摘要
复杂性状的平均值的跨国家差异是常见的1那2那3.那4.那5.那6.那7.那8.，但这些差异的原因是未知的。在这里，我们发现许多独立的基因座在跨越14个欧洲国家的9,416名人口中有助于人口遗传差异（BMI）。使用发现数据超过250,000个个人和非偏见的效果大小估计，从17,500个兄弟对，我们估计24％（95％可信间隔（CI）= 9％，41％）和8％（95％CI = 4％，16％）对于高度和BMI的捕获添加剂差异分别反映了群体遗传差异。在零模型中（高度），人口遗传发散显着不同地不同P.< 3.94 × 10-8；身体质量指数,P.< 5.95 × 10-4)，我们发现高个和苗条个体(R.= -0.80,95％CI = -0.95，-0.60），与两种表型的相关选择一致。观察到人群的高度差异反映了预测的遗传方式（R.= 0.51;P.<0.001），但欧洲的环境差异掩盖了BMI的遗传分化（P.<0.58）。
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致谢
我们感谢审稿人非常有用，富有洞察力的评论，这些评论大大改善了稿件。我们还感谢B. Hill和O. Ovaskainen进行有用的讨论。昆士兰州大学集团得到澳大利亚国家卫生和医学研究委员会（NHMRC; GRANTS 1078037,1048853和1050218）的支持。J.E.P.由澳大利亚研究委员会Grant De130100691得到支持。J.Y.Charles和Sylvia Viertel高级医学研究奖学金和NHMRC授予1052684的支持。我们感谢我们的同事在神经源性学中心和统计基因组学的意见和建议。我们感谢双胞胎及其家庭，以慷慨参与全兄弟家庭数据集，其中包括来自许多群组的数据，并获得许多资助机构的支持。Twingene由瑞典研究委员会（M-2005-1112），Genomeutwin（EU / QLRT-2001-01254和QLG2-CT-2002-01254），美国国家卫生研究院（NIH）授予DK U01-066134瑞典战略研究基金会（SSF）和心脏和肺基金会（20070481）。 For the Netherlands Twin Register (NTR), funding was obtained from the Netherlands Organization for Scientific Research (NWO; MagW/ZonMW grants 904-61-090, 985-10-002, 904-61-193, 480-04-004, 400-05-717, Addiction-31160008, Middelgroot-11-09-032 and Spinozapremie 56-464-14192), the Center for Medical Systems Biology (CSMB; NWO Genomics), NBIC/BioAssist/RK(2008.024), Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure (BBMRI-NL; 184.021.007), the VU University's Institute for Health and Care Research (EMGO+) and Neuroscience Campus Amsterdam (NCA), the European Science Foundation (ESF; EU/QLRT-2001-01254), the European Community's Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013) under the ENGAGE project grant agreement (HEALTH-F4-2007-201413), the European Research Council (ERC Advanced; 230374), the Rutgers University Cell and DNA Repository (National Institute for Mental Health (NIMH), U24-MH068457-06), the Avera Institute (Sioux Falls, South Dakota, USA) and the US NIH (R01-D0042157-01A, Grand Opportunity grants 1RC2-MH089951-01 and 1RC2-MH089995-01). Part of the genotyping and analyses were funded by the Genetic Association Information Network (GAIN) of the Foundation for the National Institutes of Health. The TwinsUK study was funded by the Wellcome Trust and the European Community's Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013) under the ENGAGE project grant agreement (HEALTH-F4-2007-201413). TwinsUK also receives support from the UK Department of Health via the National Institute for Health Research (NIHR) comprehensive Biomedical Research Centre award to Guy's and St Thomas' National Health Service (NHS) Foundation Trust in partnership with King's College London. T.D.S. is the holder of an ERC Advanced Principal Investigator award. Genotyping for the TwinsUK study was performed by the Wellcome Trust Sanger Institute, with the support of the National Eye Institute via a US NIH/Center for Inherited Disease Research (CIDR) genotyping project. The Framingham Heart Study is conducted and supported by the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) in collaboration with Boston University (contract N01-HC-25195). This manuscript was not prepared in collaboration with investigators of the Framingham Heart Study and does not necessarily reflect the opinions or views of the Framingham Heart Study, Boston University or NHLBI. Funding for SHARe Affymetrix genotyping was provided by NHLBI contract N02-HL-64278. Funding for SHARe Illumina genotyping was provided under an agreement between Illumina and Boston University. The QIMR researchers acknowledge funding from the Australian NHMRC (grants 241944, 389875, 389891, 389892, 389938, 442915, 442981, 496739, 496688 and 552485) and the US NIH (grants AA07535, AA10248, AA014041, AA13320, AA13321, AA13326 and DA12854). We are grateful to M. Gill (Trinity College Dublin) and K. Nicodemus (University of Edinburgh) for access to the ISC–Trinity College Dublin cohort, which was supported by the Wellcome Trust and the Health Research Board, Ireland. Access to the Bulgarian cohort data was kindly facilitated by G. Kirov and V. Excott-Price. For the Danish cohort, the Danish Scientific Committees and the Danish Data Protection Agency approved the study and all the patients gave written informed consent before inclusion in the project. The National Institute on Aging (NIA) provided funding for the Health and Retirement Study (HRS; U01-AG09740). The HRS is performed at the Institute for Social Research at the University of Michigan. This manuscript was not prepared in collaboration with investigators of the HRS and does not necessarily reflect the opinions or views of the HRS, University of Michigan or NIA. The Netherlands genotype samples were part of Project MinE, which was supported by the ALS Foundation Netherlands. Research leading to these results has received funding from the European Community's Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013).
