风险和收益的健康的绝经后妇女雌激素加黄体酮:主妇女健康倡议随机对照试验的结果

上下文尽管几十年积累的观测证据,风险和收益的平衡对健康的绝经后妇女激素使用仍不确定。

客观的评估主要的健康益处和风险的最常用的组合激素制剂在美国。

设计雌激素加黄体酮的妇女健康倡议,一级预防的随机对照试验(计划时间,8.5年)的16608名50 - 79岁的绝经后妇女与一个完整的子宫在基线招募了美国40个临床中心1993 - 1998。

干预措施参与者收到马结合雌激素,0.625毫克/天,加醋酸甲羟孕酮,2.5 mg / d, 1片(n = 8506)或安慰剂(n = 8102)。

主要结果的措施主要结果是冠心病(CHD)(非致死性心肌梗死和冠心病死亡),与浸润性乳腺癌作为主要的不良结果。全球指数总结风险和收益的平衡包括2主要结果+中风,肺栓塞(PE),子宫内膜癌,大肠癌,髋部骨折,由于其他原因和死亡。

结果2002年5月31日,在平均5.2年的随访中,数据和安全监测委员会建议阻止雌激素加黄体酮对安慰剂的审判,因为浸润性乳腺癌的检验统计量超过了阻止边界的不利影响和全球指数统计支持风险超过收益。这个报告包括主要的临床结果数据通过4月30日,2002年。估计风险比率(小时)(名义95%置信区间(CIs))如下:冠心病,1.29(1.02 - -1.63)286例;乳腺癌,1.26(1.00 - -1.59)290例;中风,1.41(1.07 - -1.85)212例;PE、2.13(1.39 - -3.25) 101例;结直肠癌,0.63(0.43 - -0.92)112例;子宫内膜癌,0.83(0.47 - -1.47)47例;髋部骨折,0.66(0.45 - -0.98)106例;和死亡由于其他原因,0.92(0.74 - -1.14)331例。 Corresponding HRs (nominal 95% CIs) for composite outcomes were 1.22 (1.09-1.36) for total cardiovascular disease (arterial and venous disease), 1.03 (0.90-1.17) for total cancer, 0.76 (0.69-0.85) for combined fractures, 0.98 (0.82-1.18) for total mortality, and 1.15 (1.03-1.28) for the global index. Absolute excess risks per 10 000 person-years attributable to estrogen plus progestin were 7 more CHD events, 8 more strokes, 8 more PEs, and 8 more invasive breast cancers, while absolute risk reductions per 10 000 person-years were 6 fewer colorectal cancers and 5 fewer hip fractures. The absolute excess risk of events included in the global index was 19 per 10 000 person-years.

结论整体健康风险超过受益于使用结合雌激素加黄体酮平均5.2年的随访中健康的绝经后妇女。全因死亡率在审判期间未受到影响。风险概要文件中找到这个试验不符合要求,一个可行的干预慢性疾病的一级预防,结果表明,该方案不能启动或持续了冠心病的一级预防。

妇女健康倡议(WHI)关注定义策略的风险和收益有可能减少心脏病的发病率,乳腺癌和结直肠癌,在绝经后妇女骨折。在1993年至1998年之间,809年WHI招收了161名绝经后妇女在50到79年的年龄范围为一组临床试验(试验的低脂饮食模式,补充钙和维生素D,和2试验的绝经后激素使用)在40个临床中心和一个观察性研究在美国。¹本文报道为主要试验结果结合雌激素和黄体酮的妇女子宫。早就停止了试验,基于健康风险超过健康的好处在平均5.2年的随访。平行试验中单独使用雌激素的女性正在继续做过子宫切除术,计划年底试验是2005年3月,届时平均随访8.5年。

