系统自身免疫数据库登记患者的异常肺血管反应:使用应激超声心动图进行肺动脉高压评估和筛查评估(第一阶段)

摘要

自身免疫性疾病患者，特别是局限性系统性硬化症(CREST综合征)患者，有发展肺动脉高压(PAH)的风险，这与预后不良有关。随着治疗方法的改进，生存率和功能能力的提高，人们一直强调筛查以识别有风险的患者。在运动过程中对患者进行评估可以早期识别患者的这种情况。

目的和方法我们旨在评估运动应激超声心动图评估51例自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮(SLE)、局限性系统性硬化症(LSS或“CREST”)和弥漫性系统性硬化症(DSS))患者肺动脉压变化的能力。运动前后通过询问三尖瓣功能不全喷气来估计收缩期肺动脉压。采用超声心动图sPAP评估PAH分为正常、轻度、中度和重度。

结果我们能够分别估计92%和90%的患者在运动前和运动后的sPAP。

所有筛选个体的肺压升高或保持不变，在压力为14.1mmHg(±1.1)时平均升高。肺动脉压在三个亚组中均显著升高(p< 0.05)。

应力超声心动图显示59%的系统性自身免疫患者有PAH(使用>临界值35mmHg)。

结论压力超声心动图是一种有用的工具，在识别个体自身免疫性疾病谁可能有潜在的肺动脉疾病，可能适合治疗。我们注意到所有自身免疫亚型的sPAP均一致升高，提示这些患者存在异常的肺血管对运动的反应。

简介

肺动脉高压(PAH)是硬皮病和相关疾病发病的常见原因，影响高达35%的硬皮病患者。¹这种情况通常是沉默的，²随着临床症状的发展，往往预示着晚期疾病的存在，与生存率差有关。^3、4这促使人们需要检测PAH的方法，包括每年对有系统性自身免疫的无症状个体进行超声心动图筛查。^2、5治疗虚无主义不再围绕着这个实体，有一系列的治疗方法(磷酸二酯酶抑制剂，⁶环前列腺素类似物,^7号到9号以及双受体内皮素阻断^{10 - 12})提高运动能力和生存能力。随着这些治疗的发展，考虑到与多环芳烃相关的晚期病理的不可逆性，在高危人群中早期发现多环芳烃提供了新的动力，运动被认为是一种有用的压力工具。¹³

肺动脉高压反应中的肺血管储备异常是PAH的一个重要特征，与正常人的运动反应相反，运动导致肺动脉压(PAP)反常升高，而正常人的PAP基本保持不变。¹⁴PAH可定义为静息PAP升高或运动后PAP升高。这种功能性亚临床形式的多环芳烃的患病率尚未得到广泛研究。

PAH的定义是:休息时平均肺动脉压>为25mmHg，运动时为>为30mmHg。¹⁵诊断肺动脉高压的金标准仍然是右心导管(RHC)。这种手术并非没有发病率，特别是在有明显肺动脉高压的患者中。此外，患者在RHC过程中可能很难进行充分的运动。这些局限性决定了需要非侵入性调查方法，允许运动在评估中的作用，超声心动图被认为是一种可能的诊断方式。¹⁶先前的研究使用运动超声心动图评估硬皮病、家族性肺动脉高压患者¹⁷以及之前接受过心脏移植的患者。¹⁸

肺动脉高压评估和筛查评估(phase i)旨在评估压力超声心动图(SE)在高危人群中评估肺动脉高压的有效性。这是基于一个假设，即一种有效的筛查工具，没有侵入性检测的潜在并发症，将是有用的。

利用运动，我们还能够评估自身免疫性疾病人群中肺动脉高压的发生率。第二个目的是将运动能力与运动过程中的肺血流动力学联系起来，以确定单独评估运动能力是否能够充分预测肺动脉高压的存在。

该研究的另一个重点是确定PAH的高风险是否仅限于硬皮病变体，还是存在于其他自身免疫性亚型，如系统性红斑狼疮(SLE)。

最后，我们试图确定与运动相关的肺血管反应性异常是否与雷诺现象史相关。

方法

2.1患者

亨特硬皮病-狼疮自身免疫资源中心(SLARC)成立于1990年，为患有一系列系统性和器官特异性自身免疫综合征的个体提供教育和随访。使用SLARC数据库，选择70名弥漫性系统性硬化症(DSS)、局限性系统性硬化症(LSS，也称为CREST)或SLE患者进行进一步评估。潜在的自身免疫性疾病的病因概述在表1．根据美国风湿病学会的标准进行诊断。雷诺现象的临床定义是，如果有寒冷导致手指和/或脚趾颜色变化的历史，包括从白色到蓝色到红色的过渡。要纳入筛查研究，患者需要年龄大于18岁，能够知情同意，体重超过40公斤，没有怀孕或使用口服避孕药。

