且对于所有八个SPIROFORA复制的所有八个SNP（gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)．染色体4Q24 SNP中的强烈连锁不平衡和影响FEV的特定基因gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba仍然投机。基因是有序的gydF4y2BaINTS12-GSTCD-NPNTgydF4y2Ba沿4Q24致染色体，与Spiromea联合荟萃分析显示来自基因的SNPgydF4y2BaINTS12gydF4y2Ba和gydF4y2BaGSTCD.gydF4y2Ba拥有最重要的联想与fevgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba（gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)．的产物gydF4y2BaINTS12gydF4y2Ba是整合子复合体的一个亚基，与RNA聚合酶II的c端结构域相关，并介导小核RNA的3 '端加工gydF4y2Ba^45.gydF4y2Ba．谷胱甘肽S-转移酶C末端结构域（GSTCD）可以通过涉及可能损害肺部的肾病S-TREAD酶的谷胱甘肽S转移酶的机制来影响肺功能。gydF4y2Ba

染色体4Q24区域中最远端基因，gydF4y2BaNPNTgydF4y2Ba，编码肾连接素，它在胎儿和成人的肺部表达gydF4y2Ba^{46.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba47.gydF4y2Ba}．当gydF4y2BaNPNTgydF4y2BaSNP rs10516529位于转录因子POU6F1(也称为mPOU同源盒蛋白)的结合位点，已知该因子在成人肺中表达，并推测其在肺发育中发挥作用gydF4y2Ba^{48.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba49.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba50.gydF4y2Ba}．该地区第四个预测基因，gydF4y2BaFLJ20184gydF4y2Ba，位于其他三个基因的近端。虽然gydF4y2BaFLJ20184gydF4y2Ba编码未知功能的假定蛋白，gydF4y2BaFLJ20184gydF4y2Ba包含在戒烟试验与戒烟成功在患者GWAS相关的等位基因变异gydF4y2Ba^51.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

这里鉴定的遗传因素给出了估计的效应大小与肺功能下降的良好危险因素的估计尺寸一致。携带一个暗示的参考等位基因副本导致了一个fevgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba这些效应大小相当于年龄相关的肺功能下降约2.8-3.9年(平均下降约18毫升/年)，以及积极吸烟相关的下降约1.7-2.3年(平均下降约30毫升/年)gydF4y2Ba^52.gydF4y2Ba．接触二手烟也与FEV下降有关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba（15毫升下滑了10年暴露在家庭和41毫升下滑了10年的工作场所接触）gydF4y2Ba^53.gydF4y2Ba．对于FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/FVC，携带一个牵涉到的参考等位基因副本导致的差异从0.30%到1%不等。较低的效应尺寸估计可与平均FEV相比较gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba有关二手烟（0.35 10年暴露在家庭和0.14，有10年的工作场所曝光）/ FVC下降gydF4y2Ba^53.gydF4y2Ba．这些比较表明，所发现的遗传因子对肺功能的影响。携带这些多态性的个体将具有比给定年龄的肺功能降低，从而使它们更大的风险发展COPD和更大的死亡风险gydF4y2Ba^{2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

确定了COPD的GWAgydF4y2BaChrna3.gydF4y2Ba-gydF4y2BaChrna5.gydF4y2Ba在染色体15上作为易感位点gydF4y2Ba^11gydF4y2Ba．gydF4y2BaCHRNA3-CHRNA5gydF4y2Ba也与尼古丁依赖有关gydF4y2Ba^{12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba}．在CHARGE中，该位点的一个SNP位点(rs1051730)与FEV相关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.00070)和FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba（gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.016），而该基因座（RS8034191）中的其他识别的SNP与FEV无关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.11）或FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba（gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.36)。复制的名义证据可能反映了研究设计的差异和涉及吸烟的潜在基因-环境相互作用。gydF4y2Ba

我们的研究有几个重要的优势。电荷队列与肺功能措施通过严格质量控制标准进行良好的表型，从而最小化测量误差。我们的大型样本大小为20,890名参与者提供了一种强大的资源来检查共同SNP的关联，以适度的效果gydF4y2Ba^14gydF4y2Ba．在SpiroMeta财团测试我们最显著的结果提供这些协会的独立复制。然而，即使在这些组合财团大样本，我们可能没有足够的能源来检测基因多态性的关联与影响较小尺寸或低频。gydF4y2Ba