WHI的临床试验被设计在1991 - 1992年使用积累的证据。主要结果为雌激素加黄体酮的审判被指定为冠心病(CHD)。潜在的心脏保护是基于一般支持性数据脂质水平中间结果的临床试验,试验在非人灵长类动物,和大量的观测研究表明风险减少40%到50%的用户单独使用雌激素或,次数少,结合雌激素和黄体酮。^{2- - - - - -5}髋部骨折被指定为第二个结果,由观测数据以及临床试验显示对骨矿物质密度。^6,7浸润性乳腺癌被指定为主要不良结果基于观测数据。^3,8额外的临床结果选为次要结果可信的可能影响激素疗法包括其他心血管疾病;子宫内膜癌、结直肠和其他癌症;和其他骨折。^3,6,9

激素对整体健康的影响是一个重要的考虑在WHI临床试验的设计和实施。为了总结健康益处和风险的重要方面,全球指数定义为冠心病的最早出现,浸润性乳腺癌、中风、肺栓塞(PE),子宫内膜癌,大肠癌,髋部骨折,或由于其他原因死亡。与总死亡率相比,这可能是太不敏感,这个索引分配额外重量列出的7疾病。审判监督程序参与半年度比较雌激素加黄体酮和安慰剂组对每个元素的全球指数和全球指数。

本报告主要适用于使用健康的绝经后妇女雌激素加黄体酮,因为只有7.7%的女性报告之前有心血管疾病。WHI试验过程中,心脏和雌激素/孕激素替代(她)报道,其主要研究结果。¹⁰她是另一个失明,随机对照试验比较相同的雌激素加黄体酮疗法与安慰剂的女性子宫;然而,在她的所有2763个参与妇女随机化之前记录的冠心病。她发现没有冠心病,但总体效果的一个明显的风险增加随机化后的第一年之前似乎令人惊讶的观察性研究激素在冠心病的女性使用。³后来的她,有些研究人员重新分析观察研究数据,并能够检测早期海拔与冠心病之前女性冠心病的风险^{11- - - - - -13}但不是在表面上健康的女性,¹⁴促使猜测任何早期的不良激素对冠心病发病率的影响仅限于女性经历了之前的冠心病事件。

WHI是第一个随机试验直接地址雌激素加黄体酮是否有利或不利影响冠心病发病率和对整体风险和收益的主要健康女性。

详细的资格标准和招聘方法已经出版。¹短暂,大多数女性都被以人群为基础的直接邮件活动age-eligible女性,与媒体意识程序。资格被定义为50到79岁在初步筛查绝经后,居住在该地区3年的可能性,并提供书面知情同意。一个女人被认为是绝经后如果她没有经历过阴道出血为6个月(12个月50 - 54岁),做过子宫切除术,或曾经使用绝经后激素。主要排除相关竞争风险(任何医疗条件可能与预测有关的生存< 3年)、安全(如乳腺癌之前,之前其他癌症在过去10年内除了nonmelanoma皮肤癌,低比容、血小板计数),和坚持和保留问题(如酗酒、痴呆)。

前三个月,洗脱期需要基线评估女性绝经后激素使用最初的筛选。一个完整的女性子宫在初步筛选合格的试验组合绝经后激素,而女性的子宫都有资格当选雌激素的试验。本报告仅限于16 608名女性在基线与一个完整的子宫雌激素加黄体酮参与试验的组成部分和安慰剂。协议和同意书制度审查委员会批准的所有参与机构(见承认)。

结合雌激素和黄体酮每天提供1片含有马结合雌激素(中东欧),0.625毫克,和醋酸甲羟孕酮(MPA), 2.5毫克(Prempro,惠氏Ayerst、费城、Pa)。提供了一个匹配的安慰剂对照组。合格的妇女被随机分配接受雌激素加黄体酮或安慰剂后资格成立和基线评估(图1)。随机化过程是在WHI临床协调中心并在本地实现通过一个分布式数据库,研究使用随机排列块算法,通过临床中心遗址和年龄分层组。所有研究药物瓶有独特的瓶子编号和条形码,以便分发蒙蔽了。

