吸入伊洛前列素控制肺内膜切除术后残余肺动脉高压

摘要

摘要目的:肺内膜切除术(PEA)是慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者的标准治疗方法。在术后初期，持续肺动脉高压会增加急性呼吸衰竭或右心衰的风险。在肺动脉高压中，吸入前列腺素可改善肺血流动力学、右心室功能、气体交换和临床结果。我们报告了一项双盲随机试验的结果，雾化前列环素类似物伊洛前列素治疗PEA后残留肺动脉高压患者。方法:22例(年龄55±13岁;8雌性;基于异丙酚和舒芬太尼的麻醉;压力控制机械通气)随机接受单剂量25 μg雾化伊洛前列素(伊洛前列素组;n= 11)或生理盐水(安慰剂组;n= 11)术后入住ICU后立即。主要终点是气体交换、肺和全身血流动力学的改变以及临床结果。结果:依洛前列素显著提高心脏指数(CI)，降低平均肺动脉压(mPAP)和肺血管阻力[PVR (dyn s cm⁻⁵)]，而不是安慰剂。安慰剂:吸入前413±195 vs吸入后404±196 30min (p= 0.051)， 415±189 (90min) (p= 0.929)。伊洛前列素:吸入前503±238 vs吸入后328±215 30min (p= 0.001)， 353±156 (90min) (p= 0.003)。血氧含量保持不变。结论:除了PEA的作用外，伊洛前列素可降低术后残留肺动脉高压，降低右心室后负荷，可能有助于PEA术后早期处理。

1介绍

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)在世界卫生组织肺动脉高压分类中被定义为肺动脉高压的一种独特形式[1]．中位生存率为2.8年，自发性预后与原发性肺动脉高压一样差[２]．然而，对于有症状的CTEPH患者，肺内膜切除术(PEA)是一种治愈性的手术治疗选择。血流动力学和临床症状可以得到显著改善甚至正常化，并长期维持[3]．然而，手术幸存者长期预后的显著改善仍然与较高的围手术期发病率和死亡率(高达10%)相关，这几乎只发生在手术后的最初几天。与术后死亡率相关的特殊因素是与残余肺动脉高压相关的再灌注肺损伤和右心室衰竭[２]．术后持续的肺动脉高压通常是由于手术不成功，残余程度的肺动脉高压可能是由于手术创伤和心肺旁路(CPB)相关的肺功能障碍造成的，即使是在肺血管机械内膜切除术成功后[4]．体外循环相关肺损伤可加重肺再灌注损伤，临床表现为PEA后再灌注肺水肿。支持性治疗，与其他形式的急性肺损伤一样，通常与血管扩张剂和肌力药物联合使用［5］．选择性肺血管扩张剂的管理是几个病例报告和临床研究的主题，旨在改善术后肺血流动力学，气体交换和死亡率[6]．没有一项人体研究显示出对死亡率或主要发病率有显著益处的有力证据。最近的一项随机对照试验显示，PEA后吸入一氧化氮(NO)在肺再灌注水肿发生率、机械通气持续时间或围手术期死亡率方面均未降低[7]．相比之下，在原发性肺动脉高压和CTEPH不适合手术的患者中，稳定的前列环素类似物伊洛前列素吸入治疗可改善症状、血流动力学和预后[8]．我们机构的一项前瞻性观察研究显示，PEA术后大剂量伊洛前列素吸入在短期内对血液动力学有好处，无重大全身副作用，而术前给药未显示任何有益结果，甚至导致全身低血压[9]．因此，我们在一项随机安慰剂对照研究中，旨在证实术后吸入伊洛前列素在短期改善肺血流动力学和气体交换方面的疗效。

2方法

根据《赫尔辛基宣言》，22名患者(14名男性和8名女性，中位年龄为62岁(24岁至76岁))在获得书面知情同意后，于2001年3月至2002年4月期间被前瞻性地纳入研究[10]．研究方案已得到该州独立的伦理委员会的批准。患者已转诊至我科，推定诊断为CTEPH [NYHA功能类II (n= 4)，第III类(n= 11)和第IV类(n= 7)]，在完成诊断工作后，被认为是PEA的候选人。他们被随机分为两组(n=每人11名)，按照由机构临床研究协调中心编辑的随机列表进行，该中心的成员不知道患者的身份。排除了紧急或重做程序。两组(安慰剂vs伊洛前列素)的生物特征和术前数据汇总于表1．

