成人急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的呼气末正压设定：随机对照试验

上下文肺保护的必要性已被普遍接受，但急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征患者的最佳呼气末正压(PEEP)水平仍存在争议。

客观的比较在ALI患者中，以增加肺泡扩张为目的的呼气末正压设定策略和以减少肺泡扩张为目的的策略对结局的影响。

设计、设置和患者一项2002年9月至2005年12月在法国37个重症监护室进行的多中心随机对照试验，共纳入767名患有ALI的成年人(平均年龄59.9[15.4]岁)。

干预潮气量在两种策略中均设定为6 mL/kg预测体重。患者被随机分配到中度呼气末正压(5-9 cm H₂O)(最小膨胀策略;n = 382)或调整至设定的呼气末正压水平，以达到28 - 30 cm H的平台压力₂O(增加招聘策略;N = 385)。

主要指标主要终点为28天死亡率。次要终点为60天的住院死亡率、无呼吸机天数和28天的无器官衰竭天数。

结果最小扩张组的28天死亡率为31.2% (n = 119)，而增加招募组的28天死亡率为27.8% (n = 107)(相对风险，1.12[95%可信区间，0.90-1.40];P=。31)。最小扩张组的医院死亡率为39.0% (n = 149)，而增加招募组的医院死亡率为35.4% (n = 136)(相对风险，1.10[95%可信区间，0.92-1.32];P= .30)。与最小扩张组相比，增加招募组有更高的无呼吸机天数中位数(7[四分位范围{IQR}， 0-19] vs 3 [IQR, 0-17];P= .04)和器官无衰竭天数(6 [IQR, 0-18] vs 2 [IQR, 0-16];P= .04点)。该策略还与更高的依从性值、更好的氧合、更少使用辅助疗法和更大的液体需求相关。

结论旨在增加肺泡扩张同时限制恶性通货膨胀的设定呼气末正压策略并不能显著降低死亡率。然而，它确实改善了肺功能，缩短了机械通气的时间和器官衰竭的时间。

试验注册clinicaltrials.gov标识符:NCT00188058

呼气末正压(PEEP)是急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)治疗的重要组成部分。¹呼气末正压可改善低氧血症并减少肺内分流，这些影响已成为临床实践中滴定呼气末正压的基础。²

大量实验研究表明，呼气末正压在各种通气致肺损伤模型中对肺有保护作用。^3.-6尽管这种保护作用的机制尚未完全阐明，但其可能是由peep诱导的肺泡补齐介导的，从而避免了循环气道塌陷和重新开放，保护了肺表面活性物质，改善了通气均匀性。尽管氧合和肺泡充能经常相关，但前者受包括血流动力学在内的许多其他因素的影响，因此不能很好地替代充能。对呼吸系统体积-压力关系的分析表明，肺泡补全始终发生在体积-压力关系中，并取决于所达到的气道压力。^7-9此外，在给定的最大气道压力下，小潮气量和高呼气末正压的组合比相反的组合更有效地促进招募。^10，11

认识到组织应激导致呼吸机诱导的肺损伤是ALI和ARDS患者管理的重大突破。^12，13采用低潮气量，保持平台压力不超过30厘米H₂O被发现可以增加此类患者的生存率。¹²尽管一直存在关于最佳临床方法的争议，限制恶性通货膨胀已成为选择呼吸机设置的主要目标。由于较高的呼气末正压水平可能会增加恶性充气，因此必须在呼气末正压诱导的肺泡增厚和恶性充气之间找到一个折衷方案。

因此，我们设计了一种策略，使用高呼气末正压来增加肺泡招募，同时通过限制平台压力和使用低潮气量来避免过度恶性充气。本研究的目的是确定在治疗ALI和ARDS患者时，通过给予尽可能高的呼气末正压直至达到最大平台压来尝试增加招募是否优于中度呼气末正压水平和旨在最小化肺泡扩张的低潮气量。为此，我们比较了我们的低潮气量加高正压末策略和低潮气量加中等正压末策略。研究的主要终点是前28天内的死亡率。

