成人呼吸机相关性肺炎抗生素治疗8天与15天的比较：随机试验

上下文呼吸机相关性肺炎(VAP)的最佳抗菌治疗时间尚不清楚。缩短治疗时间可能有助于控制重症监护病房(ICU)中多重耐药细菌的出现。

客观的确定8天的抗生素治疗是否与微生物证实的VAP患者15天的抗生素治疗一样有效。

设计、设置和参与者前瞻性、随机、双盲(直到第8天)临床试验在51个法国icu进行。在1999年5月至2002年6月期间，共纳入401例经支气管镜标本定量培养结果诊断为VAP的患者，他们最初接受了适当的经验性抗菌治疗。

干预197名患者被随机分配接受8天的治疗，204名患者接受15天的治疗，治疗方案由治疗医生选择。

主要指标主要结局指标——任何原因的死亡、微生物学记录的肺部感染复发和无抗生素天数——在VAP发病后28天进行评估，并在意向治疗基础上进行分析。

结果与治疗15天的患者相比，治疗8天的患者没有出现过高死亡率(18.8% vs 17.2%;差异,1.6%;90%置信区间[CI]，−3.7%至6.9%)或更多的复发感染(28.9% vs 26.0%;差异,2.9%;90% CI，−3.2%至9.1%)，但他们的平均(SD)无抗生素天数(13.1 [7.4]vs 8.7[5.2]天，P<措施)。两组无机械通气天数、无器官衰竭天数、ICU住院时间和第60天死亡率无差异。虽然VAP患者由非发酵革兰氏阴性杆菌引起，包括铜绿假单胞菌当抗菌药物治疗仅持续8天时，患者的不良预后并不明显，但与接受15天治疗的患者相比，他们的肺部感染复发率更高(40.6% vs 25.4%;差异，15.2%，90% CI, 3.9%-26.6%)。在复发感染的患者中，服用8天抗生素的患者出现多重耐药病原体的频率较低(42.1% vs 62.0%的肺部复发，P= .04点)。

结论在接受了适当的初始经验治疗的患者中，除了那些发展为非发酵革兰氏阴性杆菌感染的患者外，使用8天和15天的治疗方案对VAP获得了相当的临床有效性。8天组的抗生素使用较少。

医院，特别是重症监护室(ICUs)正面临多重耐药细菌的出现和迅速传播。^1-4在某些情况下，潜在疗法的选择有限，甚至不存在。^5-8应对这一挑战的对策在于制定预防政策和更好地利用抗菌药物治疗，特别是缩短ICU患者使用抗生素的时间和减少抗生素的数量，以遏制这类病原体的出现和传播。^3.，9-12由于它的频率和严重性，^13，14需要长时间机械通气的患者发生院内肺炎是ICU使用抗生素的主要原因之一。¹⁵目前，大多数专家建议在大多数情况下，呼吸机相关肺炎(VAP)的治疗持续14至21天，尽管这些建议在很大程度上仍停留在经验上，主要是因为缺乏专门针对这一问题的前瞻性随机对照研究。^16，17这一建议在理论上是合理的，因为在较短的抗生素使用时间后，感染复发的风险很高。对于被认为对抗微生物药物(如甲氧西林敏感剂)高度敏感的细菌来说，风险可能较低金黄色葡萄球菌或流感嗜血杆菌但对某些物种来说可能很高铜绿假单胞菌这种细菌很难从呼吸道中根除。^18，19因此，目前很少开出短期治疗方案，尽管它在细菌生态和预防ICU多耐药菌株出现方面可能具有潜在的重大优势。

对VAP患者进行的各种抗生素策略调查的结果很难评估，因为在这种情况下肺部感染的诊断是困难的;因此，研究的人群往往是不明确的，包括患有各种下呼吸道感染的患者，从气管支气管炎到严重肺炎。^16，17侵入性诊断技术的使用，如纤维支气管镜，加上用受保护的标本刷、支气管肺泡灌洗或两者都获得的远端肺分泌物的定量培养，可能更精确地识别VAP患者，并更准确地选择纳入临床试验的患者。^20.-22因此，我们进行了一项随机试验，以比较明确的一组发生VAP的ICU患者的治疗结果与8天或15天的抗生素方案，支气管镜标本的定量培养结果证实了这一点。