对于随机分配到安慰剂组的患者，使用2.0 mL的0.9%生理盐水溶液。verum组25 μg iloprost (Ilomedin; Ilomedin^®(Schering GmbH, Berlin, Germany)用生理盐水稀释至2.0 mL。吸入时间点为在麻醉和控制通气的稳态条件下进入术后重症监护后。如需儿茶酚胺支持，则照常使用去甲肾上腺素，经手术左心房导管输注，平均剂量0.1 ~ 0.2 μg kg⁻¹最小值⁻¹．使用喷射喷雾器(ILO-NEB III, Nebu-Tec, Elsenfeld，德国)进行气溶胶混合，该喷雾器被切换到ICU呼吸器电路的吸气臂(Evita 4, Dräger, Lübeck，德国)。在每个时间点吸气前建立以下基线呼吸机设置和血气水平，并在吸气期间保持恒定:我：E比例= 1:1;PEEP = 8 cmH₂O;PaO₂= 80-90 mmHg;帕科₂= 35-45毫米汞柱。在血流动力学和气体交换稳定的条件下，吸入由2.0 mL生理盐水溶液或等量25 μg伊洛前列素溶解在生理盐水中产生的气雾剂。吸入持续至15分钟或直至完全雾化。

在吸入120分钟期间和之后，在线记录有创性全身和肺部血流动力学以及动脉和混合静脉血气状态。除了测量的变量[右心房压(RAP)，肺动脉压(PAP)， CO，肺毛细血管楔压(PCWP)，动脉氧分压(PaO)₂)和二氧化碳(PaCO₂)]，采用标准公式计算心脏指数(CI, L min⁻¹米⁻²)， PaO比值₂到吸入氧的分数(PaO₂/ F_我O₂， mmHg)，肺和全身血管阻力(PVR, SVR, dyn s cm)⁻⁵)．在初步研究中定义了在吸入过程中终止药物给药的前瞻性血流动力学和气体交换标准[9]．

连续变量用均值和标准差表示。采用重复测量方差分析检验治疗对血液动力学和气体交换变量随时间变化的影响。采用Mann-Whitney检验比较安慰剂组与伊洛前列素组的治疗效果。值为p< 0.05(双侧)被认为有统计学意义。所有统计分析均使用SAS (Release 6.1.2 for Windows, SAS Inc.， Cary, NC)进行。使用GraphPad Prism3 (GraphPad Software Inc.， San Diego, CA)生成图形。

3的结果

3.1过程变量和结果变量

体外循环的平均时间在两组之间没有差异(伊洛前列素:303±44分钟vs安慰剂:305±75分钟;p= 0.951)。此外，深低温循环停搏的持续时间具有可比性(伊洛前列素:43±13分钟vs安慰剂:37±11分钟;p= 0.248)。

依洛前列素组围手术期死亡率为0/11，安慰剂组为1/11 (p= 0.957)。安慰剂组的单例死亡发生在术后4天，死因是持续肺动脉高压伴急性右心和随后的多器官衰竭。

在幸存者中，平均机械通气时间在两组之间没有差异(伊洛前列素:31小时，范围8-120小时vs安慰剂:38小时，范围6-96小时;p= 0.504)。与术前相比，两组的所有幸存者在出院时血流动力学参数和临床症状均有显著改善(表1和表2²)．

3.2血流动力学数据

在所有入住ICU的患者中，肺动脉内膜切除术本身与肺血流动力学的显著改善相关。两组间吸入治疗前记录的术后基线数据无显著差异(表2)．在安慰剂组，在气雾剂吸入期间和完成后，系统和肺部血流动力学以及气体交换都没有明显变化。此外，在吸入期开始后30、60和120分钟没有观察到变化(图1和图2²)．

