细颗粒物空气污染与心血管和呼吸系统疾病住院

上下文关于短期暴露于细颗粒(空气动力学直径≤2.5 μm的颗粒物[PM])相关健康风险的证据_2.5)是有限的。来自新的国家PM监测网络的结果_2.5在国家和区域范围内对健康风险进行系统研究。

目标评估与短期暴露于PM相关的心血管和呼吸道住院风险_2.5并探索不同地区风险变化的异质性。

设计、设置和参与者一个国家数据库，包括1999年至2002年住院率的每日时间序列数据(由医疗保险国家索赔历史档案构建)，涉及心血管和呼吸结局和伤害，环境PM_2.5204个美国城市县(人口20万以上)有1150万医疗保险参保者(年龄65岁以上)，平均距离PM 5.9英里_2.5班长。

主要指标作为对照结果的脑血管、外周和缺血性心脏病、心律、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、呼吸道感染和损伤的初步诊断的全县医院每日入院数。

结果与PM相关的住院率在短期内有所增加_2.5除了伤害以外的所有健康结果。最大的相关性是心力衰竭，每10 μg/m的风险增加1.28%(95%置信区间，0.78%-1.78%)^3.增加当天下午_2.5．位于美国东部地区的县，包括东北部、东南部、中西部和南部，心血管风险往往更高。

结论短期接触PM_2.5增加因心血管和呼吸系统疾病住院的风险。

大量流行病学研究表明，急性和慢性暴露于空气中颗粒物与发病率和死亡率的不利影响风险有关。^1，2最近关于颗粒物空气污染对公众健康的不利影响的证据导致美国和其他国家对室外空气中的颗粒物水平制定了更严格的标准。1997年，美国修订了大气颗粒物国家环境空气质量标准，保持了空气动力学直径小于或等于10 μm的颗粒物指标(PM₁₀)，并为空气动力学直径小于或等于2.5 μm的细颗粒物(PM_2.5)．^3.在项目管理的实施之后_2.5实施国家环境空气质量标准，在全国范围内建立环境空气质量监测体系。PM数据_2.5从1999年到现在，在美国的许多地方都可以买到。

尽管美国环境保护署(EPA)增加了PM_2.5基于现有证据表明这些小颗粒具有特别的破坏性，当时几乎没有关于这一尺寸范围的颗粒物的流行病学研究报告。环境保护署对为数不多的可用PM的研究给予了高度重视_2.5当它考虑数据水平时，应该为标准设置。⁴EPA还考虑了肺中颗粒的剂量测定。粒径范围为PM的颗粒_2.5比大颗粒更有可能到达小气道和肺泡。新的PM监控网络的可用性_2.5允许在国家一级就细颗粒物对健康的影响进行流行病学分析。

关于PM的全国数据_2.5浓度被用来评估短期暴露于PM的相关性_2.5地区和城市医疗保险参与者的住院风险。我们遵循了国家发病率、死亡率和空气污染研究的模型，该研究使用了PM₁₀时间序列分析的数据。^5-8医疗保险队列覆盖了几乎所有被认为易受空气污染影响的老年人口;这一人群的规模允许评估与颗粒物空气污染相关的特定心脏和呼吸诊断类别。

这一分析是基于1999-2002年医疗保险参保人的账单索赔中获得的每日住院人数。由于这项研究分析的医疗保险数据不涉及个人标识符，因此没有特别获得同意。本研究由约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的机构审查委员会审查并豁免。每个账单索赔包含服务、治疗、疾病(《国际疾病分类》第九版⁹(ICD-9)编码)，年龄，性别，自我报告的种族和居住地(邮政编码和县)。每个县的每一项健康事件的每日计数是通过将每一种被认为是主要诊断的疾病的入院人数相加得到的。为了计算住院率，我们构建了每个县每天有风险的人数的时间序列(定义为某一天参加医疗保险的人数)。

八项结果被考虑基于ICD-9编码5种心血管结局(心力衰竭[428]、心律紊乱[426-427]、脑血管事件[430-438]、缺血性心脏病[410- 414,429]、外周血管疾病[440-448])和2种呼吸结局(慢性阻塞性肺疾病[COPD;490-492]，呼吸道感染[464-466,480-487])，以及受伤和其他外因引起的住院治疗(800-849)。1999-2002年各县的每日住院率见表1．