以人口为基础的队列受人口分层的影响，并采取分析步骤来最小化这种潜在的偏差。Cohort-specificgydF4y2BaλgydF4y2Ba_GC.gydF4y2Ba值分别为低（1.00-1.05），和基因组控制调整是在荟萃分析为减少在测试统计通货膨胀。最大的两个同伙，其中最大的（虽然不大）gydF4y2BaλgydF4y2Ba_GC.gydF4y2Ba值（ARIC和FHS），掺入主成分为在其特定的队列关联测试潜在的混杂因素。虽然我们不能排除的可能性的一些发现受由人群分层残余混杂，之间观察和期望表示偏差Q-Q曲线gydF4y2BaPgydF4y2Ba许多高到中等信号SNPs的值，以及SpiroMeta中多个顶部位点的复制关联表明肺功能受到多因素影响。gydF4y2Ba

涉及两个重要的临床肺功能措施的证据的复制我们的研究确定了几个以前未识别位点，其中包括gydF4y2BaGPR126.gydF4y2Ba，gydF4y2BaADAM19gydF4y2Ba，gydF4y2BaAger-ppt2.gydF4y2Ba和gydF4y2BaHTR4gydF4y2Ba对于FEV.gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和gydF4y2BaINTS12-GSTCD-NPNTgydF4y2Ba对于FEV.gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba并证实协会与FEV以前的报告gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC的gydF4y2Ba熙gydF4y2Ba地区。这些位点包括具有生物学上似是而非功能的基因，在此对它们的识别鼓励了未来的研究，以检查其对肺功能影响的潜在机制。需要对这些区域进行精细测绘，以识别和描述功能性变异。了解肺功能的遗传决定因素对识别导致肺功能下降的生物学机制和最终减轻与肺功能下降相关的死亡率负担至关重要。gydF4y2Ba

肺功能测量。gydF4y2Ba

参与CHARGE队列研究设计细节在别处描述gydF4y2Ba^{14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba54.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba55.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba56.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba57.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba58.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba59.gydF4y2Ba}．学习协议得到了相关的机构审查委员会的批准，以及所有参与者提供书面知情同意书。gydF4y2Ba

肺功能检查是通过肺功能检查训练的技术人员在对RS一个单一的访问，并在多个访问的ARIC，CHS和FHS进行。FEV.gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba符合美国胸科协会和欧洲呼吸学会标准，可接受的措施与欧洲血统的参与者的SNP谁成功分型和基因检188bet官网地址测提供知情同意的关联进行了测试。gydF4y2Ba

在ARIC和CHS，从基线访问肺功能措施和调查问卷的数据进行了分析。ARIC测量与科林斯调查二水封肺量计（柯林斯医疗，Inc。）和Pulmo屏幕II软件制造（PDS保健品公司）gydF4y2Ba^60.gydF4y2Ba．CHS测量使用Collins Survey I水封肺活量计(Collins Medical, Inc.)和S&M Instruments公司的软件gydF4y2Ba^{61.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba62.gydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

在参与FHS的三代家庭中，分析了最近检查的数据。提供肺测量和问卷数据的合格检查包括原始队列中的第13、16、17和19次检查(大约间隔2年);子代检查3、5、6和7次(大约间隔4年);到目前为止，对第三代的检测已经完成。在几十年的研究中，随着技术的进步，标准协议中使用的设备也在不断发展gydF4y2Ba^63.gydF4y2Ba．Collins Survey充水肺活量计(Collins Medical, Inc.)用于大多数检查，由Eagle II微处理器(Collins Medical, Inc.)或S&M Instruments的软件进行测量。在最近的检查中，使用了Collins综合肺部实验室干式滚动密封肺活量计和Collins 2000 Plus/SQL软件(Collins Medical, Inc.)。gydF4y2Ba

在RS中，在原始队列(RS- i)的参与者第四次中心访问和第一次扩展队列(RS- ii)的参与者第二次中心访问时测量肺功能。使用SpiroPro便携式肺量计(Erich Jaeger GmbH)进行肺量测定。gydF4y2Ba^{64.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba65.gydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