在伊洛前列素组的所有患者中，平均PAP在吸入后的前几分钟内开始下降，超过了PEA已经产生的PAP降低程度。伊洛前列素开始吸入后20 - 30分钟内出现最大降低，最低平均PAP为27.0±4.4 mmHg(与基线差异:−11.0±1.1 mmHg;p= 0.005 vs安慰剂:−2.2±1.7 mmHg;p= 0.718)。90-120分钟后恢复基线值(图1A).同时，心脏指数从2.8±0.7 L min增加⁻¹米⁻²至3.4±0.7 L min的最大值⁻¹米⁻²(与基线差值:+0.6±0.1 L min⁻¹米⁻²；p= 0.002 vs安慰剂:−0.04±0.1 L min⁻¹米⁻²；p= 0.313;图1B).吸入伊洛前列素可显著降低PVR至最低320±196 dyn s cm⁻⁵(与基线差值:−183±88 dyn s cm⁻⁵；p= 0.001 vs安慰剂:−16±38 dyn s cm⁻⁵；p= 0.577;图1C).系统血流动力学，特别是SVR，在任何测量时间点均未受影响(图1D).出院时，肺血流动力学和心排血量较术后即刻基线值有显著改善，两组间无显著差异(表2)．

3.3气体交换

两组患者的氧合指数(PaO)均无明显变化₂/ F_我O₂吸入时和吸入后(图2)．然而，吸入伊洛前列素后，混合静脉氧合倾向于增加，在吸入开始60分钟后与安慰剂有微小但显著的差异(与基线相比差异73.4±3.1%;+3.4±0.7%;p= 0.005;图2B).安慰剂组1例持续肺动脉高压患者出现严重再灌注肺水肿、急性呼吸窘迫综合征，随后出现多器官功能衰竭。该患者于术后第4天死亡。出院时，两组患者的动脉氧合与早期术后基线相比均有显著改善(表2)．

3.4安全

无与伊洛前列素吸入相关的严重不良事件。11例伊洛前列素患者中有4例出现短暂的面部潮红，安慰剂组中没有一例出现潮红。两组在吸入过程中均未观察到明显的心动过速、低血压或氧饱和度降低。因此，不需要抗心律失常治疗，两组间儿茶酚胺管理也没有差异。伊洛前列素吸入不增加术后出血并发症的风险。伊洛前列素组胸腔引流平均失血量为475±153 mL，安慰剂组为387±174 mL (p= 0.547)。伊洛前列素组填充红细胞单位输血率为7±3，安慰剂组为6±4 (p= 0.842)。安慰剂组1例患者发生致命性再灌注肺水肿，导致唯一一例死亡，总死亡率为5.0%。

4讨论

PEA是大血管CTEPH的首选治疗方法，因为它可以立即和持续降低PAP，增加心排血量和氧合，并已被证明可以改善长期结果[２]．PEA是一种广泛的外科手术，需要体外循环和深度低温循环停搏。与常规心脏手术相比，PEA的围手术期发病率和死亡率增加的原因是无法有效降低肺动脉压和PVR，经常伴有严重再灌注肺水肿[11]．PEA后持续持续的肺动脉高压通常是致命的;它是未被识别或手术无法达到的远端血栓栓塞性疾病、继发性远端血管病变或影响肺血管超过亚节段水平的原发性肺动脉高压患者的特征[２]．这些情况使外科医生的近端动脉内膜切除术无效，因此，如果在术前诊断检查中怀疑，应谨慎使用手术入路。

然而，尽管在手术可及的疾病中行完全性动脉内膜切除术，PVR显著降低，同时伴有心排血量增加，但PAP和PVR仍可能暂时升高，有时甚至超过术前水平。这种所谓的术后残余肺动脉高压通常会在12-72小时内减弱，达到出院时的水平。这样的术后过程反映的不是远端结构性疾病，而是术后短暂的肺血管收缩。