因低氧性急性呼吸衰竭而接受气管内机械通气的患者，如果在入组前不超过48小时满足以下标准，则符合入组条件:动脉氧分压与吸入氧分数之比(PaO₂F:IO₂)入组时不大于300mmhg，近期出现与水肿一致的双侧肺浸润，无左心房高血压临床证据(肺-毛细血管楔压≤18mmhg，如果有的话)。

排除标准为年龄小于18岁、已知怀孕、符合资格标准前30天内参加另一项试验、颅内压升高、镰状细胞病、需要长期吸氧或家庭机械通气的严重慢性呼吸道疾病、实际体重超过1kg /cm身高、严重烧伤、严重慢性肝病(Child-Pugh C级)、骨髓移植或化疗引起的中性粒细胞减少症、气胸、预计机械通气时间短于48小时，并决定中止维持生命治疗。

患者从2002年9月16日到2005年12月12日在法国37个重症监护室登记。根据法国法律，该研究方案由昂热大学医院伦理委员会(Comité人身保护咨询委员会Biomédicale)批准，适用于所有中心。在纳入研究前，获得患者或其代理人的书面知情同意。该试验由一个独立的数据和安全监测委员会监督。患者被随机分配到按中心分层的排列块中，接受最小扩张或增加招募策略。患者由每个中心指定的调查人员登记。调查人员使用一个集中的交互式电话系统进行随机分配。盲目治疗临床医生分组分配是不可行的。主要的分析都是盲目进行的，特别是在提供给数据和安全监测委员会的信息方面。

通风策略。在两种通气策略中，氧合目标都是通过调节FIO₂（表1)，潮气量设定为6 mL/kg预测体重。¹⁴

在最小扩张策略中，呼气末正压和吸气平台压尽可能低，且不低于氧合目标。设置外正压，使总正压(外正压和内正压之和)保持在5 - 9 cm H之间₂O，这是与大型调查一致的水平。^15，16

在增加招募策略中，呼气末正压根据气道压力进行调整，尽可能保持较高水平，同时不将最大吸气平台压提高到28 ~ 30 cm H以上₂O，数项研究显示该值可限制与肺扩张相关的损伤风险^17，18；根据平台压单独滴定呼气末正压，而不考虑其与呼气末正压F相比对氧合的影响IO₂其他研究中使用的量表。^2，19

两组所有其他通气设置均以相同方式调整。采用体积辅助控制模式，低潮气量为6 mL/kg预测体重。呼气末正压降至5 cm H₂如需保持平台压不大于30cm H₂O.当平台压超过32cm H时₂O，潮汐量按预测体重1 - 4毫升/公斤的步骤减少。当此过程未能将平台压力降低到32 cm H以下时₂当pH值高于7.15时，呼气末正压可降至5 cm H以下₂O只适用于最小膨胀策略。当氧合目标没有达到，尽管是FIO₂1时，呼气末正压升高至总呼气正压为12 cm H₂直到平台压为32 cm H₂O在增加招募组。决策树被用于管理通气设置继发的酸中毒和低血压(该协议可在http://www.chu-angers.fr/expresstrial)．^20.在两组中，允许但不建议进行招募操作。

断奶协议。在两组中，脱离呼吸机和呼气末正压遵循相同的方案。虽然如果主治医生认为合适，可以在第4天之前开始断奶，但方案要求从第4天开始，如果PaO₂F:IO₂比值大于150 mm Hg和FIO₂不大于0.6 (表1)．FIO₂设为0.5，呼气末正压降至5 cm H₂在20至30分钟后采集动脉血气。如果手术过程中经皮氧合血红蛋白饱和度下降到88%以下或PaO₂F:IO₂低于200毫米汞柱。当PaO₂F:IO₂不低于200mmhg，则认为患者在5cm H₂O的PEEP。医生决定是否使用辅助控制或压力支持通气，并选择使潮气量低于10毫升/公斤的预测体重和吸气压力(压力支持通气)或平台压(辅助控制模式)低于30厘米H₂O, PEEP为5cm H₂O。

断奶触发值(PaO₂F:IO₂>150 mm Hg)和abort值(<200 mm Hg)差异有2个原因。首先，设定断奶触发值以避免在低PEEP组中引起不必要的不利因素，因为低PEEP组的氧合水平较低。其次，数值不同是因为去除较高水平的呼气末正压时，氧合可能会改善，因为原始的呼气末正压设置不是基于氧合滴定的。