研究设计

这70名患者被要求完成Borg呼吸困难指数(BDI)和世界卫生组织功能等级(WHO)评估、标准化的“6分钟步行测试”(6MWT)和运动血氧测定(休息时(O×0)和6MWT后(O×6)记录的血氧测定读数)，然后进行正式的肺功能测试(PFT)，包括二氧化碳扩散能力(DLCO)。总肺活量(TLC)<60%的个体未被纳入进一步评估。TLC介于60-70%，提示通过胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)进行评估，任何明显的肺纤维化均排除进一步参与研究。

采用压力超声心动图对符合肺功能测试和HRCT指标筛选标准的候选人进行评估。该研究是根据1975年赫尔辛基宣言的1983年修订版进行的，并与当地良好临床实践指南保持一致。试验方案得到了亨特地区研究伦理委员会的批准，并获得了所有患者的书面知情同意。

应力超声心动图

被确定为筛查候选人的患者使用Bruce或改进的Naughton方案进行运动压力测试，并使用标准12导联心电图(ECG)和无创血压监测。12例导联心电图结果来自机构数据库。

采用连续波多普勒询问三尖瓣反流(TR)射流来估计峰值肺动脉收缩压(sPAP)，被认为是最准确的超声心动图方法。¹⁵对TR射流的询问允许使用修正的伯努利方程(4)估计右心室到右心房的峰值梯度V²)．这是以前评估(sPAP_精准医疗)和之后(sPAP_帖子)运动。PAP变化(ΔPAP)由减去sPAP计算_精准医疗从sPAP_帖子．测量TR jet可以估计39-86%患者的收缩压，与右心导管结果显著相关。^{月19 - 21日}包括硬皮病患者。²²

先前对硬皮病患者肺动脉压力评估的研究将收缩压<35mmHg定义为正常。肺动脉高压定义为轻度(36-45mmHg)、中度(46-55mmHg)或重度(>55mmHg)，²³所有受试者右房压均为10mmHg。这些参数构成了我们定量评估的基础。假设右心房压消除了临床检查颈静脉压或下腔静脉流量多普勒评估的错误可能性。B型天然肽、肌钙蛋白I等生化指标分析未纳入研究设计。

sPAP不正常者_精准医疗分别行胸片(CXR)和锝肺通气灌注(VQ)扫描以排除肺实质和微血管血栓问题。

在分级跑步机运动前后行经胸超声心动图检查，并实时和录像分析超声心动图图像和多普勒信号。所有超声心动图研究均由一名超声医师完成，并由一名经验丰富的心脏病专家解释，不了解完整的临床病例细节。运动前后进行心排血量和左心室功能的超声心动图测量。

研究物流

这些数据由研究协调员保存并分析在一个保密的密码保护数据库中。Actelion(悉尼，澳大利亚)为研究提供了资金支持，但试验是由作者独立设计和构建的，该公司对研究过程、分析或发表没有影响。

统计分析

使用Stata version 7 (Stata Corporation, College Station, Texas)和JMP version 5.1 (SAS, Cary, NC)进行统计分析。对于连续数据，临床和测量变量总结为均值±标准差(带范围)，对于分类信息，总结为比例(带百分比)。使用Student分析了这些汇总统计之间的差异t和Mann-Whitney-Wilcoxon检验ℵ²测试分类变量。当最小期望值为时，采用Fisher精确检验ℵ²测试<5。测量参数间的相关性采用线性回归分析。的概率值p<0.05(双面)被认为是显著的。

结果

70人接受Borg呼吸困难指数、WHO功能等级、6分钟步行测试、运动氧饱和度测定、PFT(包括DLCO)、运动能力和SE筛查。随后，其中51人参加了压力超声心动图评估(19人被排除:2人因无法完成压力程序，12人因无法参加SE, 5人因严重肺部疾病未能通过初步筛查标准)。平均年龄为53.9岁，除两名参与者外，其余均为女性。所有患者在压力超声心动图时均处于窦性心律。所有静息心电图均未报告有右侧心室扩张的心电图证据。

表1总结研究人群的特点。SLE是最常见的诊断，影响了63%的参与者，其次是LSS(“CREST”)(20%)和DSS(17%)。84%的研究对象在运动前后进行了心排血量和左心室功能的超声心动图测量。疾病亚组之间在年龄、BDI、6MWT、血氧饱和度降低、sPAP方面无显著差异_精准医疗，和DLCO。