研究人群包括1150万名医疗保险参保者，平均居住在距离PM 5.9英里的地方_2.5班长。该分析仅限于人口超过20万的204个美国县。204个县中，有90个县每天都有PM_2.5研究期间的数据，其余的县都有PM_2.5至少一整年，每3天收集一次数据。204个县的位置见图1．利用K-means聚类算法对县的经纬度进行聚类，将县划分为7个地理区域。^10，11

PM_2.5臭氧数据来自环保署的空气计量信息检索服务(现在称为空气质量系统数据库)。温度和露点温度数据收集自国家气候数据中心的Earth-Info CD数据库。¹²为了防止异常值的影响，我们在校正每个监视器的年平均值后，使用了10%的修剪平均值来对监视器进行平均。

各县的名称和位置、空气污染数据、天气数据、各县的健康风险估计，以及为构建各县时间序列数据而开发的软件，均可在网上(http://www.biostat.jhsph.edu/MCAPS)．医疗保险参保人的账单要求是不公开的。采用R统计软件2.2.0版本进行计算。¹³

我们应用了贝叶斯2阶段层次模型^14-16以估计pm2.5的日变化与县、地区和全国平均水平之间的关联_2.5(滞后0、1和2天)以及县级住院率的逐日变化，考虑天气、季节性和长期趋势。0天的滞后对应于PM之间的关联_2.5某一天的注意力和当天住院的风险。我们还应用了分布式滞后模型^17-20.到90个县，每天都有PM_2.5现有数据可用于估计与当日和前2天累计暴露相关的相对住院率(RR)。显著性由RR大于零的后验概率来评估。大于.95的值被认为是显著值。

第一阶段采用单滞后和分布滞后过分散泊松回归模型^21，22用于估计与环境PM水平相关的县特定住院rr_2.5．这些县特有的模型包括:(1)风险个体日数量的对数;(2)每周的指标变量，以考虑每天不同的基线住院率;(3)每年8个自由度的日历时间平滑函数(自然三次样条)，以调整季节性和其他时变对入院的影响(例如，流感流行和由于医疗实践模式变化而导致的长期趋势);(4)平滑当天的温度(6自由度)和露点温度(3自由度)以及前3天的温度和露点温度的函数，以控制天气的潜在混杂效应。

对于日历时间的平滑函数，我们选择每年8个自由度，以便在估计风险时保留很少超过2个月时间尺度上的信息。对于温度，我们选择了6个自由度，这样模型就有足够的灵活性来考虑温度与住院之间潜在的非线性关系。²³

这种建模方法是为国家发病率、死亡率和空气污染研究分析而开发的^22，24并应用于国家数据库，用于估计PM的短期影响₁₀臭氧对死亡率的影响。^5，12这种建模方法和混合调整的替代建模规范的统计特性在其他地方有报道。^7，25

在第二阶段，产生PM之间短期关联的全国平均估计_2.5和医院入院率，我们使用贝叶斯层次模型^14-16，26将考虑县内统计误差和“真实”RRs的县间变异性(也称为异质性)的县间RRs结合起来。为了产生区域估计，我们使用了上面描述的相同的2阶段层次模型，但在7个区域中分别使用。

为探讨地理位置特征对空气污染风险影响的修正，拟合了以因变量为地理位置特征的RR估计，自变量为地理位置特征的加权线性回归模型。观察值与特定位置估计的统计方差成反比加权。

县域和地区pm2.5平均值_2.52000年至2002年的浓度、臭氧浓度和温度被计算为潜在的调节剂。通过使用该区域内所有县的特定浓度计算出区域平均值。

最后，每年住院人数的减少(H)可归因于10 μg/m^3.减少每日PM_2.5计算204个县因特异性入院的水平。H定义为

H = (exp(βΔx) - 1) × N

其中β是1 μg/m的国家RR估计值^3.PM增加_2.5， Δx为10 μg/m^3.， N为2002年204个县的住院人数。

主要发现的敏感性与暴露滞后有关;时间光滑函数中的自由度;自由度是温度和露点温度的光滑函数。

两年多的PM_2.5204个县中的大部分都有数据可用。1999-2002年该县年平均值为13.4 μg/m^3.(四分位范围[IQR]， 11.3 ~ 15.2 μg/m^3.)．不同地理区域的细颗粒物浓度有很大的同质性。PM之间的成对相关性的中位数_2.52000年同一县的监测为0.91 (IQR, 0.81-0.95)。