可逆性术后肺血管收缩的病因被认为是多因素的。低温循环停搏期间肺血管的机械刺激和肺灌注和侧枝支气管循环中断造成的缺血-再灌注损伤被认为是原因之一，以及与体外循环相关的促炎和血管收缩介质级联的激活[4]．临床上，术后PVR残留抬高可诱发右室功能衰竭，危及肺动脉缝合线，引起动脉内膜切除肺段高灌注。后者会加重蛋白漏入肺泡、再灌注肺水肿和低氧血症。

搭桥术后肺血管收缩的机制一直是几个研究小组关注的焦点。在婴儿先天性心脏病方面，Schulze-Neick等人。[12]研究了体外循环后短暂性肺内皮功能障碍(PED)。PED的特征是内源性血管扩张剂(如NO和前列环素)的可逆性减少，并与术前PVR升高的术后加重有关。由于血管扩张剂受损l-精氨酸- no通路通过外源性或内源性一氧化氮的替代出现可逆的。然而，仍存在搭桥后肺血管收缩的另一个组成部分，它不能通过NO途径完全恢复，并归因于内皮素-1 (ET-1)水平的升高。ET-1是一种有效的血管收缩肽和平滑肌细胞有丝分裂原，在肺循环中产生和清除。除了et受体亚型介导的肺血管调节外，ET-1被认为可诱导长期增殖性血管病变。在原发性和继发性肺动脉高压的成人中，已观察到血浆ET-1水平升高[13]．此外，在体外循环后继发性肺动脉高压患者中也发现et -1介导的血管收缩[14]， ET-A受体阻断可降低搭桥后PVR增加[12]．此外，伊洛前列素已被证明可以改善缺血后肺再灌注损伤，并在离体肺灌注模型中维持肺ET-1平衡[15]．

目前搭桥术后肺血管收缩的特异性药物治疗就是针对这些机制进行的。吸入NO已用于体外循环断奶，以诱导选择性肺血管扩张，并改善气体交换。采用这种方案，手术矫正房间隔和/或室间隔缺损儿童的呼吸机使用时间和重症监护时间减少[16]．心脏移植后，Rajek等人。[17]描述了降低了CPB断奶失败的发生率。据报道，左心室辅助装置植入后患者右心衰的风险降低[18]．然而，在PEA之后，直到最近只有病例报告存在，这表明吸入NO可以降低PVR并改善氧合[6]．同时，一项针对60例CTEPH术后患者的前瞻性安慰剂对照随机试验的结果显示，再灌注后4小时吸入NO治疗并没有显著降低再灌注肺水肿的发生率，尽管没有为这一终点提供动力，但也没有显著提高生存期[7]．

雾化吸入伊洛前列素已经进行了几项临床试验，结果表明，它可以显著改善药物治疗的肺动脉高压患者的心肺功能状态，包括那些无法手术的CTEPH患者[8]．在冠状动脉搭桥或瓣膜手术后，两个病例系列报告了伊洛前列素吸入后PVR升高的降低，且无相关的系统性副作用(19，20)．在我们的研究机构，10名接受PEA的CTEPH患者围手术期吸入雾化生理盐水(对照组)，随后使用伊洛前列素;该药物在术前麻醉和控制通气期间没有产生血流动力学益处，但在PEA后可明显改善肺血流动力学，且仅有中度全身副作用[9]．到目前为止尚未评估潜在毒性[21]．与吸入NO相比，雾化伊洛前列素被认为是一种更有效的肺血管扩张剂，对低氧性PPH患者的气体交换有更好的改善[22]．最近，伊洛前列素吸入已被证明可显著增加肺清除率，因此，在原发性、继发性或血栓栓塞的自发呼吸患者中，可取消ET-1的肺净释放(n= 4)肺动脉高压[23]．此外，在兔离体肺灌注模型中，伊洛前列素改善了缺血后肺再灌注损伤，并维持了适当的肺ET-1平衡[15]．这些数据支持了我们在PEA术后早期治疗中以前瞻性随机方式测试伊洛前列素吸入的研究原理。