基因分型，归集和质量控制。gydF4y2Ba

不同的基因分型平台在整个队列中使用gydF4y2Ba^14gydF4y2Ba（gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．归责用MACH要么进行gydF4y2Ba^66.gydF4y2Ba或bimbam.gydF4y2Ba^67.gydF4y2Ba为meta分析生成大约250万常染色体SNP基因型剂量。虽然MACH通常比BIMBAM (fastPHASE)中的归因方法产生更高的准确率，但归因方法的执行情况相似。gydF4y2Ba^68.gydF4y2Ba．跨群组的不同估算方法不是META分析的偏置源，因为使用避障数据的所有比较都是在队列中的比较范围内。gydF4y2Ba

ARICgydF4y2Ba．在8861名基因型的白人ARIC参与者中，8127名参与者在排除呼叫率<95%、基因型和表型性别不匹配、与以前的基因型数据不一致、基于基因型数据的被纳入个体的怀疑一级亲属、使用EIGENSTRAT对前10个主成分中的任何一个都要大于8 s.dgydF4y2Ba^69.gydF4y2Ba，或使用PLINK对各州身份进行偏远平均估计gydF4y2Ba^70gydF4y2Ba．其中，7980名参与者有可用的肺功能测量和完整的协变量信息。gydF4y2Ba

共有704588组常染色体基因分型的SNP仍然排除用于呼叫率<95％，MAF <1％，Hardy-Weinberg平衡（HWE）后gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 10gydF4y2Ba^{−5gydF4y2Ba}还是缺乏链注释。马赫(1.00.16版)gydF4y2Ba^66.gydF4y2Ba用于与HapMap CEU相关的所有常染色体单核苷酸多态性(释放版21，构建版35)gydF4y2Ba^71.gydF4y2Ba从这704,588个SNP。电算的SNPS未能额外的质量控制标准（单数，HWEgydF4y2BaPgydF4y2Ba< 10gydF4y2Ba^{−6gydF4y2Ba}或两个基因分型相之间的基因型频率gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 10gydF4y2Ba^{−6gydF4y2Ba}）被排除在外，留出2,515,866个基因分型或累积的SNP进行分析。gydF4y2Ba

CHSgydF4y2Ba．CHS基因分型3,980名基线时无心血管疾病的参与者，有可用的DNA并同意进行基因检测。在排除呼叫率< 95%、性别不匹配或先前基因分型不一致后，仍有3,291名自认为是白人的参与者。在这些人中，3140人有肺功能测量和完整的协变量信息。gydF4y2Ba

一组常染色体306655个SNP进行基因分型仍排除用于呼叫率<97％，HWE后gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 10gydF4y2Ba^{−5gydF4y2Ba}，两个以上的重复错误或mendelian不一致（用于参考hapmap ceu trios）gydF4y2Ba^71.gydF4y2Ba，杂合子频率> 0或dbSNP无映射。使用BIMBAM(0.99版本)对这306,655个snp进行常染色体SNPs的归位。gydF4y2Ba^67.gydF4y2Ba参照的HapMap CEU（释放22，构建36）gydF4y2Ba^71.gydF4y2Ba．分析数据集包括2,543,887个基因分型或电阻的SNP。gydF4y2Ba

FHS.gydF4y2Ba．呼叫率<97％，杂合子> 5 s.中共有8,481名参与者仍然存在。从平均或过度的非遗传。分析数据集包括7,694名与会者，具有完整的肺活量和协变量数据。gydF4y2Ba

马赫(1.00.15版)gydF4y2Ba^66.gydF4y2Ba用于基于378,163常染色体SNP留下的归档，剩余后留下HWEgydF4y2BaPgydF4y2Ba< 10gydF4y2Ba^{−6gydF4y2Ba}，呼叫率< 97%，与基因型相关的差异缺失(PLINK中的误操作)gydF4y2Ba^70gydF4y2Ba）与gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 10gydF4y2Ba^{−9gydF4y2Ba}，孟德尔错误> 100，MAF <1从的HapMap％或不存在。高通话费率两百无关个体被用来推断模型参数，随后被应用到所有的8481人。插补，使用的HapMap CEU（释放22，构建36）gydF4y2Ba^71.gydF4y2Ba，通过2543 887个基因型或输入snp产生基因型剂量。gydF4y2Ba