自主呼吸试验的标准是呼气末正压试验成功，并存在以下情况:未输注血管升压剂或镇静剂，对简单命令有足够的反应，吸气时咳嗽。该测试包括自发呼吸长达2小时，与提供湿化氧气的t型支架上的呼吸机断开，或在吸气压力为7cm H的压力支持下进行通气₂根据检查结果，医生决定是否给病人拔管。

主要评价标准是随机分组后28天内死亡的患者比例。次要标准为60天死亡率、第60天的医院死亡率、第1天至第28天无呼吸机天数和无器官衰竭天数，以及在第1天至第28天期间发生气胸需要胸管引流的患者比例。

数据在随机化时收集，以描述基础医疗状况的严重程度、急性疾病的严重程度、²¹通气设置，动脉血气，肺损伤史和原因。在发生肺炎和感染性休克的患者中，肺炎被认为是肺损伤的主要原因。患者在28天内每天监测通气条件、动脉血气、联合干预和器官衰竭。感染性休克的定义是根据国际共识会议标准。²²用器官功能障碍和感染(ODIN)评分来定义器官衰竭。²³随访患者至随机分组或死亡后第60天。到28天无呼吸机天数定义为随机分组后到28天无辅助呼吸的天数，假设患者在拔管后至少连续2天存活并保持无创或无创辅助呼吸，无论第28天的生命状况如何。对于所有其他器官衰竭，器官无衰竭天数定义为ODIN评分中定义的无器官衰竭存活天数，无论第28天的生命状况如何。在第60天之前出院的患者通过电话联系评估第60天的生命状况。

样本量计算表明，假设对照组的死亡率为40%，每组400名患者将在双侧α水平为0.05时提供80%的功率，以检测死亡率的绝对降低10%。样本容量估计和功率计算均基于固定样本设计的常规计算。

我们使用双三角检验进行了顺序、对称的试验分析²⁴监视主要终点。通过这种顺序设计，在患者招募过程中定期检查数据。我们对每增加40个具有可用主要终点的新个体进行中期分析。每个中期分析包括计算试验统计量，并将结果与直线停止边界进行比较;圣诞树修正²⁴应用于连续边界的调整，实现离散监测。在第18次中期分析后，数据和安全监测委员会决定终止研究。

所有分析均在意向治疗基础上进行。两组间的差异用t检验或Mann-Whitney检验的连续变量和χ²分类变量的Fisher精确检验。构建死亡概率和无辅助呼吸时间曲线，并使用log-rank检验比较两组间的差异。连续数据报告为平均值(SD)或中位数(四分位范围[IQR])，分类数据报告为百分比，95%置信区间(ci)用正态近似计算。使用PEST统计软件进行序列分析，版本4 (MPS, Reading, England)。所有报告P值是双面的。P取不大于0.05的值表示有统计学意义。

我们在2002年9月16日至2005年12月12日期间对法国37个重症监护室的患者进行前瞻性筛查。在3429例筛查患者中，768例纳入(平均[SD]年龄59.9[15.4]岁)(图1)．数据和安全监测委员会在第18次中期分析时停止了这项研究，因为根据三角检验，停止边界表明死亡率没有绝对降低10%。一名患者的家属在随机分组后撤回同意，该患者被排除在外。所有382例轻度腹胀组患者均有完整的随访数据。在增加招募组的385例患者中，有1例在出院后第29天失去随访。

患者的基线特征显示在表2．入组时，95%的患者在总呼气末正压等于或高于5 cm H时进行了通气₂O, 84%是PaO₂F:IO₂等于或低于200毫米汞柱，提示ARDS。两个研究组在基线时就年龄、疾病严重程度、器官衰竭数量、感染性休克比例、通气和氧合参数以及肺损伤原因进行了平衡。

