俯卧位对儿童急性肺损伤临床结局的影响：随机对照试验

上下文在非对照临床研究中，俯卧位似乎是安全的，并能改善急性肺损伤儿童患者的氧合。然而，俯卧位对儿童临床结果的影响尚不清楚。

客观的为了验证以下假设:在28天结束时，采用俯卧位治疗的急性肺损伤婴儿和儿童比采用仰卧位治疗的婴儿和儿童有更多的无呼吸机天数。

设计、设置和患者2001年8月28日至2004年4月23日，对来自美国7个儿科重症监护室的102名2周至18岁的儿科患者进行了多中心随机对照临床试验，采用仰卧位和俯卧位治疗。随机化是隐藏的，分组分配不是盲法的。

干预在符合急性肺损伤标准的48小时内，患者被随机分为仰卧位或俯卧位，在随机分组后的4小时内，俯卧位组的患者在疾病急性期每天保持俯卧位20小时，最多7天，之后他们改为仰卧位。两组患者均采用肺保护呼吸机和镇静方案、拔管准备测试、血液动力学、营养和皮肤护理指南进行治疗。

主要指标没有呼吸机的日子到第28天。

结果根据预先规定的无效停止规则，试验在计划的中期分析时停止。两组间无呼吸机天数无差异(平均[SD]，仰卧位15.8 [8.5]vs俯卧位15.6 [8.6];平均差- 0.2天;95% CI，−3.6 ~ 3.2;P=点)。在控制了年龄、儿童死亡风险III评分、直接与间接急性肺损伤以及入组时机械通气方式后，无呼吸机天数的调整差异为0.3天(95% CI， - 3.0至3.5;P= .87点)。次要终点无差异，包括第28天存活和无呼吸机的比例(P= .45)，各种原因的死亡率(P>.99)，肺损伤恢复时间(P= .78)，无器官衰竭天数(P= .88)，以及认知障碍(P= .16)或整体功能健康(P= .12)出院时或第28天。

结论俯卧位不能显著减少儿童急性肺损伤患者的无呼吸机天数或改善其他临床结果。

急性肺损伤是危重患者急性呼吸衰竭的主要原因，并与几种临床疾病有关，包括败血症、肺炎和误吸。¹虽然可以挽救生命，但传统的通气策略具有较高的潮气量和气道压力，可能会加剧肺部炎症和损伤。²急性肺损伤会产生不同程度的肺实质损伤，并可能使患者处于呼吸机相关肺损伤的危险中。当患者仰卧时，非依赖通气肺的体积减少有肺泡过度扩张的风险，^3.而依赖肺在低容量下的循环通气可引起继发机械应变的招募-取消招募。⁴俯卧姿势，首先由布莱恩提出，⁵手术是否可以改善通气灌注匹配⁶以及肺力学⁷对于严重损伤气体交换的成人和儿童患者。^8-13氧合的改善和通气的局部改变可能导致呼吸机相关肺损伤的减少¹⁴促进病人康复。

虽然俯卧位常用于儿科急性肺损伤患者的治疗，¹⁵没有数据表明临床结果有所改善。Gattinoni等人¹⁶在成年急性肺损伤患者中，每天7小时俯卧位对生存没有影响。俯卧位改善了氧合，事后分析表明这些严重急性肺损伤患者的预后有所改善。使用类似的研究设计，Guerin等人¹⁷将研究人群扩大到包括所有急性低氧性呼吸衰竭的成年患者，发现俯卧位组和仰卧位组的氧合改善，但生存期和使用呼吸机天数没有差异。两项试验每天都使用相对较短的俯卧位，不需要较低的潮气量方法，也不包括儿童。因此，我们研究了2周至18岁急性肺损伤儿童长时间俯卧通气联合低潮气量方法。我们验证了一个假设，即采用俯卧位治疗的急性肺损伤儿童比采用仰卧位治疗的儿童有更多的无呼吸机天数。