这项随机、双盲(直到第8天)试验在法国51个icu的2个平行组中进行。图1)．该议定书于1999年5月由法国巴黎圣路易Hôpital的Comité保护国家人员协议会Biomédicale核可。所有患者或其亲属在入组前均给予书面知情同意。

ICU插管并接受机械通气≥48小时的患者符合以下所有条件:(1)年龄大于18岁;(2)临床怀疑为VAP，定义为胸片上出现新的持续浸润，且至少与以下条件之一相关:化脓性气管分泌物，温度38.3℃或更高，白细胞计数高于10 000/ μ L(对于患有急性呼吸窘迫综合征且影像学图像难以显示恶化的患者，至少符合上述3个标准中的1个);(3)纤维支气管镜下支气管肺泡灌洗液远端肺分泌物标本的阳性定量培养(显著阈值≥10)⁴菌落形成单位/mL)，或使用受保护的标本刷或导管(显著阈值≥10^3.克隆形成单位/毫升)²³；(4)在支气管镜检查后24小时内，根据对肺部感染的易感模式，对导致肺部感染的微生物进行适当的经验性抗生素治疗。²⁴

如果患者(1)怀孕;(2)被纳入另一试验;(3)简化急性生理评分(SAPS II)大于65分的患者生存机会极小;(4)中性粒细胞减少(白细胞计数<1000/µL或中性粒细胞<500/µL);(5)同时患有获得性免疫缺陷综合征(根据美国疾病控制和预防中心1993年的分类为第3阶段);(6)接受免疫抑制剂或长期皮质类固醇治疗(≥0.5 mg/kg / d， >1个月);(7)在第1天至第3天诊断出并发肺外感染，需要延长(>8天)抗菌治疗;或者(8)他们的主治医生拒绝使用全生命维持系统。早发性肺炎(在机械通气后的前5天内)且在感染前15天内未进行抗菌治疗的患者也被排除，因为在这种环境下的致病病原体通常对抗生素高度敏感。^16，25

患者在支气管镜检查后3天内随机分配接受抗生素治疗8天或15天，只要有可能验证纳入或排除标准已经满足，并且根据抗生素图的结果，支气管镜标本定量培养分离出的显著浓度的病原体被第1天(定义为支气管镜检查当天)选择的初始经验抗生素方案适当覆盖。使用交互式语音系统进行集中随机化，并根据计算机生成的随机数表将中心按4块进行分层。为了不影响抗生素处方，直到第8天才将随机分配通知研究人员;因此，在此之前，所有患者、医护人员和药剂师都是盲目的。当天，研究人员必须打电话给随机分配中心，以传真的方式接收治疗分配。如果这通电话不是在3点前打的点，随机化中心自动发送传真提醒研究者打电话。

药物的选择由治疗医师自行决定，包括任何被认为是必要的适应，作为确定病原体及其敏感性模式的确定微生物学结果的功能。尽管如此，该方案中明确规定，最初的经验抗生素方案(即，在知道相关微生物的药敏模式之前)最好至少将氨基糖苷或氟喹诺酮类药物和广谱β -萘内酯类抗菌药物联合使用，除非微生物被认为对这类药物不敏感或如美国胸科学会建议的那样存在使用它们的禁忌症。¹⁶根据培养结果，强烈鼓励研究人员将最初的方案转换为窄谱治疗，所有病例均在支气管镜检查后48至72小时内获得培养结果。根据随机分配，在第8天或第15天结束时，所有抗生素都被停用，除非在这一天之前有记录的肺部感染复发，或在VAP之前的感染，当其总治疗时间被认为不足时，如心内膜炎。在这种情况下，只继续使用纳入前处方的抗生素，停止使用VAP发作时处方的抗生素。

在进入ICU时，我们根据McCabe和Jackson的标准记录每位患者的年龄、性别、先前存在的共病、基础疾病的严重程度，²⁶入学类别，SAPS II，²⁷脓毒症相关器官衰竭评估(SOFA)评分，²⁸器官功能障碍和/或感染(ODIN)评分(范围0-7，根据是否存在心血管、呼吸、肾脏、肝脏、血液和/或神经功能障碍和/或感染)²⁹；启动机械通气的主要原因(表1)．