第1、3和7天的呼吸变量报告在表3．根据研究设计计划，两组的潮气量均接近6 mL/kg预测体重。呼吸频率，分钟通气，pH值和Pa值有限公司₂除第1天的pH值略有差异外，其余均无差异。在增加招募组中，正压、总正压和平台压在每个时间点都显著升高，呼吸系统顺应性和氧合明显更好，解释了F的降低IO₂价值。第1天，平均(SD)总PEEP为15.8 (2.9)cm H₂增招募组的O vs 8.4 (1.9) cm H₂O在最小膨胀组(P<措施)。平均(SD)平台压力为27.5 (2.4)cm H₂增招募组O vs 21.1 (4.7) cm H₂O在最小膨胀组(P<措施)。在每组中，无ARDS的ALI患者和ARDS患者接受相同水平的PEEP(无ARDS患者的平均[SD]第1天PEEP水平为6.9 [1.4]，ARDS患者为7.2 [1.9]cm H₂最小膨胀群中的O [P= .22]和15.0[2.8]和14.6 [3.2]cm H₂O，分别为增加招聘组[P= .35点)。在第4天之前，最小扩张组只有13例(3.4%)患者和增加招募组只有18例(4.7%)患者成功通过了呼气末正压断奶试验(P= .37点)。

两组患者需要引流的气胸发生率低且相似(表4)．在增加的招募组中，更多的患者需要液体装载以进行血流动力学支持，并且在前72小时内液体量增加了约400 mL (表5)．然而，在需要血管加压治疗的患者数量上没有差异。两组拔管失败率无差异(最小扩张组为23.1%，增加招募组为21.1%;P=收)。

最小扩张组28天死亡率为31.2% (95% CI, 26.5%-35.8%)，而增加招募组28天死亡率为27.8% (95% CI, 23.3%-32.3%)(相对风险[RR]， 1.12 [95% CI, 0.90-1.40] [P=。31);表4而且图2)．60天死亡率(RR, 1.10 [95% CI, 0.92-1.32])或住院死亡率(RR, 1.10 [95% CI, 0.92-1.32])组间无差异。增加招募组与最小扩张组相比，无呼吸机的天数显著增加(中位数，7 [IQR, 0-19] vs 3 [IQR, 0-17];P= .04)和器官无衰竭天数(中位数，6 [IQR, 0-18]) vs 2 [IQR, 0-16];P= .04点)。

图3根据Pa显示两组28天的死亡率O₂F:IO₂随机化前四分位。Pa和Pa之间没有明显的相互作用O₂F:IO₂四分位和随机分组(P= .40)。仅ARDS患者的结局结果见图2．两组之间无辅助呼吸概率的差异更明显(P= .003)，但死亡率差异未达到统计学意义(P=。08)。

与轻度扩张组相比，增加招募组接受严重低氧血症抢救治疗的患者明显减少(34.6% vs 18.7%;P<措施;表5)．在两个研究组中，接受抢救治疗的患者28天死亡率都很高(最小扩张组为47.0%，增加招募组为51.4%;P= 55)。类固醇主要用于感染性休克，在两组患者中给予相同数量的患者(表5)．

在一个大的ALI和ARDS患者队列中，一种旨在增加招募同时限制过度扩张的通气策略显著减少了机械通气和器官衰竭的时间，但未能降低28天或60天的死亡率。这种策略也改善了氧合和呼吸系统的依从性，这与减少使用抢救技术来改善氧合有关，如俯卧位或吸入一氧化氮。招募策略的增加与气压创伤的增加无关。它引起了液体需求的适度但显著的增加。该策略使用的潮气量为预测体重6毫升/公斤，这是目前推荐用于保护肺部的量。

在我们的研究中使用的通气策略的一个独特之处是基于平台压的呼气末正压滴定，它被用作肺泡扩张的替代品，而不是氧合。在我们的研究中，使用增加招募策略获得的二级评价标准的改进可以与随机对照研究的结果进行比较，在这些随机对照研究中，所测试的策略涉及根据个体压力-体积曲线设置呼气末正压。^25-27在这些研究中，呼气末正压水平越高，结果越好。相比之下，迄今为止最大的试验比较了两种滴定PEEP和F的方法IO₂仅依赖于氧合标准，并发现无显著差异有利于较高水平的PEEP。²虽然充氧和充氧通常是串联变化的，但一些肺泡充氧能力有限的患者可能因为对呼气末正压时氧合反应差而获得较高的呼气正压时正压时水平;在这些患者中，较高的PEEP水平可能是有害的。最近一项对一小群ARDS患者的生理研究表明，使用呼气末正压(PEEP)与FIO₂在某些患者中，可能无法诱导再灌注，反而导致过度膨胀。¹⁹我们选择不将招募演习纳入我们的战略，因为它们的有效性和安全性都受到了挑战。^28，29该策略的另一个优点是其在床边的适用性，因为呼气末正压设置和平台压是由所有现代呼吸机可获得的简单测量结果确定的。