患者从2001年8月28日至2004年4月23日在7个美国儿科重症监护室登记，这些病房参与了儿童急性肺损伤和败血症调查网络。研究设计由各医院的机构审查委员会批准。从每位患者的父母或法定监护人处获得书面知情同意。

纳入标准为年龄2周至18岁的儿童患者，采用插管和机械通气，动脉氧分压(PaO₂)到吸入氧的分数(FIO₂)小于等于300(犹他州盐湖城因海拔原因调整为253)，双侧肺浸润，且无左心房高血压临床证据。¹⁸如果患者年龄小于2周龄(新生儿生理)，怀孕后年龄小于42周(考虑早产)，不能容忍体位变化(持续低血压，脑性高血压)，心脏病导致呼吸衰竭，低氧血症，无双侧浸润，接受骨髓或肺移植，体外膜氧合支持，有可能因俯卧位而加重的非肺部疾病，在过去30天内参加过其他临床试验，或决定限制生命支持。随机化采用排列块设计，按中心分层，块大小随机。分配是隐藏的;每个中心都收到了连续编号的、不透明的、密封的信封，里面装着学习作业。

符合研究标准的患者在48小时内随机分为仰卧位或俯卧位。临床和研究团队对治疗分配并不盲目。随机分到仰卧位组的患者保持仰卧位。随机分组到俯卧组的患者在随机分组后4小时内俯卧，在疾病急性期每天保持俯卧20小时，最多7天的治疗，之后他们仰卧。俯卧时，使用单独大小的垫子将胸壁最柔顺的部分夹板固定在胸骨上，并放松胸壁的膈腹部分。⁷

急性期定义为随机分组与满足拔管准备标准之间的时间间隔;具体来说，自主呼吸，氧合指数(平均气道压力/[PaO₂F:IO₂比率]× 100)小于6，呼吸机支持在过去12小时内减少。¹⁹两组患者在每天早晨仰卧位时进行评估。因此，俯卧位的长度可以在第一天少于20小时。除定位外，两组患者均采用特定的护理算法进行治疗，包括呼吸机和镇静方案，拔管准备就绪测试，以及28天内的血流动力学、营养和皮肤护理指南。

在入学时，入学时功能健康^20.儿童死亡风险III (PRISM III)²¹记录数据。调查人员对种族和民族进行了分类。循环、肺、凝血、肝、肾和神经系统功能也每天监测28天。

随机分为俯卧位的患者分别在每次仰卧转和俯卧转前后1小时评估其生理价值和动脉血气。病人表现出Pa升高的天数O₂F:IO₂仰卧转向俯卧后，比例至少为20或氧合指数下降至少10%为先验响应天数。²²在整个研究期间，应答天数多于无应答天数的患者被认为是总体应答者;相等时，患者的总体反应按第1天的反应进行分类。⁹

主要结局指标为无呼吸机天数，定义为随机分组后第1天至第28天患者至少连续48小时无辅助呼吸的天数。²³次要终点包括第28天存活和无呼吸机、各种原因的死亡率、肺损伤恢复时间、无器官衰竭天数和功能健康状况。肺损伤恢复时间定义为从随机分组到满足拔管准备测试标准的连续24小时到第28天的天数。无器官衰竭天数定义为患者从第1天至第28天无临床显著非肺器官功能障碍的天数。儿科后勤器官功能障碍评分参数²⁴用于定义小儿器官功能障碍。功能健康定义为从重症监护住院到出院或第28天(以先发生者为准)的认知障碍和整体功能健康的差异，使用儿童大脑功能类别评分和儿童整体功能类别评分。^20.