每10 μg/m日入院率增加百分比的点估计值和95%后验区间(pi)^3.PM增加_2.50、1和2天的单一滞后的浓度(全国平均RRs)和所有疾病结局(总数)的滞后0到2的分布滞后模型出现在图2．单一滞后模型仅估计暴露在1天内的影响，滞后0、1或2天，而分布式滞后模型的总估计总结了暴露3天的影响(滞后0、1和2天)。我们发现PM的日常变化之间存在正相关的证据_2.5在至少1次暴露滞后中，除损伤外，所有结果的浓度和住院率。除缺血性心脏病外，所有心血管结局在滞后0时影响最大，滞后2时影响最大。对于呼吸系统的结果，COPD在滞后0和滞后1时影响最大，呼吸道感染在滞后2时影响最大。对于心力衰竭，分布滞后估计具有统计学意义。与单一滞后估计相比，分布滞后估计的更宽的95% pi反映了分析对204个有每日数据的县中的90个的限制。单个滞后模型的结果也在影响最大的滞后处按年龄分组分层(表1)．对于包括缺血性心脏病、心律失常、心力衰竭和COPD在内的一些结局，老年组的全国平均RR估计值更高。

进行了几次分析作为内部检查。对滞后−1进行了分析，通过使用第二天的污染情况来预测今天的结果，并对受伤和其他外部原因导致的住院情况进行了分析。没有发现与损伤或其他外部原因的正相关，这是预期的。当滞后−1 PM_2.5作为暴露指标，也未发现正相关。主要结果对于用于调整时间混杂、天气调整和用于分析的先验分布的自由度数量是稳健的。

异质性参数的点估计值和95% pi，定义为与平均值相关的“真实”县特有率的县间SD，出现在表1．例如，COPD异质性参数的估计值为1.61。该值表示全国平均RR为0.91% / 10 μg/m^3.PM增加_2.5， 95%的“真”县分rr在0.91 ~ 1.96 × 1.61 =−2.24%和0.91 + 1.96 × 1.61 = 4.06%之间。为了确定支持无异质性零假设的证据强度，我们计算了异质性参数小于.05 (a的贝叶斯类似物)的后验概率P值)，所有结果都接近于0。

为了确定7个地理区域的风险是否存在显著差异，在不包括夏威夷檀香山和阿拉斯加安克雷奇的区域内，分别估计每种结果的RR。每个结果在估计RR最大的滞后时的区域RR的点估计值和95% pi出现在图3而且表1．对于两组结局(心血管和呼吸)，估计的rr具有不同的区域模式。对于心血管疾病，中西部、东北部和南部地区的所有估计值都为正，而其他地区的估计值接近于0。与心血管疾病相比，呼吸系统疾病的区域一致性更大。然而，中部、东南部、南部和西部地区的影响比其他地区更大。

通过将美国划分为东部地区(东北部、东南部、中西部和南部)和西部地区(西部、中部和西北部)，研究了地区差异。每个结果的平均效应估计值和最大估计全国平均效应的滞后的rr的95% pi出现在图4．东部地区包括168个县，西部地区包括34个县。采用方差分析，除心力衰竭和COPD外，两个地区的住院风险差异有统计学意义。在美国东部地区，所有心血管预后的RR估计均为阳性，但在美国西部地区则不是。西部地区呼吸道感染的RR估计值高于东部地区。

PM短期效应的效应修正_2.5通过使用县和地区的PM平均值来调查住院率_2.5浓度，温度和臭氧。县域和区域平均气温均对pm2.5的相关性有显著的正向影响_2.5以及两种呼吸系统预后的住院率。例如，比较差异1°C的2个地区，每1万人中估计有18人因慢性阻塞性肺病额外住院，每10 μg/m中有9人因呼吸道感染额外住院^3.PM增加_2.5在温暖的地区。我们没有发现任何一种PM的平均浓度可以改变影响的证据_2.5或臭氧。

每年因10 μg/m而住院的人数^3.减少每日PM_2.5同时计算(表2)．例如，10 μg/m^3.PM减少_2.52002年204个城市县因心力衰竭住院人数将减少3156人。