作者信息
从属关系
贡献
研究的概念和设计:m.r.r.， m.e.， J.Y.和P.M.V.。那M.M., K.S., T.E., J.E.P., A.V., S.I.B., S.G., A.E.J., B.K., A.E.L., T.H.P., S.V., A.R.W. and W.v.R. Study oversight, sample collection and management: J.H.V., L.H.v.d.B., O.A.A., P.G., A.M., F.R., T.M.W., G.R.A., D.I.B., D.I.C., E.J.C.d.G., T.M.F., J.N.H., J.J.H., E.I., R.J.F.L., P.K.E.M., N.G.M., G.W.M., K.E.N., N.L.P., T.D.S. and E.K.S. Manuscript writing: M.R.R. and P.M.V., with contributions from all authors on the final version.
相应的作者
伦理宣言
利益争夺
两位作者宣称没有相互竞争的经济利益。
综合补充信息
补充图2将预测样本投影到前两个HAPMAP主成分上。
对于未确定的独立集(LDR.2< 0.1)，常见的，我们用于预测的HapMap 3位点，我们将预测样本投影到HapMap的前两个主成分上。
补充图3仿真研究比较人口与家庭间协会测试。
使用真实基因型数据，随机将因果变量分配给5,000个独立的基因座，在基因组上随机分配给5,000个独立基因座，其效果从正态分布中采样。在基因组 - 宽的关联研究中估计了效果大小，而不控制用于对第一20个主成分（绿色）和家庭设计内（蓝色）的兄弟姐妹对控制的GWA中的种群分层（GWA;黄色）。然后使用效果大小来预测独立的兄弟对数据中的表型，并且最近导出的方法用于测试效果大小估计中的人口分层偏压（在线方法和ref。33)。可归因于Cg或Ce术语的方差指示了人口分层偏差，这可以在没有适当控制人口分层的GWAS情景中观察到。
补充图4比较人口和家庭内关联的模拟研究。
使用真实的基因型数据，因果变异被随机分配到整个基因组的5000个独立位点上，其影响从正态分布中抽样。进行了50次模拟。效应大小是在不控制群体分层(GWAS)的全基因组关联研究和家族内兄弟姐妹设计中估计的。然后将GWAS鉴定的前100个独立SNPs、GWAS鉴定的前500个独立SNPs和全基因组独立位点的效应大小用于独立样本预测。将预测样本中的个体投影到发现样本的第一个主成分上，然后根据投影主成分分布的上四分位数和下四分位数选择两组。当预测器使用GWAS中估计的效应量(不控制人口分层)创建时，预测器的平均差异就会显示出来，使用家庭内设计中估计的效应量，使用真实的模拟效应量，并在零模型下将家庭内效应量随机分配到位点。从效应大小的家庭内估计中创建的预测器产生了与真实模拟值和零模型相似的估计，而且在任何模拟中，我们的预测都与我们的零模型有显著不同。这个结果是无论是否有确定的位点发现GWAS包含人口分层偏见,当我们选择100或500强从GWAS位点,重新评估的影响在家庭内部分析和建立了一个预测,我们发现没有证据表明从零模型的区别。由GWAS对效应大小的估计生成的预测器(由于人口分层而产生偏差)产生了两组预测差异的可变估计，在50个模拟中，我们的预测与我们的零模型显著不同。
补充图5比较人群和家庭内关联检验的模拟研究显示潜在的确定偏差。
使用真实的基因型数据，因果变异被随机分配到整个基因组的5000个独立位点上，其影响从正态分布中抽样。进行了50次模拟。基因型与环境的相关性是通过发现样本第一个主成分的表型平均差异0.5 s.d来诱导的。效应大小是在不控制群体分层(GWAS)的全基因组关联研究和家族内兄弟姐妹设计中估计的。然后将GWAS鉴定的前100个独立SNPs、GWAS鉴定的前500个独立SNPs和全基因组独立位点的效应大小用于独立样本预测。将预测样本中的个体投影到发现样本的第一个主成分上，然后根据投影主成分分布的上四分位数和下四分位数选择两组。当预测器使用GWAS中估计的效应量(不控制人口分层)创建时，预测器的平均差异就会显示出来，使用家庭内设计中估计的效应量，使用真实的模拟效应量，并在零模型下将家庭内效应量随机分配到位点。确定偏差在这里很明显，如果从包含人口分层的GWAS中选择前100或500个位点来创建一个预测器，那么，无论使用的是来自GWAS的偏倚SNP效应估计还是来自家庭内部分析的无偏倚SNP效应估计，与空模型的显著偏差被观察到。 This is because the loci selected from the GWAS were those where the genotype-environment correlation was the strongest. In this simulation scenario, there is no selection on the phenotype and, thus, when there is no ascertainment of loci (when genome-wide SNPs are used to create the predictor), no prediction differences from the true values or the null model were evident.