在随机化之前记录以下基线变量(表2):导致肺炎的微生物数量和类型(只有从支气管镜标本中发现的显著浓度的微生物才被认为是导致肺部感染的微生物);先前机械通气时间;在VAP发生前使用任何抗生素;削弱了二世;奥丁分数;沙发分数;温度;白细胞计数;动脉氧分压与吸入氧分数的比值(PaO)₂/ FIO₂）;放射学评分(范围0-12根据肺浸润密度[s])¹³；菌血症;存在休克，定义为收缩压低于90mmhg，伴有外周低灌注体征或需要持续输注血管升压剂或肌力性药物^30.；存在急性呼吸窘迫综合征，定义为广泛性肺浸润，PaO₂/ FIO₂少于200例，且缺乏左心房高血压的临床证据。³¹

在首次支气管镜检查后的28天内，每天记录以下数据:温度;白细胞计数;PaO₂/ FIO₂；有无脓性气管分泌物;患者机械通气情况;生命体征;ODIN评分。在第3、7、14、21和28天再次测定SOFA和放射评分。在整个研究过程中，对肺炎复发保持高度警惕，以检测任何可能的复发或新的肺部感染发作，一旦患者发热、有脓性气管分泌物、出现新的肺部浸润或已有的浸润进展，在引入任何新的抗生素之前，都要进行纤维支气管镜检查。当无法解释的血流动力学不稳定需要更高剂量的加压药(>30%)或引入加压药时，也通过支气管镜收集远端肺分泌物;在血气无法解释恶化的情况下，与PaO₂/ FIO₂减少30%以上;或者，当一个并发事件迫使抗生素治疗发生紧急变化时，不管原因是什么。每天记录抗生素的使用情况，直到第28天。此外，记录患者出院时和支气管镜检查后60天的状态。

当在第二次支气管镜检查中收集的样本中至少有一种细菌以显著浓度生长时，患者被认为有微生物学记录的复发性肺部感染。如果从第二个远端样品中至少有1个最初致病菌株(即，相同属、种和血清型时)以显著浓度生长，则认为复发;否则，它被认为是一次重复感染。多重耐药细菌定义为以下1种:耐替卡西林P绿脓杆菌，鲍曼不动杆菌,或Stenotrophomonas maltophilia；产超广谱-半乳糖酰胺酶肠杆菌科;和耐甲氧西林年代球菌．我们计算了无抗生素的天数，即在世患者随机分组且未接受任何抗生素治疗后28天内的天数。³²使用相同的方法，我们确定了机械无通气天数和器官无故障天数，由ODIN评分定义。

主要结局指标为任何原因的死亡;微生物学记录的肺部感染复发，使用与纳入试验的患者相同的微生物标准定义;和无抗生素日，所有这些都在第一次支气管镜检查疑似VAP发作后28天进行评估。

次要指标为无机械通气天数;器官无故障的天数;包括SOFA和ODIN评分在内的6个参数从第1天到第28天的变化情况;可能与肺部感染有关的体征和症状的演变，包括发烧、白细胞计数、PaO₂/ FIO_2，放射学评分;ICU住院时间;不良结果的发生率，定义为死亡、感染复发或在新治疗持续时间超过48小时的情况下，以任何理由使用新抗生素;第60天死亡率;住院死亡率;以及ICU住院期间出现多重耐药菌的百分比，通过对收集的所有肺部感染复发的支气管镜样本进行微生物学检查进行评估。

该试验旨在证明8天方案与15天方案在死亡率和肺部感染复发率方面的非劣性，以及在抗生素使用方面的优越性，通过存活天数和无抗生素天数进行评估。由于前两个终点的非劣效性目标，以及可能包括更少的患者和缩短试验持续时间，我们使用重复的单边100 × (1 -α) %置信区间(CI)方法来规划和监测研究，α风险设置为10%。³³为了测试α风险为10%的非劣效性，每组需要200名患者达到90%的幂，以排除两组之间10%的差异，假设15天方案中分别为40%和25%的死亡率和反复肺部感染率。假设治疗15天的组的平均(SD)为10(5)天无抗生素日(α = .05， β = .02)，该样本也足够大，以确保检测到8天方案患者的平均无抗生素日数较低20%。因此，在这项非劣效性试验中，使用疗效估计值周围的90% CI，如果CI的上限小于死亡率和肺部感染复发的10%(预先指定的临床可接受差异δ)，则满足非劣效性标准。