我们能够分别估计47/51(92%)和45/50(90%)个体的基线肺动脉压和运动后肺动脉压峰值。1例患者因休息时存在严重肺动脉高压而未进行运动。

图1在我们的研究人群中，随着运动，存在异常的肺动脉收缩压升高。所有筛选个体的肺压升高或保持不变，在压力为14.1mmHg(±1.1)时平均升高。运动后sPAP>35mmHg的患者比例显示存在se定义的运动诱导PAH。每种疾病亚型均表现为肺动脉收缩压升高，所有亚组的PAP升高均达到显著水平(p< 0.05)。在三个疾病亚组之间，压力诱导的异常PAP升高的患病率没有显著差异。

38名(75%)研究参与者属于世卫组织第一类和第二类(表2)，表明相对较少的劳力性呼吸困难预先存在的功能限制。DSS、LSS和SLE患者的外周血管高反应性(如雷诺现象所反映的)分别影响89%、100%和72%，所有患者中有80%受到影响。雷诺氏病的存在与压力诱导的PAP升高无关。使用任意的正常PAP_帖子以<30mmHg为临界值来定义多环芳烃的存在，发现DSS患者中多环芳烃的患病率为78%，LSS为70%，SLE为78%，当PAP更严格时，这些比例分别下降到67%，40%和63%_帖子使用<35mmHg的截止值(表3)．运动导致部分正常静息PAP个体达到诊断阈值(PAP)_帖子>35mmHg)用于诊断PAH。这种情况发生在44%的DSS患者，40%的LSS患者和56%的SLE患者中。

讨论

使用sarc数据库进行的患者筛查显示，在这组有系统性自身免疫性疾病的患者中，运动诱导的肺血管性高血压的患病率很高，所有筛查个体的肺压均升高。这些结果与预期的PAP维持或下降形成对比。se -示多环芳烃在所有系统性自身免疫患者中(使用>临界值35mmHg)的59%中可见，影响67%的DSS, 40%的LSS和63%的SLE患者。使用已建立的严重多环芳烃标准(PAP>55mmHg)，²³这意味着患病率分别为11%、10%和9%。

PAH与呼吸困难症状评分之间无相关性。这样的发现并不出乎意料，因为人们普遍认为，多环芳烃通常只有在发生严重的肺动脉病变(通常是不可逆的、纤维化和丛状成分)后才会出现症状。²尽管75%的研究人群属于WHO低级别(I, II)，但59%的人群出现多环芳烃。这意味着，与使用非侵入性筛查工具(如SE)用于PAH风险人群的策略相比，基于患者报告的症状对个体进行PAH的针对性调查可能会导致该疾病的诊断延迟。

增强亚临床多环芳烃的检测能力具有潜在的公共卫生和治疗意义。目前正在进行的前瞻性研究²⁴在这些人群中，尽早发现和治疗多环芳烃可能会带来客观好处。然而，在获得明确的数据之前，目前不建议在症状性疾病之外治疗多环芳烃。

强有力的证据表明，在治疗多环芳烃合并自身免疫性疾病时，内皮素双受体拮抗剂等新治疗药物可提高生存和生活质量，但许多卫生系统仅支持在症状性、硬皮病相关的多环芳烃的狭窄背景下补贴此类治疗。这项研究发现，PAH的患病率不仅在硬皮病患者中升高，在SLE患者中也升高。这一点很重要，因为目前的文献强调多环芳烃主要表现在硬皮病和相关疾病的背景下。然而，对无症状SLE患者的筛查显示肺动脉压升高。¹⁴事实上，一些作者认为，系统自身免疫性疾病子集之间的区别往往是任意的和人为的。²⁵鉴于其许多密切共享的致病机制，可以预期，此类疗法将在SLE患者中提供与硬皮病患者相似的益处，这已经在一些研究中得到了证明。¹⁰

虽然之前的研究表明PAP和雷诺氏病之间没有明确的相关性，²⁶这些研究都没有使用压力来揭示异常的肺血管血流动力学。雷诺现象作为血管反应性异常的一种外周表现(通常是由于冷暴露引起的应激)。自身免疫性疾病患者中多环芳烃的存在反映了血管反应异常的另一种表现。然而，尽管PAH和雷诺现象均与硬皮病相关，但本研究未发现雷诺现象与运动诱导的PAP升高或PAH有任何相关性。

先前的研究表明，在筛查疑似PAH时，应将DLCO测量加入超声心动图。^-相比之下，Mukerjee等人发现，只有两个特征(临床症状和超声心动图)结合起来对PAH具有较高的阳性预测价值。^30.在我们的研究中，我们没有发现DLCO和PAH之间的任何相关性。虽然DLCO测量在排除间质性肺疾病合并全身自身免疫方面很重要，但我们的结果增加了越来越多的数据收集，表明DLCO评估在定义可能的PAH方面作用有限。

使用我们的研究算法，我们能够自信地排除PAH的其他潜在原因。肺活量、胸部x线摄影和(对于不明确的病例)胸部HRCT成像显示可能的肺实质疾病，通气灌注扫描排除了血栓栓塞性疾病作为PAH的原因。