卢比gydF4y2Ba．所有具有可用DNA的RS参与者都进行了基因分型;在排除呼叫率< 97.5%、过度常染色体杂合度、性别不匹配或游离状态聚类估计后，仍有5,974名RS-I参与者和2,157名RS-II参与者。其中，1224名RS-I参与者和852名RS-II参与者有肺功能测量和完整的协变量信息。gydF4y2Ba

后排除用于呼叫率<98％，HWEgydF4y2BaPgydF4y2Ba< 10gydF4y2Ba^{−6gydF4y2Ba}， MAF < 1%， RS-I中512,349个常染色体SNPs和RS-II中466,389个常染色体SNPs用于MACH的imputation (RS-I版本为1.00.15,RS-II版本为1.00.16)gydF4y2Ba^66.gydF4y2Ba参照的HapMap CEU的2543887个SNP（释放22，构建36）gydF4y2Ba^71.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

统计分析。gydF4y2Ba

在横截面分析中，FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba在线性回归模型中，使用剂量值的1自由度加法模型(估计的参考等位基因计数，分数值从0到2.0)作为预测因子，检测与SNP基因型的关联。研究人员对这些联系进行了全面调查，并将其分为从不吸烟和从不吸烟两类。整体模型根据年龄、性别、站立高度、吸烟状况(当前、过去或从不吸烟)和烟龄进行了调整。目前、过去或从不吸烟是基于问卷的回答，目前和过去吸烟者的烟包年是通过吸烟剂量(每天烟包数)和持续时间(吸烟年)相乘计算的。分层模型使用与整体模型相同的协变量，除了曾经吸烟的阶层包括吸烟状态的调整作为当前或过去，以及从不吸烟的阶层不包括吸烟相关的协变量。其他研究特定的协变量包括招募队列(FHS)、招募中心(ARIC和CHS)和人口分层调整的主成分特征值(ARIC的10个成分和FHS的统计显著成分)。模型使用ProbABEL实现gydF4y2Ba^72.gydF4y2Ba正是在艾瑞克,RgydF4y2Ba^73.gydF4y2Ba在CHS中，线性混合效果模型具有固定效应的SNP和随机效应的个体在家庭中相关gydF4y2Ba^74.gydF4y2Ba和MACH2QTLgydF4y2Ba^66.gydF4y2Ba以勒皮特实施的卢比gydF4y2Ba^75.gydF4y2Ba．在FHS中，R基于每个相对对的血缘关系系数为每个系列生成协方差矩阵。包括全套家庭特定协方差矩阵的亲属矩阵指定了随机效应的协方差矩阵。gydF4y2Ba

四个队列的GWAS结果在METAL中使用逆方差加权meta分析合并(见gydF4y2BaURL.gydF4y2Ba)．具有极低的插补质量比（<0.01）和的MAF（<1％）将基因组控制每个研究和筛选出的SNP后约2534500个SNP进行荟萃分析。gydF4y2Ba

基因组的显着性意义阈值被定义为先验gydF4y2BaPgydF4y2Ba<5×10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}，Bonferroni调整100万独立测试gydF4y2Ba^76.gydF4y2Ba．SNP的功能和相对于基因、microRNA和转录因子结合位点的位置信息是通过Perl脚本(J.B.W.)查询UCSC基因组浏览器的表格获得的gydF4y2Ba^16gydF4y2Ba(hg18, 2006年3月基因组构建，见gydF4y2BaURL.gydF4y2Ba)．使用多相预测非纯SNP对蛋白质结构和功能的功能效果（参见gydF4y2BaURL.gydF4y2Ba）gydF4y2Ba^18gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