最初,设计允许女性子宫随机接受无对手的雌激素,雌激素加黄体酮或安慰剂。发布后的绝经后雌激素/孕激素干预(PEPI)试验结果¹⁵表明长期坚持无对手的雌激素在女性的子宫不可行,WHI协议改为随机子宫的女性只有雌激素加黄体酮或安慰剂的比例相等。之前的331名妇女随机无对手的雌激素是雌激素加黄体酮选取和重新分配。这些妇女中包括雌激素加黄体酮集团在这份报告中,导致雌激素加黄体酮组的8506名参与者vs 8102在安慰剂组。分析的数据不包括女性在这个协议之前随机变化并不影响结果。了相当大的努力来维持致盲的其他参与者和诊所工作人员。当所需的安全或症状管理,一个截断符号官提供了诊所的妇科医生,他并没有参与研究活动,结果与治疗任务。

研究参与者通过电话联系了6周后随机评估症状,增强坚持。每6个月随访临床事件发生,每年在诊所访问必需的。每半年一次的接触,一个标准化的访谈收集信息指定的症状和安全隐患,和最初的报道获得使用自行测试问卷的结果事件。坚持研究干预评估返回瓶子的重量。年度乳房x光检查和临床乳腺检查所需的研究方案;如果不执行安全程序被研究药物,但这些参与者继续跟进。心电图收集基线和随访3年和6。

所有的数据收集在标准化研究形式由认证人员根据记录研究过程。临床中心研究数据都进入到一个本地数据库开发和维护临床协调中心和提供给每个站点的形式局域网连接到通过广域网临床协调中心。通过标准数据录入数据质量是保证机制、常规报告和数据库检查,随机图审核,日常网站访问。

试验过程中,一些剂量的雌激素和黄体酮的灵活性允许管理乳房疼痛、阴道出血等症状。阴道出血是根据一个算法管理占随机化以来,严重出血,治疗任务,和子宫内膜组织学。女性子宫切除术随机化后,除了癌症迹象转向无对手的雌激素或没有截断符号对应的安慰剂。这些女人是包括在最初的随机化分组分析。

协议所需的永久停用研究药物的妇女患上乳腺癌,子宫内膜病理状态(增生没有回应治疗,异型性,或癌症),深静脉血栓形成(DVT)或PE、恶性黑素瘤,脑膜瘤,甘油三酸酯水平大于1000 mg / dL(11.3更易/ L),或处方的雌激素、睾酮,或选择性雌激素受体的私人医生。药物暂时停止在参与者急性心肌梗塞(MI)、中风、骨折,或涉及住院治疗的重大伤害,涉及使用麻醉手术,任何疾病导致固定超过1周,或其他严重疾病,激素使用暂时不合适。

心血管疾病冠心病急性心肌梗死被定义为需要过夜住院,沉默MI决定从串行心电图(ecg),或冠心病死亡。急性心肌梗死的诊断根据一个算法改编自成立标准化标准¹⁶包括心脏疼痛,心电图和心肌酶和肌钙蛋白水平,阅读。主要包括确定和分析可能的MIs所定义的算法。心肌梗死发生在手术和流产的管理信息系统都包括在内。流产的MI定义为胸痛、急性心肌梗死心电图的证据表示,干预(如溶栓)其次是解决心电图改变,心肌酶水平在正常范围内。沉默的MI被诊断为通过比较基线和随访ecg 3,随机化后6年。冠心病死亡定义为符合冠心病的根本原因+ 1或更多:preterminal住院与MI后28天内死亡,前心绞痛或心肌梗死,没有潜在的致命noncoronary疾病造成的死亡过程与冠状动脉疾病,或死亡证明符合冠心病的根本原因。中风的诊断是基于快速发作的神经赤字持续超过24小时,由成像研究时可用。肺栓塞和深静脉血栓形成相关支持的临床症状诊断研究。