这种技术的局限性类似于标准的压力超声心动图，因为解释依赖于足够的图像质量。额外的困难与需要准确地询问三尖瓣不全射流有关，这可能受到换能器成角、胸腔内的心脏运动(特别是在运动后)和多普勒信号解释的主观性质的影响。我们能够分别在92%和90%的受试者中估计出基线肺动脉压和运动后肺动脉压峰值。我们对三尖瓣功能不全的多普勒信号的检出率超过了以往对正常受试者的研究。³¹然而，在肺动脉高压患者的超声心动图评估中也取得了类似的结果。³²这反映了这是一个选择的人群，更可能有一定程度的肺动脉高压，因此可检测到三尖瓣反流。大多数研究都是由一名超声医师完成的，我们注意到充分询问TR多普勒信号的能力确实随着经验的增加而提高。这表明存在学习曲线，因此很难对这种模式的更广泛的可重复性进行评论。

本研究存在一些公认的局限性。通常被认为是诊断PAH的“金标准”的右心导管没有进行。超声心动图提供了收缩期PAP的估计，而右心导管测量平均PAP，目前的治疗算法是基于平均PAP。最近的数据表明，心导管插入时测量的收缩期PAP可以准确地与平均PAP相关³³需要进一步的研究来证实超声心动图衍生的收缩期PAP可以准确估计平均PAP。鉴于超声心动图参数已被证明可用于监测内皮素受体拮抗剂治疗的效果，³⁴我们的数据进一步证明了超声心动图在这种情况的诊断和治疗中的重要作用。这加强了超声心动图在无创肺血流动力学评估中的重要作用。超声心动图结果“假阳性”可能代表“潜伏”的多环芳烃，这种多环芳烃只有在运动中才会变得明显，但功能研究尚未解决这一可能性。^20.虽然SE存在许多问题，包括计算收缩压时的假设，RHC远不是一个良性的过程，而且SE将更现实的压力源纳入PAP评估的能力是有吸引力的。因此，考虑到超声心动图评估肺动脉高压的假阳性结果的可能性，这两种测试应该以互补的方式使用。³⁵退出偏倚可能会降低敏感性，但这往往涉及病情较轻的病例，因此可能导致漏检，而不是高估多环芳烃的患病率。

对正常受试者的调查可能有助于确定预期的肺动脉压变化水平。然而，我们研究的目的是评估这种方式在特定患者群体中的有用性，以进一步有针对性的调查和治疗。此外，在正常个体中证明TR适用于多普勒讯问的困难使这一评估存在问题。

需要进一步的研究来确定诊断为早期肺动脉高压的患者是否会从发病率和死亡率的治疗中受益。虽然这种方式可以早期识别有肺动脉高压发展风险的患者，但我们需要更多的数据来证实早期使用内皮拮抗剂和其他药物治疗最终会提高生存率。同样，也需要前瞻性分析，以确定这些疾病的自然史对超声心动图肺动脉参数的影响，以及随访评估中治疗的效果。

鉴于社区中系统性自身免疫的流行，传统的多环芳烃流行率估计(约为百万分之一^36、37)严重低估了疾病负担:假设SLE、DSS和LSS的患病率分别为1:1000、1:10 000和1:10 000，并从已发表的数据推断，在这种情况下PAH患病率至少为10%，那么即使在处理特发性、家族性和散发病例之前，也可以预计仅在系统性自身免疫患者中检测到PAH患病率为1.2 / 100万。

总之，se定义的多环芳烃在系统性自身免疫性疾病中很常见，包括但不限于硬皮病。我们相信压力超声心动图有潜力显著增加目前的标准筛查工具，在早期识别这一可怕的并发症。这是特别重要的，因为缺乏呼吸困难的功能限制并不排除运动诱发肺动脉高压的存在。与有创运动测试的相关性对于确认应激超声心动图在未来肺动脉高压评估中的作用至关重要。

通过基于se筛查的系统性自身免疫个体的病例发现可能是识别早期PAH的重要工具，患者数据库代表了强大的诊断和研究资源。这种方法的潜在成本和收益，特别是在较低症状和PAP阈值的情况下可能提供PAH治疗，将需要进一步分析。所有PAH高危人群都应考虑SE筛查，包括硬皮病和非硬皮病相关的系统性自身免疫疾病。

确认

本研究由澳大利亚悉尼Actelion公司资助。所有作者都支持Actelion作为调查者的工作。我们感谢当地亨特同事的合作和承诺，特别是:迈克尔·博伊尔、罗伯特·克兰西、Gabor Major、大卫·马瑟斯、Siva Ratnarajah、约翰·格拉斯、约翰·范德凯伦、哈尼什·巴格、Theo De Malmanche、Laurent Quiqueree和伊丽莎白·希克斯。

参考文献