补充图6遗传预测因子中的人口水平方差比例由不同的SNP组成，高度和BMI。
遗传预测因子由独立（成对LD相关<0.1，> 1 MB），在不同意义阈值下选择的常见HapMap 3基因座（P.< 5 × 10-8那P.< 5 × 10-6那P.< 5 × 10-4那P.< 0.005,P.<0.05，P.<0.1）来自大规模的Meta-Analyzes。均指基因组独立（成对LD相关<0.1，> 1MB），常见的Hapmap 3基因座，其优先根据其内部与性状与特征或随机选择。
补充图7预测精度的提高导致种群水平方差的增加。
我们从大规模的元分析中选择了SNP，重新估计了它们在内部设计中的效果，这些设计是人口分层的不偏见，然后在独立样本中评估预测准确性（一种）身高和（B.)身体质量指数。我们发现，当大量表型变异被预测器解释时，种群水平的变异被更好地捕获。
补充图9 SNP的特征及其对身高的全基因组群体分化模式的贡献。
SNP贡献与群体全基因组分化模式的关系(C2值)和(一种）等位基因频率，（B.）解释的表型方差和（C）Meta分析P.价值。
补充图10 SNP的特征及其对体重指数的基因组分化的基因组模式的贡献。
SNP贡献与群体全基因组分化模式的关系(C2值)和(一种）等位基因频率，（B.）解释的表型方差和（C）Meta分析P.价值。
补充图11通用方法的仿真研究。
（一种模拟等位基因频率分化的分布，θ，在10,000个基因座中绘制了等位基因频率。（B.)之间的模拟联系θ和每个基因座贡献的添加剂遗传方差，这假设最分化的基因座是对添加剂遗传方差有助于最贡献的那些。（C从不同的模拟基因座集合计算了简介分数，其中每个设置说明了总方差的不同量。为每组基因座显示人口级方差，表明，即使当群体累积地解释总方差的20％时，捕获了50％的人口级遗传方差。（D.)每个轨迹的误差方差由方差等于剖面分数总方差的一个百分比的正态分布模拟。将越来越多的错误方差添加到profile评分中，以近似增加越来越多的假阳性位点的影响。总体水平的方差显示在不同的误差方差，表明包括大量的假阳性降低了总体水平的影响。
补充图12添加无SNPs引起的误差方差模拟研究。
每个轨迹的误差方差是从一个正态分布作为剖面分数总方差的百分比来模拟的。将越来越多的错误方差添加到profile评分中，以近似增加越来越多的假阳性位点的影响。在不断增加的合并误差方差中，显示了11个模拟种群的总体平均概要评分的95%置信区间:(一种）0％，（B.) 1%, (C) 2.5%, (D.) 5%, (E.) 7.5%及(F) 10%。这种模式反映了这样一个事实，即包括大量的假阳性降低了估计的总体水平方差的数量。
补充图13身高和BMI差异基因座注释重叠
选择500个有望对身高和体重指数的群体遗传分化模式贡献最大的SNP位点。这些SNP位点被注释到基因中，并估计了重叠。然后从排名前10,000个SNP位点中随机选择500个位点重复注释100次。100个采样步骤中重叠基因百分比的95%置信区间为8.4-19.4%。在对各性状群体遗传变异贡献最大的500个位点中，重叠率为19.8%。
补充图14意大利六个村庄的人口遗传分化。
六北北方北部村庄的小规模上预测人口遗传分化。没有显着的高度模型的分化（C2= 0.23,P.= 0.985）和BMI（C2= 6.27,P.= 0.817)，我们展示了整个基因组的结果。这些村庄是Sauris (sa)， Resia (re)， Illegio (il)， Erto (er)， Clausetto (cl)和San Martino del Corso (sm)，位于意大利东北部的Friuli-Venezia Giulia地区。在这个小范围内，我们没有发现任何表型的群体分化的证据。
补充图15根据家族效应大小确定的独立全基因组SNPs在人类遗传多样性面板中的群体遗传分化。
（一种）身高和（B.BMI。P.值给出预测手段的偏差从NULL期望。人口水平差异的比例为17.5％（95％CI = 9.6,27.9），高度为13.1％（95％CI = 7.2,21.3），适用于BMI。全世界，没有任何人口水平遗传相关的证据（0.007,95％CI = -0.051,0.064）。
补充信息
补充文本及数字
补充图1-15，补充表1和2，以及补充说明。（PDF 6893 KB）
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Robinson, M.， Hemani, G.， Medina-Gomez, C.。等等。欧洲人口身高和体重指数的遗传分化。NAT Genet.47岁的1357 - 1362(2015)。https://doi.org/10.1038/ng.3401
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