绣线菊属联盟中的复制。gydF4y2Ba

我们交换了30个SNPs进行复制试验与SpiroMeta联盟(同伴手稿)gydF4y2Ba^15gydF4y2Ba)．不需要额外的基因分型，因为这些snp可从SpiroMeta GWAS中获得。我们的目的是从FEV的顶级基因中选择两个snpgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC或FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba，几乎所有基因超过基因组的重要性。最低的SNPgydF4y2BaPgydF4y2Ba每个基因内或附近的值被选择。在至少一个队列中选择第二个SNP，基因分型(而不是推测)，优先选择非同义SNP和与第一个选择的SNP不存在强烈连锁不平衡的SNP。只有一个SNP可供选择gydF4y2Ba鳄鱼gydF4y2Ba，gydF4y2BaPPT2gydF4y2Ba，gydF4y2BaTSPYL4gydF4y2Ba和gydF4y2BaNT5DC1.gydF4y2Ba．选择四个SNP，从两个连杆不平衡块中选择最大基因，gydF4y2BaGPR126.gydF4y2Ba．共来自9个基因(8个独立位点)的18个snp与FEV有关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和12个SNPS来自7个基因（3个独立基因座）牵连FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba进行了复制测试。gydF4y2Ba

与CHARGE不同，SpiroMeta使用标准化残差作为表型，调整了年龄gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba而不是年龄，并没有调整吸烟。为了更好地进行比较，SpiROTOMA在上述1078名来自成人队列的参与者中进行的浓度分析方法进行修饰分析，该方法具有完全定量的吸烟数据可用。电荷GWAS和SpiROfora复制的结果在使用与金属的逆转方向加权的关节元分析中组合。Spiromea结果有gydF4y2BaPgydF4y2Ba<8.33×10gydF4y2Ba^{−4gydF4y2Ba}(30个snp检测与两个性状FEV相关gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba/ FVC和FEVgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba)，或联合meta分析的结果gydF4y2BaPgydF4y2Ba<5×10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}（全基因组意义阈值），被认为是统计学显著。gydF4y2Ba

url。gydF4y2Ba

金属，gydF4y2Bahttp://www.sph.umich.edu/csg/abecasis/metal/gydF4y2Ba;UCSC基因组浏览器，gydF4y2Bahttp://genome.ucsc.edu/gydF4y2Ba;多态性表型（PolyPhen）gydF4y2Bahttp://genetics.bwh.harvard.edu/pph/gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

这项工作由环境健康科学美国国立研究所，美国国立卫生研究院（NIH），健康与人类服务部（Z01ES043012）的院内研究计划的一部分得到了支持。ARIC的研究是由美国国立卫生研究院国家心，肺，血液研究所的合作研究进行合同N01-HC-55015，N01-HC-55016，N01-HC-55018，N01-HC-55019，N01-HC-55020，N01-HC-55021，N01-HC-55022，R01HL087641，R01HL59367和R01HL086694;合同U01HG004402国家人类基因组研究所;和美国NIH合同HHSN268200625226C。作者感谢ARIC研究的工作人员和与会者的重要贡献，与G.照，D。霍华德和M. Quibrera沿着他们的分析的贡献。gydF4y2Ba

本文报道的CHS研究得到了美国NIH国家心肺血液研究所的合同编号N01- hc -85079、N01- hc -85086、N01- hc -35129、N01- HC-15103、N01- HC-55222、N01- hc -75150、N01- hc -45133、授权编号U01 HL080295和R01 HL087652的支持。美国国立卫生研究院神经疾病和中风研究所的额外贡献。CHS主要研究人员和机构的完整名单可在以下网址找到gydF4y2Bahttp://www.chs-nhlbi.org/pi.htmgydF4y2Ba．DNA处理和基因分型由美国国立卫生研究院国家研究资源中心部分是支持授予M01-RR00425到西奈临床研究中心基因分型的核心和糖尿病，消化道和肾脏疾病研究所授予DK063491到南加州糖尿病内分泌研究中心。gydF4y2Ba

这项研究的部分数据和资源来自美国国立卫生研究院国家心脏、肺和血液研究所和波士顿大学医学院的FHS。这些分析反映了参与SNP健康协会资源(SHARe)项目的FHS研究人员的智力投入和资源开发。这项工作得到了美国国立卫生研究院国家心脏、肺和血液研究所FHS的部分支持。N01-HC-25195)及其与Affymetrix, Inc.的基因分型服务合同(合同编号:N01-HC-25195)。n02 - hl - 6 - 4278)。这项研究的一部分使用了Linux遗传分析集群(LinGA-II)，该集群由波士顿大学医学院和波士顿医学中心医学系的罗伯特·道森·埃文斯基金会资助。J.B.W.获得了空中乘务员医学研究所(FAMRI)颁发的青年临床科学家奖。gydF4y2Ba