癌症乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌等癌症经病理报告时可用。目前的数据显示,至少98%的乳腺癌、直肠癌、子宫内膜癌和92%的其他癌症和病理报告记录。

骨折臀部的报道,脊椎和其他骨质疏松性骨折(包括所有肋骨骨折除外,胸部/胸骨,头骨/脸,手指、脚趾,和颈椎)定期确定。骨折的结果都验证了放射学报告。研究射线照片没有获得确定亚临床椎骨折。

这份报告是基于临床中心医生退休审核人员,裁决结果用于trial-monitoring目的。临床中心医生退休审核人员集中培训和盲目的治疗分配和参与者的症状。未来的通信将报告结果基于中央裁决结果将包括更广泛的与更广泛的解释分析结果。因为这份报告提出了研究收尾计划之前,仍在收集和裁决结果信息。当地的裁定完成大约96%的指定的自我报告的事件。到目前为止,地方和中央审判之间的协议利率:MI, 84%;血管再生程序,97%;PE、89%;深静脉血栓形成,84%;中风,94%; invasive breast cancer, 98%; endometrial cancer, 96%; colorectal cancer, 98%; hip fracture, 95%; and specific cause of death, 82%. When related cardiovascular conditions are combined (eg, when unstable angina or congestive heart failure is grouped with MI), agreement rates exceed 94% for cardiovascular disease and 90% for specific cause of death.

所有主要使用比较分析方法和基于意向处理原则。对于一个给定的结果,事件被定义为时间的天数从随机化第一postrandomization诊断,由当地的评判员。沉默的MIs,后续心电图的日期。参与者没有诊断被审查,事件最后随访时联系。主要结果的比较作为风险比率(小时)和95%置信区间(CIs) Cox比例风险分析,¹⁷由临床中心分层、年龄、疾病之前,低脂肪饮食试验和随机状态。

提出了两种形式的CIs,名义和调整。95%的名义CIs描述估计会出现的变化从一个简单的试验为单个结果。虽然传统,但这些CIs不占多个统计测试问题(跨时间和跨类别结果)发生在这个试验,所以概率大于0。,至少1这些独联体将排除统一在一个整体的零假设。本文提供的95%调整独联体使用组顺序的方法来纠正多个分析。Bonferroni调整为7的结果中指定的监控计划(此处描述)是应用于所有冠心病和乳腺癌以外的临床结果,指定主和主不利影响的结果,和全球指数。调整独联体监测过程密切相关,因此,代表了一种保守的评估证据。这份报告主要集中在使用未经调整的数据和结果还依赖于一致性诊断类别,支持数据从其他研究,生物合理性的解释结果。

试验监测指南早期停止考虑是基于O 'Brien-Fleming边界¹⁸使用非对称上下边界:1-sided .025-level上限好处和1-sided .05-level降低不利影响的边界。不利影响的边界进一步调整与Bonferroni调整7乳腺癌以外的主要成果,特别是监控(冠心病、中风、PE、结肠直肠癌、子宫内膜癌,髋部骨折,和死亡由于其他原因)。监测结果的全球指数起到了支持的作用作为一个总结衡量风险和收益的综合平衡。试验监测早期停止考虑进行每半年由一个独立的数据和安全监测委员会(DSMB)。出版方面的监测计划。¹⁹

试验监测和早期停止正式监视于1997年秋季开始,在2005年最终分析的期望平均约为8.5年的随访。1999年末,5临时分析完成,DSMB观察小而稳定的早期在心血管不良反应的结果和在全球指数。没有一个特定疾病已经越过边界。在2000年的春天,在2001年的春天,在DSMB的方向,激素试验参与者信息表明增加心肌梗死,中风和PE / DVT被观察和试验仍在继续,因为风险和收益的平衡仍不确定。