为了确保中期和最终分析有足够的动力，我们保守地基于二分类结果(28天结束时存活且无呼吸机的患者比例)的样本估计。我们使用了第一阶段研究的数据⁹其中25名连续俯卧位患者(急性肺损伤触发、年龄、入院时最接近PRISM III评分和入组时的氧合指数)与来自儿童急性呼吸窘迫综合征数据集的历史对照组1:2匹配。¹⁹在我们从分析中排除骨髓移植患者后，20例俯卧位患者中有18例(90%)在第28天存活且无需呼吸机，而40例匹配的仰卧位患者中有26例(65%)存活。俯卧位患者的无呼吸机天数(平均[SD]， 15[9]天)也比仰卧位患者(平均[SD]， 8[9]天)多。假设每组有10%的不合规性，我们计算出每组90例患者的样本量为90%，以检测第28天存活和无呼吸机患者比例87.5% [(90% × 90%) + (65% × 10%)]比67.5% [(65% × 90%) + (90% × 10%)]的不合规性调整差异，使用固定样本量χ²test (nQuery Advisor 3.0，统计解决方案，波士顿，马萨诸塞州)。

在50%的患者使用O 'Brien-Fleming停止规则完成参与研究后，计划进行单一的中期分析，²⁵先验边界为P< .006(|Z|>2.74)来拒绝原假设(疗效边界，如果研究结束前出现较大的治疗差异)和P>点(|Z|<0.70)来接受原假设(无效边界，如果组间发现显著差异的可能性很小)。考虑到可能早期停止的中期分析，每组90例患者的样本量提供了88%的检验力，以χ法检测到在第28天，两组之间存活和无呼吸机患者比例的差异为87.5% vs 67.5%²测试，82%的能力检测至少4天无呼吸机治疗组之间的差异t测试，假设每个组的通用SD为9天(East 3.1, Cytel软件公司，剑桥，马萨诸塞州)。因此，本研究有足够的能力来检测至少4天无呼吸机的假设差异，或在第28天无呼吸机且存活的患者比例的20%或更多差异。

初步分析是在意向治疗基础上进行的。我们使用了2个样本t测试,χ²或Fisher精确检验来比较基线特征。的t采用试验比较两组患者无呼吸机天数。然后采用多元线性回归分析来控制年龄、PRISM III评分、入组时机械通气方式以及肺损伤的直接与间接原因。中心不包括在回归模型中，因为它没有明显影响治疗组的比较，中心效应没有统计学意义。在残差图中，不存在拟合不足、偏离同方差假设或异常值，这些残差图针对模型中的变量或针对不在模型中的选定变量。残差的分位数正态图显示没有明显偏离正态。使用2个样本比较次要结局和不良事件t检验连续变量和χ²除肺损伤恢复时间采用对数秩检验外，分类变量采用Fisher精确检验。尽管2-samplet在目前的研究中，检验已知对样本量的正态偏离具有鲁棒性，也进行了Wilcoxon秩和检验，因为它们可能比t测试非正常数据。的PWilcoxon秩和检验的值未报告，除非显著性结果与t测试。所有分析均使用SAS软件9.0版(SAS Institute, Cary, NC)进行。一个双向P<。0.05为有统计学意义。

数据和安全监测委员会在中期分析时根据预先规定的无效停止规则，在102例患者入组后停止了试验。此时，基于完成28天研究期的94例患者(47例俯卧组和47例仰卧组)，比较主要结局变量(无呼吸机天数)t测试(P= .87)或多元线性回归(P= .55)通过接受组间无差异的原假设，跨越了早期停止的先验徒劳边界。在第28天，通过比较存活患者和无呼吸机患者的比例，得出了相同的结论(χ²测验P= .60)。在中期分析中，根据观察到的未经调整的无呼吸机日治疗组差异，计算出如果研究继续到计划纳入180例患者，在替代假设下，证明治疗组之间无呼吸机天数差异的概率小于1%。分析所有102例入选患者的数据报告。

在8017名接受插管、通气和筛查的儿科患者中，184名符合急性肺损伤标准，102名入选并随机分组，每组51名患者(图1)．两组入组时的基线特征和呼吸变量相似(表1而且表2)．俯卧位组更多患者最初接受高频振荡通气支持(12%仰卧位，29%俯卧位;χ²测验P= 03)。在研究方案实施后，当两组氧合指数大于20的患者过渡到高频振荡通气时，这种差异不再显著。