鹿特丹研究得到了荷兰科研组织（现）投资的赠款（175.010.2005.011,911-03-012）;老年人疾病研究所（014-93-015; Ride2）;荷兰基因组学倡议（NGI）/ NWO（050-060-810）;Erasmus Medical Center，Erasmus大学，荷兰鹿特丹;健康研发组织（ZONMW）;老年人疾病研究所（乘车）;教育部，文化和科学部;卫生，福利和体育部;欧盟委员会（DG XII）;和鹿特丹的市。 The authors thank P. Arp, M. Jhamai, M. Moorhouse, M. Verkerk, and S. Bervoets for their help in creating the Rotterdam GWAS database; T. A. Knoch, L. V. de Zeeuw, A. Abuseiris and R. de Graaf as well as their institutions, the Erasmus Computing Grid, Rotterdam, The Netherlands, and the national German MediGRID and Services@MediGRID part of the German D-Grid (German Bundesministerium fur Forschung und Technology) (#01 AK 803 A-H and # 01 IG 07015 G) for access to grid resources.

作者笔记gydF4y2Ba

1. Dana B Hancock, Mark Eijgelsheim, Jemma B Wilk和Sina A Gharib:这些作者对这项工作做出了同样的贡献。gydF4y2Ba

2. 托马斯·拉姆利，布鲁诺^ hÇ史翠克，乔治·奥康纳ŧ和斯蒂芬妮Ĵ伦敦：这些作者共同执导这部作品。gydF4y2Ba

从属关系gydF4y2Ba

1. 美国北卡罗莱纳三角公园国立卫生研究院国立环境卫生科学研究所流行病学处gydF4y2Ba

   Dana B Hancock，Laura R Loehr＆Stephanie J LondongydF4y2Ba

2. 荷兰鹿特丹的流行病学系，伊拉斯穆斯医学中心gydF4y2Ba

   Mark Eijgelsheim, Yannick M T A van Durme, Guy G Brusselle, Cornelia M van Duijn, André G Uitterlinden, Albert Hofman, Fernando Rivadeneira和Bruno H C StrickergydF4y2Ba