增加招募策略的一个潜在优势是PEEP断奶程序。一方面，我们没有立即放弃高水平的呼气末正压来维持肺泡充能足够长的时间，这可能是其有益效果的原因之一。另一方面，这种呼气末正压脱机程序可能保护患者避免因呼气末正压过高而不必要地延长通气时间，从而导致不良反应。同时，由于患者的PEEP水平较高，Pa也较高O₂F:IO₂因此，人们可能会怀疑，如果他们被随机分到呼气末正压水平较低的研究组，他们可能会更早地有资格参加呼气末正压断奶试验。低张组PEEP水平(平均[SD]， 6.7 [1.8] cm H₂然而，在第3天，O平均非常接近5 cm H₂选择从PEEP断奶时的O水平。因为检测PEEP的阈值相对较低(PaO₂F:IO₂比值>150 mm Hg)，如果PEEP仅具有美容效果，在该组中可以以相同的速率轻松实现这一目标。与最小扩张组相比，更容易脱离呼气末正压也可能反映出较高水平的呼气末正压的特定影响，允许更好的肺招募和更好的耐受呼气末正压水平下降。

增加招募策略与死亡率的显著改善无关。我们不能排除生存益处，这需要比我们的研究提供更大的统计能力来检测。或者，一部分患者的高PEEP水平带来的好处可能已经被另一部分患者的不良影响所抵消。虽然平均血流动力学影响很小，但液体需要量的显著增加可能反映了一些患者对高水平PEEP的耐受性差。然而，对血管升压药物的需求或无心血管衰竭的天数并不表明高水平PEEP策略的血流动力学更差。高水平的呼气末正压可能只对那些肺泡复张潜力大的患者有益。^30.在不同患者中，peep诱导的招募的可能性差异很大，并与肺损伤严重程度相关，最显著的是氧合损伤。^30.无ARDS的ALI患者分析及研究入组时基于氧合损伤的事后分析(图2而且图3)表明，与ARDS相比，轻度肺损伤可能与高水平PEEP带来的益处更少，不良反应更多有关。ARDS组死亡率趋于改善，拔管时间较早，而ALI组无ARDS则相反。这些结果提示，对于未达到ARDS标准的ALI患者，应谨慎使用高呼气末正压低潮气量的策略。

尽管平台压力较高，但增加招募组的几个次要结果明显优于最小扩张组。虽然使用肺保护策略的坚定建议仍然是必要的，但这一发现表明，降低平台压可能不是所有ARDS患者的唯一优先事项。在一定平台压下，不同的呼气末正压潮气量组合对肺招募和肺损伤有不同的影响。^5，10，11然而，我们的研究中使用的平台压是否安全还不能从我们的数据中确定，降低平台压减少过度扩张的好处必须与减少肺泡招募和肺均质化的不利影响进行权衡。可能需要进一步的研究来寻找最佳的折中方案。

我们的研究有许多局限性。该研究的非盲性，加上在严重低氧血症情况下由主治医生自行决定的辅助干预措施的使用，可能会混淆我们的结果。我们认为，救援疗法的高使用率反映了法国目前的做法，³¹吸入一氧化氮和俯卧疗法是医生在面对低氧血症时使用的，他们认为这是威胁生命的。因此，抢救治疗的显著减少是非常有趣的，特别是考虑到这些患者的高死亡率。与先前关于ALI和ARDS的研究相比，我们的患者中继发于非肺部原因的ARDS相对较少。然而，部分原因可能是因为任何肺炎患者都被认为是由于肺炎而患有ARDS，即使存在感染性休克或其他非肺性ARDS危险因素。