统计分析基于意向治疗原则。采用SAS 8.2软件(SAS Inc, Cary, NC)进行统计分析。4个计划的中期分析都是在100个连续患者被纳入后进行的。在每次分析中，根据Jennison和Turnbull描述的方法，对使用抗生素治疗8天或15天的患者的死亡和肺部感染复发率之间的百分比差异，计算重复的单侧90% ci³⁴弗莱明等人。³⁵相反，采用非参数Wilcoxon检验分析两随机组之间无抗生素天数的差异，并计算组间平均差异的95% ci。独立的主要终点和安全监测委员会在计划的4个中期分析后召开会议，以决定该研究是否应该继续或停止。决定停止审判可以当且仅当(1)CI不到10%的上限为2主要终点用来评估noninferiority-ie,死亡率和肺部感染复发和(2)密集的优越性和15天养生的数量不需抗生素的时间证明,显著性水平的基础上定义为α/ 4或更少的风险,使用传统的α比较研究的风险为5%。

为了进一步确定抗菌药物治疗持续时间和其他基线变量的预后重要性，我们对死亡和肺部感染复发的转归进行了logistic回归分析。每个中心内治疗效果的一致性或关键的基线特征，如负责微生物的类型(在非发酵革兰氏阴性杆菌之间分离[即，P绿脓杆菌，一个baumannii,年代maltophilia]),耐甲氧西林年代球菌和其他病原体)，使用盖尔和西蒙试验进行评估。³⁶累积事件曲线用Kaplan-Meier法估计。次要终点的统计分析基于使用传统的单侧90% ci。

将患者的基线特征与未配对的患者进行比较t或连续变量的Wilcoxon秩和检验，取决于它们的分布。百分比差异与Fisher精确检验(或χ²适当的时候进行测试)。

在1999年5月至2002年6月期间，共有402例患者参加了该研究;其中一人随后撤回了接受随机分配治疗和使用其数据的同意，剩下401名患者:8天组197人，15天组204人(图1)．401例入院患者的临床特征(表1)及基线(表2)相似，除了女性患者的比例略高但显著(P= .046)为接受15天抗生素治疗组(表1)．

被认为对VAP负责的微生物列在表3．非发酵革兰氏阴性杆菌和耐甲氧西林年代球菌分别从使用8天抗生素治疗的64例(32.5%)和22例(11.2%)潜在多微生物发作中分离出来，相比之下，使用15天方案治疗的63例(30.9%)和23例(11.3%)感染(P= .67和P= .99)。

在研究的前8天使用的药物之间没有发现统计学上显著的组间差异。第1天，8天组197例患者中的179例(90.9%)接受氨基糖苷或氟喹诺酮+ β -萘内坦联合治疗，而15天组204例患者中187例(91.7%)接受联合治疗。P= .86);第8天，8天组192例中的63例(32.8%)，15天组199例中的63例(39.2%)。P= . 21)。在研究的第一天，39%的8天组患者和37%的15天组患者接受了万古霉素(P=收)。

在VAP发病28天后，8天组197例患者中37例(18.8%)死亡，15天组204例患者中35例(17.2%)死亡(表4)．绝对差异为1.6%，组间差异的90% CI范围为−3.7%至6.9%。8天组120例(60.9%)患者(共188次支气管镜检查)和15天组93例(共45.6%)患者(共158次支气管镜检查;P= .003)。

基于定量培养结果，微生物学记录的肺部感染复发率在接受8天方案的患者中为28.9%，在接受15天抗生素的患者中为26%，两者的绝对差异为2.9% (90% CI，−3.2%至9.1%;表4)．因此，保留了8天方案的非劣效性。两组的肺部感染复发被认为是复发的百分比相似(8天治疗组16.8%，15天治疗组11.3%[绝对差异，5.5%;90% CI, 0.7%-10.3%])，以及被认为是重复感染的百分比(8天组为19.8%，15天组为18.6%[绝对差异，1.2%;90% CI，−4.3%至6.6%];表4)．