主要转归(无呼吸机天数)在两组间无显著差异(平均[SD]，仰卧位为15.8[8.5]，俯卧位为15.6 [8.6];2-samplet测验P=点;正卧位与仰卧位的平均差值- 0.2天;95%置信区间[CI]， -3.6至3.2)(表3而且图2)．在对年龄、PRISM III评分、急性肺损伤的直接与间接原因以及入组时机械通气方式进行多元线性回归分析后，调整后的正卧位与仰卧位的平均差异为0.3天(95% CI， -3.0至3.5;瓦尔德测试P= .87点)。此外，我们没有发现年龄是一个混杂因素的证据(当从模型中剔除年龄时，正卧位与仰卧位的平均差异为0.4天，与将年龄纳入模型时相似;95% CI， - 2.9至3.7)或俯卧位与仰卧位与无呼吸机天数之间关系的效应修正器(年龄相互作用体位的F检验P= 53)。特别是，在3个年龄组中，仰卧位和俯卧位患者的平均(SD)无呼吸机天数小于2年，分别为18.7(7.1)天和18.6(7.6)天(平均差，−0.1天;95% CI，−4.4至4.1);对于2 - 8年，14.6(8.3)天vs 11.5(8.3)天(平均差，−3.1天;95% CI，−10.4至4.1);8年以上，12.2(9.4)天vs 14.0(9.2)天(平均差1.8天;95% CI，−5.3 ~ 9.0)。

第28天，仰卧位患者存活和无呼吸机的比例为86%，俯卧位组为80%(风险比[RR]， 0.93;95% ci, 0.78-1.11;χ²测验P=。45)。两组患者死亡率均为8% (RR, 0.98;95% ci, 0.26-3.71;费舍尔的确切P> 0)。肺损伤恢复时间、无器官衰竭天数和功能结局等其他次要终点无显著差异(表3)或使用镇静剂(表4)。在第28天，依赖氧的幸存者人数也无显著差异(20%仰卧位和26%俯卧位，χ²测验P= 49)。

随机分配到俯卧位组的患者在符合研究标准的中位数28小时内(四分位数范围，18-39小时)和随机化的中位数2.3小时内(四分位数范围，1.6-3.5小时)被定位。患者平均每天保持俯卧状态18 (SD, 4)小时，持续4天(范围1-7天)，占疾病急性期的平均79% (SD, 9%)。巴勒斯坦权力机构O₂F:IO₂比值和氧指数对定位的响应显示在图3．

在202例每日内翻手术中，64%的患者出现PaO₂F:IO₂比例增加至少20毫米汞柱，或氧合指数下降至少10%。根据患者多日的氧合反应，俯卧位组中90%的患者被归类为对俯卧位的整体反应者。俯卧位总体应答者和无应答者无呼吸机天数无显著差异(2个样本t测验P= .85)。

4例患者(俯卧位组3例，仰卧位组1例)急性期停止所有体位和辅助治疗方案(图1)．在俯卧位组，1例患者在征得同意后血流动力学不稳定(第1天)，1例患者对常规治疗无效，插管进行体外膜氧合(第2天)，1例患者在俯卧位出现持续性高碳酸血症(第3天)。仰卧位组的一位家长在第1天取消同意。1例镰状细胞病患者因脾隔离而在第2天停止单俯卧位。除卧位组1例患者家长同意被撤回外，所有患者均纳入意向治疗分析。

所有与体位相关的不良事件均列于表5．5例患者经历了严重的研究相关事件，4例在俯卧组，1例在仰卧组(Fisher精确P= 36)。俯卧组中，3例患者出现高碳酸血症，1例患者在俯卧时转头时气管内管扭曲和部分阻塞。所有4例患者在事件发生时均采用高频振荡通气，4例均存活。仰卧位组的单一研究相关严重不良事件为IV期压疮^28，29；病人活了下来。

在这项102例急性肺损伤儿童患者的随机试验中，俯卧位组和仰卧位组在无呼吸机天数、死亡率、肺损伤恢复时间、无器官衰竭天数或功能结局方面没有显著差异。虽然我们在急性肺损伤儿童中研究了长时间俯卧通气联合低潮气量方法，但我们的结果与先前报道的成人研究相似。^16，17