本研究使用医疗保险国家索赔历史档案来估计PM的短期影响_2.5按原因分类的住院率从国家健康数据库获得的数据与空气污染和天气数据相结合。^5，27这是一种可复制的方法，可作为国家卫生监测系统的组成部分，定期应用于空气污染物或其他环境因素，以跟踪不良健康影响。这种方法还具有统一分析全国数据的优点，避免了仅分析一个或几个县的数据而选择性报告阳性结果时可能出现的发表偏倚。²⁷

在解释研究结果时，需要考虑所分析数据的固有局限性，以及即使使用复杂的统计模型也不足以消除所有偏差的可能性。医疗保险数据的收集是为了管理目的，诊断已知会有一定程度的错误分类^28-30.并在地理上有所不同。^31，32只有当诊断和编码模式与PM水平相关时，由此产生的错误分类和地理变异才会在日常时间序列分析中引入偏差_2.5．我们只使用了初步诊断，这种方法应该可以减少结果的错误分类。为了调查诊断率的地理差异是否会改变风险，以特定县的住院率(每10万人的入院人数)为自变量，以特定县的RR估计值为因变量，进行了第二阶段分析。这项分析没有发现潜在诊断率影响的证据。虽然我们依赖于用于监管目的的监控器，但从邮政编码的质心到监控器的平均距离仅为5.9英里_2.5在这样的距离上，水平往往是一致的。

本研究中使用的建模方法使研究结果的敏感性得以广泛探索。在层次模型的第一阶段，我们在时间和温度的平滑函数中指定了相同数量的自由度，用于控制所有位置的混淆。这种方法不一定能在不同的县之间对混淆进行类似程度的控制，但它确实为平滑函数提供了类似的灵活性，允许它们的形状在不同的县之间有所不同。另一种方法是允许不同国家的自由度数量不同，这是欧洲多地点时间序列研究中使用的一种方法。^33-36最近，我们比较了这两种建模策略，发现国家对PM的估计₁₀风险对方法的选择具有鲁棒性。¹⁹我们还探讨了估计rr对不同程度的天气和季节性调整的敏感性，并发现结果是稳健的。对时间混杂的调整所固有的统计挑战已在其他地方进行了探讨。^19，25，37

总的来说，我们发现了最近测量的PM之间存在关联的证据_2.5全国范围内的浓度和每日住院人数我们的发现补充了使用PM以外的暴露措施对颗粒物和呼吸道或心血管疾病住院治疗的实质性证据_2.5以及使用PM的有限证据_2.5具体来说。虽然颗粒物对呼吸和心脏系统的不良影响的机制仍然是研究的焦点，但主要的假设强调肺部的炎症反应和细胞因子的释放，具有局部和全身后果。^1，38-40在肺中，颗粒物可促进炎症，从而加剧潜在的肺部疾病，降低肺防御机制的功效。心血管作用可能反映神经源性和炎症过程。⁴⁰使用基因易感小鼠对动脉粥样硬化进行的实验研究也表明，颗粒物可能会加速动脉粥样硬化的发展⁴¹；在人类身上也发现了类似的发现。⁴²

尽管许多时间序列研究使用PM₁₀作为暴露指标，只有少数研究专门评估了PM的相关性_2.5住院治疗或采取其他预防措施。⁴³李普曼等人⁴⁴伊藤等人⁴⁵使用了1992-1994年密歇根州底特律市的医疗保险入院数据，以及来自安大略省温莎市附近监测站的大小分级颗粒浓度数据。据伊藤等人报道，⁴⁵对这些数据的最新分析显示，与PM呈正相关_2.5用于肺炎、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病和心力衰竭的住院治疗。与目前的研究相比，报告的风险估计值高出几倍。Moolgavkar^46，47使用了1987-1995年加州洛杉矶县的数据，发现PM_2.5在65岁及以上人群中，与心血管疾病住院风险显著相关。Sheppard等人^48，49报告PM呈正相关_2.51987-2004年华盛顿州西雅图市哮喘住院风险的研究，但老年人被排除在外。最后，Burnett等人⁵⁰评估了安大略省多伦多市3个夏季与颗粒物空气污染相关的心肺疾病住院风险。在单变量模型中发现正相关，但考虑到双变量模型中的气态污染物，正相关被减弱。