根据Kaplan-Meier方法使用log-rank检验的估计，生存率相似(图2)．肺部感染复发的平均(SD)时间也相似:8天治疗组为21.6(0.5)天，15天治疗组为22.5(0.5)天(P= 38);复发时间:23.8(0.5)天和24.1(0.4)天(P=点);发生重复感染的时间:22.8(0.5)和23.8(0.5)天(P=主板)。

相比之下，服用抗生素8天的患者无抗生素平均(SD)天数显著增加(13.1 [7.4]vs 8.7[5.2]天，P<.001)，且广谱(亚胺培南、哌拉西林-他唑巴坦、替卡西林-克拉维酸、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢他啶或环丙沙星)无抗生素天数显著增加(18.4天[8.0]vs 15.3天[8.4];P= . 01)。如表5，在随机分配方案结束后继续使用抗生素的患者数量或接受额外抗生素疗程的患者数量上，两组之间无显著差异。

基于Logistic回归的基线变量调整表1而且表2并没有实质性地改变这些发现。在调整了年龄、性别、McCabe和Jackson分级、入院类别、VAP发生前机械通气时间、基于基线SOFA评分的器官/系统衰竭部位和严重程度、菌血症和导致VAP的病原体类型后，8天方案与15天方案患者的死亡风险比为1.2 (95% CI, 0.6-2.1)。调整后的复发性肺部感染风险比为1.2 (95% CI 0.8-2.1)。在治疗分配和任何协变量之间没有建立显著的相互作用，特别是在VAP病原体类型和治疗组之间就3个主要结果测量(表4)．然而，对于非发酵革兰氏阴性杆菌引起的原发性感染，8天组的患者出现有记录的肺部感染复发的比例高于15天组(40.6% vs 25.4%;风险差，15.2%;90% CI, 3.9% ~ 26.6%);26例中有21例复发，16例中有12例复发(表4)．

中所列的次要结果指标均不存在表6或观察到的发热、白细胞计数、PaO的变化₂/ FIO₂或从第1天到第28天的器官功能障碍和放射学评分(图3)在8天组和15天组之间差异显著。两组患者无心血管衰竭(21.4 [9.3]vs 21.0[9.3]天)、血液学衰竭(25.4 [6.3]vs 25.5[6.0]天)、肝功能衰竭(25.0 [6.8]vs 24.9[6.8]天)、神经功能衰竭(24.1 [7.5]vs 24.6[6.9]天)和肾功能衰竭(23.8 [8.0]vs 22.6[9.2]天)的平均天数也相似。8天组不良反应91例(46.2%)，15天组89例(43.6%)。正如在表6对于治疗8天的非发酵革兰氏阴性杆菌引起的VAP患者，尽管复发率略高，但没有一项次要结局事件(28和60天死亡率、无器官衰竭天数、无机械通气天数、ICU住院时间和不良转归率)较高(表4)．值得注意的是，在发生复发性肺部感染的患者中，服用8天抗生素的患者出现多重耐药病原体的频率明显较低(42.1% vs 62.3%的复发性感染;P= .04点)。

在这项大型、多中心、随机、双盲(直到第8天)临床试验中，我们观察到，对于已经应用严格的支气管镜标准诊断肺部感染并接受适当的初始经验性抗菌治疗的VAP患者，将抗生素治疗从8天方案延长到15天没有好处。死亡率和肺部感染复发率组间差异的ci排除了赞成15天方案的绝对差异超过10%。其他结局参数没有差异，包括机械通气时间、器官无衰竭天数、可能与肺部感染相关的体征和症状的演变、ICU住院时间、第60天死亡率或出院状态。在研究期间，两组的不良结果(定义为死亡、感染复发或新的抗菌治疗处方)的发生率也相似。

我们还发现，从第1天到第28天，随机分配到8天方案的患者的平均无抗生素天数比分配到15天方案的患者高50%，从而强调这种策略可以有效地降低随机分配后的VAP ICU患者对任何不必要的抗菌治疗的暴露。与此相关的是，在接受15天抗生素治疗的肺部感染复发患者中，多重耐药病原体出现的频率更高。这些结果与其他对ICU患者进行的观察性研究一致，这些研究清楚地表明抗菌药物的使用与肠杆菌科和其他病原体耐药性的增加有直接关系。^{2-4，6，37，38}虽然适当的抗生素可以提高VAP患者的生存率，但对无感染的ICU患者不应滥用抗生素。^5，10，32