3. 美国马萨诸塞州波士顿，波士顿大学医学院神经内科gydF4y2Ba

   Jemma B WilkgydF4y2Ba

4. 华盛顿大学肺生物学中心，西雅图，美国华盛顿gydF4y2Ba

   新浪的一个项目gydF4y2Ba

5. 华盛顿大学华盛顿大学医学系gydF4y2Ba

   Sina A Gharib, Kristin D Marciante和Bruce M PsatygydF4y2Ba

6. 北卡罗来纳大学的流行病学系在教堂山，教堂山，美国北卡罗来纳州，北卡罗来纳州，美国gydF4y2Ba

   Laura R Loehr，Nora Franceschini＆Kari E NorthgydF4y2Ba

7. 心血管健康研究单位，华盛顿大学，华盛顿，美国gydF4y2Ba

   Kristin D Marciante，Bruce M Psaty＆Susan R HeckbertgydF4y2Ba

8. 比利时特根特根特大学和根特大学医院呼吸系统gydF4y2Ba

   的Yannick中号T A面包车Durme＆盖伊ģBrussellegydF4y2Ba

9. 医药，肺中心，医学波士顿大学医学院，波士顿，美国马萨诸塞州的系gydF4y2Ba

   陈廷旭&乔治·T·奥康纳gydF4y2Ba

10. 国家心脏、肺和血液研究所的弗雷明汉心脏研究，弗雷明汉，马萨诸塞州，美国gydF4y2Ba

    陈廷旭&乔治·T·奥康纳gydF4y2Ba

11. 纽约，纽约，纽约，纽约医学院医学，过敏和关键护理，过敏与关键护理科gydF4y2Ba

    R格雷厄姆·巴尔gydF4y2Ba

12. 美国纽约，哥伦比亚大学内科和外科医生学院，内科，过敏和重症监护室，肺科gydF4y2Ba

    R格雷厄姆·巴尔gydF4y2Ba

13. 纽约州哥伦比亚大学公共卫生邮件学院流行病学系gydF4y2Ba

    R格雷厄姆·巴尔gydF4y2Ba

14. 风险评估、检测和干预，H. Lee Moffitt癌症中心和研究所，坦帕，美国佛罗里达州gydF4y2Ba

    Matthew B Schabath.gydF4y2Ba

15. 北卡罗来纳大学在教堂山，教堂山，北卡罗来纳州，美国北卡罗来纳大学生物统计司gydF4y2Ba

    大卫J库珀gydF4y2Ba

16. 流行病学，华盛顿大学，西雅图，华盛顿，美国系gydF4y2Ba

    Bruce M Psaty和Susan R HeckbertgydF4y2Ba

17. 健康研究中心，团体健康，西雅图，华盛顿，美国gydF4y2Ba

    Bruce M Psaty和Susan R HeckbertgydF4y2Ba

18. 华盛顿大学卫生服务部，西雅图，美国华盛顿gydF4y2Ba

    布鲁斯·中号PsatygydF4y2Ba

19. 医学遗传学研究所，Cedars-Sinai医学中心，洛杉矶，加利福尼亚，美国gydF4y2Ba

    杰罗姆我无赖gydF4y2Ba

20. 荷兰鹿特丹伊拉斯谟医学中心内科gydF4y2Ba

    André G Uitterlinden, Fernando Rivadeneira和Bruno H C StrickergydF4y2Ba

21. 美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学医学和流行病学系gydF4y2Ba

    naresh m punjabi.gydF4y2Ba

22. 德克萨斯州休斯顿，德克萨斯州休斯顿，德克萨斯州德克萨斯州医疗科学中心的流行病学与疾病控制分工gydF4y2Ba

    阿兰C莫里森gydF4y2Ba

23. 美国亚利桑那州图森市亚利桑那大学公共卫生学院gydF4y2Ba

    保罗·L EnrightgydF4y2Ba

24. Carolina Cenme Sciences中心，北卡罗来纳大学教堂山，教堂山，北卡罗来纳州，美国gydF4y2Ba

    Kari E北gydF4y2Ba

25. 华盛顿大学华盛顿大学生物统计学系gydF4y2Ba

    拉姆利托马斯gydF4y2Ba

26. 荷兰基因组学倡议 - 赞助荷兰健康老化的联盟，荷兰鹿特丹gydF4y2Ba

    布鲁诺^ hÇ史翠克gydF4y2Ba

27. 医疗保健，海牙，荷兰的督察gydF4y2Ba

    布鲁诺^ hÇ史翠克gydF4y2Ba

28. 美国北卡罗来纳州三角公园国立卫生研究院国立环境卫生科学研究所呼吸生物学实验室卫生与人类服务部gydF4y2Ba

    斯蒂芬妮·J伦敦gydF4y2Ba

贡献gydF4y2Ba

ARICgydF4y2Ba：D.B.H.，L.R.L.，N.F.，M.B.S.，D.J.C.，N.M.P.，A.C.M.，K.E.N.N.和S.J.L.gydF4y2BaCHSgydF4y2Ba: S.A.G K.D.M。,R.G.B B.M.P, J.I.R, P.L.E S.R.H.和T.L.gydF4y2BaFHS.gydF4y2Ba: J.B.W, t.h.c.和G.T.O.gydF4y2Ba卢比gydF4y2Ba:当Y.M.T.A.v.D。,G.G.B C.M.v.D, A.G.U A.H,联储和B.H.C.S.gydF4y2Ba研究设计gydF4y2Ba：T.L.，B.H.C.S.，G.T.O.和S.J.L.gydF4y2Ba数据分析gydF4y2Ba：D.B.H.，M.E.，J.B.W.，L.R.L.，K.D.M.，N.F.和t.-h.c.gydF4y2Ba手稿的起草gydF4y2Ba: d.b.h.， m.e.， J.B.W.和S.A.G.gydF4y2Ba稿件的关键修订gydF4y2Ba：D.B.H., M.E., J.B.W., S.A.G., L.R.L., K.D.M., N.F., Y.M.T.A.v.D., T.-h.C., R.G.B., M.B.S., D.J.C., G.G.B., B.M.P., C.M.v.D., J.I.R., A.G.U., A.H., N.M.P., F.R., A.C.M., P.L.E., K.E.N., S.R.H., T.L., B.H.C.S., G.T.O. and S.J.L.

通讯作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba斯蒂芬妮·J伦敦gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

再版和权限gydF4y2Ba