总之，我们不能证明增加呼气末正压水平的肺招募策略可以维持28 - 30 cm H的平台压₂O低潮气量机械通气可改善成年ALI患者的死亡率。尽管如此，次要结果表明发病率可能得到改善，这反映在无呼吸机和无器官衰竭天数的改善上。此外，尽管随机分配到较高PEEP水平的个体需要更多的静脉输液，但没有证据表明危害和减少了抢救疗法的使用。

通讯作者:Alain Mercat, MD, Département de Réanimation Médicale et Médecine Hyperbare, CHU d 'Angers, 4 Rue Larrey, 49933 Angers CEDEX 09，法国(almercat@chu-angers.fr)．

作者的贡献:Mercat博士、Richard博士和Brochard博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

研究概念与设计: Mercat, Richard, Vielle, Brochard。

数据采集: Mercat, Richard, Jaber, Osman, Diehl, Lefrant, Prat, Richecoeur, Nieszkowska, Gervais, Baudot, Bouadma, Brochard。

数据分析和解释: Mercat, Richard, Vielle, Diehl, Brochard。

文稿起草: Mercat, Richard, Vielle, Brochard。

对重要知识内容的手稿进行批判性修订: Mercat, Richard, Vielle, Jaber, Osman, Diehl, Lefrant, Prat, Richecoeur, Nieszkowska, Gervais, Baudot, Bouadma, Brochard。

统计分析: Vielle。

获得资金: Mercat, Richard, Brochard。

行政、技术或物质上的支持: Mercat。

研究监督: Mercat, Richard, Vielle, Brochard。

资金/支持:本研究由昂热大学医院中心资助，并得到Ministère de la santé(2001年医院研究计划)和国家呼吸不全协会à呼吸不全住所(ANTADIR)的资助。

赞助商的角色:资助机构没有参与这项研究的设计和实施;数据的收集、管理、分析和解释;以及手稿的准备、审查或批准。

指导委员会:A. Mercat, J. C. M. Richard, L. Brochard, B. Vielle, C. Richard (Réanimation Médicale, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre)， G. Bonmarchand (Réanimation Médicale, Hôpital Charles Nicolle, Rouen)， J-L。Diehl (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Européen乔治·蓬皮杜，Assistance Publique-Hôpitaux de巴黎)。

数据监控:L. Masson(昂热大学医院中心临床研究助理)，J. M. Chrétien(昂热大学医院中心数据经理)，B. Vielle。

数据和安全监测委员会:C. Melot(服务de Soins Intensifs, Hôpital Erasme，布鲁塞尔，比利时)，P. Alquier(服务de Réanimation Médicale，安热大学医院中心)，C. brunn - buisson (Réanimation Médicale, Hôpital Henri Mondor, Créteil)， J. Mancebo(服务de medicina Intensiva，圣保罗医院，巴塞罗那，西班牙)，J. Y. Fagon (Réanimation Médicale, Hôpital Européen乔治·蓬皮杜，巴黎)。