有更多关于项目管理的文献₁₀以及住院的风险，通常显示出正相关。^2，51在美国的大多数城市，PM_2.5至少占首相的一半₁₀质量，并使用0.55的比例因子来转换PM₁₀PM浓度_2.5．基于这一假设，我们对PM的定量发现_2.5和两位总理的情况非常相似₁₀和PM_2.5正如环保局最近总结的那样⁴³PM的可比性₁₀和点_2.5估计表明PM的影响₁₀医院入院率在很大程度上反映了其总理_2.5组件。

需要确定导致所观察到的风险的颗粒来源，以便有效地制定控制战略。因为源混合为PM_2.5在不同位置，我们探索了PM效应的空间变异_2.5住院的风险PM效应的空间异质性的有力证据_2.5住院的风险异质性的模式和程度因结果测量而异。由于在7个地区之间的比较中，影响的程度相差很大，因此将县分为东部地区和西部地区。在这个地理尺度上，颗粒的组成存在已知的差异，包括东部的硫酸盐成分较多，西部的硝酸盐成分较多。²在这些可能相关的广泛领域中，碳源的混合也存在明显的差异，包括东部的发电和烟囱工业，以及西部部分地区的交通运输来源的较大贡献。

由于有明确和持续的迹象表明吸入颗粒物对公众健康有不利影响，研究的重点应转向确定颗粒物的那些决定其毒性的特征这一困难问题。¹美国环保署的物种形成趋势网络，现在提供了PM特征的广泛数据_2.5在选定的地点，为本研究提供了所需的资源。⁵²

根据《清洁空气法》，⁵³EPA被要求制定一个颗粒物国家环境空气质量标准，以保护公众健康，具有“足够的安全边际”。我们的研究结果表明，空气中颗粒物对老年人健康的持续威胁，并为设置PM提供了依据_2.5国家环境空气质量标准，尽可能保护他们的健康。我们国家的做法提供了一种继续寻找决定其毒性的颗粒特性的方法。⁵³

通讯作者:弗朗西斯卡·多米尼西，博士，约翰·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院，马里兰州巴尔的摩市沃尔夫街615号，21205 (fdominic@jhsph.edu)．

作者的贡献:Dominici博士、Peng博士、McDermott博士和Pham先生可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

研究概念与设计: Dominici, Peng, Zeger, Samet。

数据采集多米尼西，麦克德莫特。

数据分析和解释:多米尼西，彭，贝尔，范，麦克德莫特，齐格。

文稿起草: Dominici, Peng, Pham, Samet。

对重要知识内容的手稿进行批判性修订: Dominici, Peng, Bell, McDermott, Zeger, Samet。

统计分析:多米尼西，彭，贝尔，范，麦克德莫特，齐格。

获得资金多米尼西，贝尔，萨梅特。

行政、技术或物质上的支持: Dominici。

研究监督: Dominici。

资金/支持:Dominici博士、McDermott博士、Zeger博士和Samet博士的研究经费由美国环境保护署提供(RD-83241701)。为Dominici博士、Peng、Zeger博士和Pham先生提供的资金还由国家环境卫生科学研究所(ES012054-03)和国家环境卫生科学研究所城市环境卫生中心(P30 ES 03819)提供。贝尔博士的研究经费由健康影响研究所提供，该研究所是由环境保护署和汽车制造商通过沃尔特·a·罗森布利斯新研究员奖(4720-RFA04-2/04-16)共同资助的组织。

赞助商的角色:上述资助机构/赞助商没有参与本研究的设计和实施;在数据的收集、管理、分析或解释方面;或在手稿的准备、审查或批准过程中。

免责声明:本文中描述的研究全部或部分由美国环境保护署通过约翰霍普金斯大学的拨款资助，但它没有受到环境保护署所要求的同行和政策审查，因此不一定反映环境保护署的观点，不应推断任何官方认可。本文内容不一定反映健康影响研究所的观点和政策。

确认:我们感谢Charlotte Gerczak, MLA，她的编辑投入和Keita Ebisu, MS，在收集颗粒物数据方面的帮助。Gerczak女士和Ebisu先生都没有因为他们的工作获得任何经济补偿。