该研究表明，除了PEA对PVR的影响外，所有患者吸入伊洛前列素气雾剂可引起进一步显著的肺血管扩张，并伴有心排血量的增加。由于在初步研究中，术前吸入33 μg伊洛前列素时发生了意外的全身血管扩张，因此在本系列研究中使用了每次吸入25 μg伊洛前列素的减少剂量。确实，系统血流动力学未受影响，并且实现了很大程度上的选择性肺血管扩张。所有患者均常规服用去甲肾上腺素(0.1 ~ 0.2 μg kg)⁻¹最小值⁻¹)通过左心房导管维持右心室充足的冠状动脉灌注压;这可能在一定程度上平衡了伊洛前列素的全身血管扩张作用。然而，在伊洛前列素吸入过程中，没有进行全身血管升压药的剂量调整。在观察期结束时，由于伊洛前列素给药后血流动力学改善，所有患者的血管加压药物支持均可降低。依洛前列素组的抗利尿药物剂量或给药时间与安慰剂组患者无差异。

与伊洛前列素在PPH中的随机试验结果相反[8]在本研究中，伊洛前列素吸入期间或此后120分钟内气体交换没有改善。在Olschewski等人的系列研究中，患者在测量期间呼吸周围空气或长期补充氧气时接受伊洛前列素治疗。因此，在吸入前可能仍存在一定程度的通气/灌注不匹配。在本研究中，患者采用压力控制强制通气，动脉血气保持在预定的生理范围内，以最大限度地减少低氧血症对PVR的影响。出院时，两组患者动脉氧合改善，但伊洛前列素组患者PaO显著改善₂/ F_我O₂与基线的比值。虽然幸存者的临床或放射学再灌注水肿程度没有差异，但这可能表明肺损伤减轻。

然而，考虑到队列的规模非常有限，必须强调的是，这项研究既不是为了评估再灌注肺水肿发生率、呼吸机使用时间或围手术期死亡率等终点。尽管如此，临床结果肯定不低于安慰剂，证明伊洛前列素治疗的相对安全性。事实上，一名接受安慰剂的患者出现了严重的急性再灌注肺水肿，并死于右心室衰竭。术前，该患者有严重肺动脉高压(平均PAP, 59 mmHg;PVR, 1426 dyn s cm⁻⁵)，这增加了他围手术期死亡的风险[11]．这类患者可能从术后伊洛前列素吸入中显著获益，并且可能考虑到其术后血流动力学特征对短期和长期前景不利，可以考虑联合长期治疗，如口服西地那非和吸入性肺血管扩张剂[24]．对于严重的CTEPH，术前用静脉注射前列环素或吸入伊洛前列素进行预处理已被研究[25]．显然，术前延长预处理时间比术前短期给药更能达到最佳效果。Nagaya等人发现，围手术期7周静脉注射前列环素可改善肺血流动力学和术后生存率，但在我们的试验系列中，术前立即进行吸入伊洛前列素的试验并未产生选择性肺血管扩张，而是降低了全身血流动力学和心排血量[9]．到目前为止，这些干预措施的持续临床效益仅在原发性肺动脉高压患者中得到证实[8]．

综上所述，在PEA术后早期雾化吸入伊洛前列素可有效减少搭桥术后残余肺血管收缩，改善心排血量，在开始给药约30 min后效果最大。气体交换保持稳定，在此剂量和设置中没有可归因于伊洛前列素治疗的不良事件。在这一阶段，研究结果表明，在PEA后残余肺血管收缩期间雾化施用伊洛前列素是一种有益且安全的辅助手段，可以改善肺血流动力学和心排血量，从而促进手术这一关键阶段的管理。鉴于这些和其他的研究结果，吸入伊洛前列素应该在更大的系列中进行进一步的评估，以评估它是否也能改善危及生命的围手术期肺动脉高压和右心功能受损的手术患者的临床结局。

4.1限制

除吸入药物或安慰剂外，由于伦理原因，所有患者在PEA后都必须根据既定的管理方案进行治疗。因此，不可能评估伊洛前列素的其他潜在剂量和剂量效应，也不可能在双盲条件下讨论累积吸入量及其潜在影响。

我们感谢美因茨大学医院医疗统计部门Frank Krummenauer博士提供统计咨询。

参考文献