正如几项非随机研究所描述的那样，^9，10，12大多数俯卧位的患者氧合确有改善;然而，这些改善与呼吸机支持时间的缩短无关。我们每天20小时的方案比之前在成人患者中测试的7小时和8小时的方案要长得多。^16，17这项研究的目的是使患者能够在疾病的早期和整个急性期获得俯卧位通气的潜在肺部保护作用。这一目标是通过患者在达到合格标准后平均28小时俯卧位来实现的，并且在疾病急性期的79%的时间内采用俯卧位治疗。虽然在本试验中患者接受了早期和长期俯卧位的使用，但我们无法证明对临床结果的有益影响。

90%的俯卧位患者因氧合效率的改善而被归为反应者。俯卧位导致氧合改善的机制尚不完全清楚，特别是在发育不成熟的患者中。在婴儿期，胸壁顺应性是肺顺应性的近3倍。^30.到出生后的第二年，胸壁硬度的增加使胸壁和肺具有与成人相似的顺应性。到8岁时，胸壁的高度与成年人相似。佩洛西等⁷据报道，俯卧位胸腹顺应性下降，这种变化的大小与观察到的氧合变化有关;也就是说，胸腹顺应性下降越大，俯卧位的氧合改善越大。鉴于俯卧位的氧合改善与成人仰卧位与俯卧位胸壁顺应性差异的大小相关，⁷我们预测俯卧位将更有效地改善参加我们临床试验的年轻患者的氧合和临床结果。我们的研究结果并不支持这一预测。

这项研究的主要结果是无呼吸机天数，这是一个综合结果，反映了生存期和机械通气持续时间。²³我们选择这个结果变量是因为我们假设俯卧位可以同时降低死亡率和缩短通气时间。与之前调查成年患者急性肺损伤的研究相比，^{2，16，17，31-33}我们报告了更低的死亡率和更多的无呼吸机天数。除了年龄和排除骨髓移植后的患者外，我们的患者群体与之前调查成年患者俯卧位的研究相似。^16，17

为了评估俯卧位的非肺影响，我们分析了一些次要结果。无非肺器官衰竭天数，这一结果可深入了解与急性肺损伤相关的致命多器官功能障碍，³⁴两组间无显著差异。这可能与我们研究中脓毒症患者数量较少有关，在临床试验中，脓毒症患者始终表现出最多的器官衰竭。¹此外，肺保护呼吸机方案的使用限制了定位方案之外治疗差异的可能性。

我们的研究设计还包括功能健康评估，这提供了额外的见解。并非所有急性肺损伤幸存的儿科患者都能恢复到以前的功能水平。具体来说，11%的幸存者大脑功能恶化，16%的幸存者整体功能恶化。据我们所知，这是第一个描述急性肺损伤对儿科人群功能结局影响的研究。

对于急性肺损伤患者的急性期管理(特别是急性期的最佳氧合水平)与功能结局之间的关系知之甚少。在儿科，现在有几种功能结局和生活质量的测量方法。未来的介入性研究应专注于超越疾病发作的直接结果，关注患者的功能能力和生存质量。³⁵

这项临床试验有局限性。首先，临床医生不可能无视分组分配，因此可能引入了观察者偏倚。然而，试验设计的几个方面应该限制了这种潜在的偏倚，包括临床护理的大多数方面的算法的使用以及客观结果测量的使用(可根据要求从作者处获得)。其次，本研究并不是为了显示俯卧位和仰卧位之间的等价性。我们的试验设计包括了一个无效停止边界，因为我们认为继续将患者随机纳入一个在主要临床结果中几乎没有机会发现统计学上显著差异的研究是不合适的。在计划的中期分析中因无效而停止研究可能导致II型错误(假阴性结果);也就是说，从95% CI来看，未能发现俯卧位在3.5天不使用呼吸机时可能有好处，或3.0天不使用呼吸机时可能有危害。第三，考虑到早期停药导致的总样本量较小，我们可能没有在研究中观察到罕见的体位相关并发症。