非发酵革兰氏阴性杆菌是公认的P绿脓杆菌在这种环境下，治疗失败或复发的风险很高，复发的定义是肺炎症状的再次出现和已获得耐药性或未获得耐药性的同一病原体的分离。^18，19，39在我们的研究中，分配给8天方案的非发酵革兰氏阴性杆菌患者中有略多的患者出现肺部感染复发，我们无法证明该方案与15天方案相比在这个终点的非劣等性，要么是因为研究患者数量相对较少，要么是因为较短的治疗时间使患者更易发生肺部感染复发。然而，尽管复发率较高，但当抗菌治疗仅持续8天时，由这些病原体引起的VAP患者的死亡率和不良转归率均不高。因此，在没有直接评估这一点的研究结果之前，我们认为，对于所有VAP患者，包括由非发酵革兰氏阴性杆菌引起的感染，只要在停止抗菌治疗后保持高度警惕，并在怀疑复发时尽快进行纤维支气管镜检查，8天的抗生素治疗是安全的，就像本研究中的情况一样。

据我们所知，只有少数研究评估了VAP患者抗菌治疗的最佳持续时间。^24，40，41在最近的一项队列研究中，102名连续的VAP患者在应用限制抗生素总使用时间为7天的临床指南(那些既没有细菌血症也没有中性粒细胞减少，在治疗中出现不发烧的患者)前后进行前瞻性评估，在2个研究组之间，医院死亡率和住院时间没有发现统计学上的显著差异;然而，与我们的结果相反，平均治疗时间为7天的后组患者与前组相比，不太可能发生二次VAP发作。²⁴该研究不仅评估了新的治疗方案的实施情况，还评估了VAP预防的新措施，这可以解释为什么在第二部分记录的VAP复发率较低。

这项试验由于其非盲设计的潜在效果的不确定性而受到限制。更严格的设计应该是在整个研究过程中使用双盲方案，即从第1天到第28天。然而，既然抗生素的选择是由治疗的医生决定的，那么对开出的每一种药物都使用安慰剂将会带来无法克服的技术和后勤问题。此外，因为有必要调整某些抗生素的剂量作为其血浆浓度的函数，研究的“盲”方面显然将不再存在于某些患者。然而，研究人员直到第8天才知道抗生素的持续时间，并尽一切努力使患者随访标准化，使用严格的标准来评估他们的结果。

第二个限制是，如流程图所示，有相当一部分ICU患者(图1)被排除在我们的研究之外，特别是那些未接受过抗生素治疗的早发性肺炎患者，那些免疫功能严重受损的患者，那些生存机会很少的患者(根据SAPS II >65定义)，以及最重要的是，由致病微生物的敏感性模式确定的最初的经验性抗菌治疗不适合的患者。此外，肺部感染的诊断必须通过显着(>10^3.或者> 10⁴菌落形成单位/mL)支气管镜下标本的定量培养结果，以避免包括气管支气管炎等较轻呼吸道感染形式的患者。因此，本研究的结果不一定适用于我们没有评估的其他ICU人群。

最后，必须承认的是，我们的试验并不是为了直接测试这样一个假设，即对VAP患者使用8天抗生素优于15天的治疗方案，即在最大限度地减少药物副作用方面，或在记录其成本效益方面。我们没有进行正式的成本效益研究。

总之，对于出现微生物证实的VAP的ICU患者，我们发现将抗菌治疗延长到15天相比于8天没有临床优势。本试验纳入的患者机械通气的不同临床特征和原因以及结果的一致性表明，我们的结论可能适用于许多发展为VAP的危重患者，但免疫功能低下患者、最初的经验性抗菌治疗对致病微生物不合适的患者以及感染由非发酵革兰氏阴性杆菌引起的患者可能除外。包括P绿脓杆菌．这种方法可以帮助控制医疗费用，并控制ICU细菌耐药性的出现。