参与中心:Réanimation Chirurgicale, Hôpital Saint-Eloi，蒙彼利埃:S. Jaber(首席研究员)，M. Sebbane, G. Chanques;Réanimation Médicale，昂热大学医院中心:A. Mercat(首席研究员)，P. Asfar, A. Kouatchet, M. Pierrot;Réanimation Médicale, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre: C. Richard(首席研究员)，D. Osman, N. Anguel, X. Monnet;Réanimation Médicale, Hôpital Européen乔治·蓬皮杜，巴黎:j·l·迪尔(首席研究员)，j·y·法贡，e·格罗，n·勒罗尔;Réanimation Chirurgicale，大学医院中心Carémeau, Nîmes: J. Y. Lefrant(首席研究员)，L. Muller, P. Jeannes, R. Cohendy;Réanimation Médicale, Hôpital Charles Nicolle, Rouen: J. C. M. Richard(首席研究员)，B. Lamia, K. Clabault, G. Bonmarchand;Réanimation Médicale, Hôpital de la Cavale Blanche, Brest: E. L 'Her(首席研究员)，G. Prat, J. M. Boles, A. Renault;Réanimation Médicale, Hôpital Henri Mondor, Créteil: L. Brochard(首席研究员)，A. Alvarez, A. W. Thille, A. mekonto - dessap;Réanimation Médico-Chirurgicale, Hôpital René杜博斯，蓬图瓦兹:J. Richecoeur(首席研究员)，R. Galliot;Réanimation Médicale, Hôpital Pitié-Salpêtrière，巴黎:J. Chastre(首席研究员)，C. E. Luyt, J. L.Trouillet, A. Combes; Réanimation Médicale, Centre Hospitalier Universitaire Carémeau, Nîmes: C. Gervais (principal investigator), J. E. De La Coussaye, C. Bengler, C. Arich; Réanimation Polyvalente, Centre Hospitalier d’Avignon: J. Baudot (principal investigator), P. Courant, P. Garcia, K. Debbat; Réanimation Médicale, Hôpital Bichat Claude Bernard, Paris: L. Bouadma (principal investigator), B. Regnier, F. Schortgen, M. Wolff; Réanimation Pneumologique, Hôpital Pitiè-Salpêtrière, Paris: A. Duguet (principal investigator), A. Demoule, T. Similowski; Réanimation Médicale, Hôpital Civil, Strasbourg: F. Schneider (principal investigator), A. Jaeger, F. Meziani; Réanimation Chirurgicale, Hôpital Charles Nicolle, Rouen: B. Veber (principal investigator), O. Collange, C. Damm; Réanimation Polyvalente, Hôpital Général de Soissons: P. Y. Lallement (principal investigator), D. Fedaoui, V. Pezé; Réanimation Polyvalente, Hôpital Bon Secours, Metz: T. Jacques (principal investigator), J. F. Poussel, J. De Cubber; Réanimation Médicale, Hôpital Saint André, Bordeaux: O. Guisset (principal investigator), C. Gabinski; Réanimation Polyvalente, Hôpital Victor Dupouy, Argenteuil: J. P. Sollet (principal investigator), G. Bleichner; Réanimation Médicale, Hôpital Jean Bernard, Poitiers: J. P. Frat (principal investigator), R. Robert; Réanimation Médicale, Hôpital de la Croix Rousse, Lyon: C. Guerin (principal investigator), M. Badet; Réanimation Médicale, Hôpital Hôtel Dieu, Nantes: C. Guitton (principal investigator), D. Villers; Réanimation Polyvalente, Centre Hospitalier d’Oloron Ste Marie: Y. Mazou (principal investigator), Y. Gauthier; Réanimation Pneumologique, Hôpital Hôtel Dieu, Paris: A. Rabbat (principal investigator), A. Lefebvre; Réanimation Médicale, Hôpital Pellegrin, Bordeaux: G. Hilbert (principal investigator), Y. Castaing; Réanimation Polyvalente, Hôpital de la Source, Orléans: T. Boulain (principal investigator), I. Runge; Réanimation Pneumologique, Hôpital d'Amiens Sud: V. Jounieaux (principal investigator), J. C. Glérant; Réanimation Polyvalente, Centre Hospitalier de Brive: E. Karam (principal investigator), P. Chevallier; Réanimation Chirurgicale, Hôpital Jean Bernard, Poitiers: O. Mimoz (principal investigator); Réanimation Polyvalente, Centre Hospitalier Intercommunal de Saint-Aubin les Elbeuf: O. Delastre (principal investigator), B. Bouffandeau; Réanimation Médicale, Hôpital Emile Muller, Mulhouse: P. Balvay (principal investigator); Réanimation Médicale, Hôpital d'Amiens Sud: M. Slama (principal investigator); Réanimation Polyvalente, Centre Hospitalier de Lens: D. Thevenin (principal investigator); Réanimation Chirurgicale, Centre Hospitalier Universitaire d’Angers: L. Beydon (principal investigator); Réanimation Polyvalente, Centre Hospitalier Général d’Aix-en-provence: L. Rodriguez (principal investigator); Réanimation Polyvalente, Centre Hospitalier de La Roche sur Yon: E. Clementi (principal investigator).

额外的贡献:我们感谢Laure Masson (CHU d 'Angers临床研究助理)在监测和计划研究方面的杰出努力，感谢Denise Jolivot医学博士和Amina Moussa(行政主任)来自昂热大学医院研究方向的宝贵帮助，以及所有参与中心的所有工作人员。所列人员无一得到赔偿。