以往俯卧位临床研究的不足之处包括缺乏对研究患者进行辅助护理的治疗算法，这可能会影响主要或次要的研究结果。在本试验中，精心设计的方案定义了呼吸机管理、拔管准备和镇静剂的使用，以尽量减少两组日常管理的变化。尽管对这些联合干预措施进行了仔细控制，儿科俯卧位患者的临床结果并未得到改善。虽然我们可以排除大的有益治疗效果，但我们不能排除小的治疗效果，包括小的负面影响。然而，基于研究中点进行的中期分析，本试验的结果不支持继续使用俯卧位作为治疗干预来改善儿童急性肺损伤患者的预后。

通讯作者:玛莎·a·q·柯利，注册护士，博士，波士顿儿童医院，医学外科重症监护室，波士顿朗伍德大街300号，马萨诸塞州02115 (martha.curley@childrens.harvard.edu)．

顾问委员会:David Bihari，医学博士;医学博士Christian brunn - buisson;Timothy Evans，医学博士;John Heffner，医学博士;Norman Paradis，医学博士;Adrienne Randolph，医学博士。

作者的贡献:Curley博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

研究概念与设计: Curley, Hibberd, Wypij, Thompson, Matthay, Arnold。

数据采集: Curley, Fineman, Grant, Barr, Cvijanovich, Sorce, Luckett。

数据分析和解释: Curley, Hibberd, Wypij, Shih, Thompson, Arnold。

文稿起草: Curley, Hibberd, Wypij, Shih, Matthay, Arnold。

对重要的知识内容进行批判性的修改: Curley, Hibberd, Fineman, Wypij, Shih, Thompson, Grant, Barr, Cvijanovich, Sorce, Luckett, Matthay, Arnold。

统计分析: Curley, Hibberd, Wypij, Shih。

获得资金: Curley, Thompson, Hibberd, Wypij。

行政、技术或物质上的支持: Curley, Fineman, Wypij, Grant, Barr, Cvijanovich, Sorce。

研究监督:科里。

资金/支持:本研究由美国国立卫生研究院/国家护理研究所(NIH/NINR)的RO1NR05336和美国国立卫生研究院/国家研究资源中心(NCRR)的RR00064和RR00054资助。Novametrix医疗系统公司、医疗风险投资公司和i-STAT公司为这项研究提供了设备。

赞助商的角色:NIH/NINR、NIH/NCRR、Novametrix医疗系统、医疗风险投资公司和i-STAT公司均未参与本研究的设计和实施;数据的收集、管理、分析和解释;或在手稿的准备、审查或批准过程中。

儿科易卧位研究组的参与者:波士顿儿童医院，马萨诸塞州波士顿: J. H.阿诺德，R.约翰逊，M. LaBrecque, J. E.汤普森;伊利诺伊州芝加哥儿童纪念医院: L.索策，D.斯坦霍恩;犹他州盐湖城儿童医疗中心: M. J.切利斯·格兰特，C.马洛尼;加州大学旧金山分校: L. D.费曼，J.古铁雷斯，M. A.马泰;范德比尔特儿童医院，田纳西州纳什维尔: F. E.巴尔，J.福里达斯，A.约翰逊;德克萨斯州达拉斯市儿童医疗中心:拉基特、莫里托-克尔希;奥克兰儿童医院，奥克兰，加州: N. Cvijanovich, L. Wertz。数据协调中心: P. L.希伯德，P.霍普金斯，M.麦卡锡，A.奈森，史明志，黄诗，D.威皮。项目总监: LaBrecque先生。外部质量监控器: R. Lebet。数据和安全监测委员会: K. Stone(主席)，R. Clark, R. M. Kacmarek, D. A. Schoenfeld。

确认:我们感谢支持这项临床试验的儿科重症监护护士、呼吸治疗师、医生、我们的患者及其家属，以及我们在儿科急性肺损伤和败血症研究者网络中的同事，他们帮助维持了这项临床试验。