在回顾10日临时的数据分析5月31日,2002年,DSMB发现心血管疾病持续的负面影响,虽然这些结果仍在监控范围内。然而,design-specified加权乳腺癌生存率较统计(z=−3.19)越过指定边界(z=−2.32)和全球指数支持发现总体伤害(z=−1.62)。更新分析包括2个月的额外数据,提供会议的时候,没有明显改变整体的结果。在这些数据的基础上,DSMB认为乳腺癌伤害的证据,连同一些增加冠心病的证据,中风,PE,超过对骨折的证据和可能的好处在平均5.2年的随访期结肠癌。因此,DSMB推荐的早期阻止雌激素加黄体酮组件的审判。因为风险和收益的平衡unopposed-estrogen组件仍不确定,DSMB推荐组件的WHI的延续。个人试验参与者被告知。

没有实质性差异学习小组在基线;8506名妇女被随机分配到雌激素加黄体酮8102组和安慰剂组(表1)。(SD)的平均年龄为63.3(7.1)年。三分之二的报道以前还是现在的女性激素使用了激素和三分之一使用无对手的雌激素。

在心血管疾病的患病率较低水平和心血管疾病的风险因素是一致的与一般健康的绝经后妇女人口。评估通常研究乳腺癌的风险因素,单独和使用盖尔模型相结合,^20.表明,该队列一般不增加乳腺癌的风险。

重要地位而闻名16 025名随机参与者(96.5%),其中449(2.7%)死亡。共有583例(3.5%)受试者失访或停止提供结果信息超过18个月。剩下的15 576例(93.8%)提供最近的结果信息(图1)。

这份报告的时候,所有女性加入了至少3.5年,平均随访5.2年,最高8.5年。大量的女性停止服用研究药物一段时间(42%的雌激素加黄体酮和38%的安慰剂)。随着时间的推移辍学率(图2)超过设计预期,尤其是在早期,但绝经后激素比较顺利地和以社区为基础的坚持。²¹一些女性在两组发起激素使用通过自己的临床医生(6.2%雌激素加黄体酮组和安慰剂组的10.7%由第六年累计)。这些“不速之客”率也比预期的更大。

这份报告的时候,诊所治疗妇科医生已经选取作业的3444名女性雌激素加黄体酮组和安慰剂组548名女性,主要管理持续性阴道出血。试验过程中,248名女性雌激素加黄体酮组和安慰剂组183做过子宫切除术。

血脂水平,评估在一个8.6%子样品的空腹血标本收集的女性在基线和第一年,显示更大的减少低密度脂蛋白胆固醇(−12.7%)和增加高密度脂蛋白胆固醇(7.3%)和甘油三酯(6.9%)与雌激素加黄体酮相对于安慰剂(数据未显示),与她和PEPI一致。^10,22收缩压平均是1.0毫米汞柱高女性雌激素加黄体酮在1年,上升到1.5毫米汞柱2年及以后(数据没有显示)。舒张期血压没有差别。

心血管疾病整体的冠心病发病率很低(表2)。的女性经历冠心病事件增加了29%服用雌激素加黄体酮的女性相对于安慰剂(37 vs每000人每年30),达到名义统计学意义(. 05级)。最多余的非致死性心肌梗死。没有观察到显著差异在冠心病死亡或血管再生过程(冠状动脉旁路移植或经皮穿冠状血管成形术)。中风率也高妇女接受雌激素加黄体酮(增加41%;29日和21日每10 000人年),大多数的高程发生在非致命的事件。女性雌激素加黄体酮组的2倍大的静脉血栓栓塞(VTE),以及深静脉血栓形成和单独PE,几乎所有相关的CIs扣除1。静脉血栓栓塞是34和每000人每年16雌激素加黄体酮和安慰剂组,分别。心血管疾病(包括其他活动需要住院治疗,是雌激素加黄体酮组增加了22%。

癌症安慰剂组的浸润性乳腺癌发病率与设计的预期是一致的。增加26% (38 vs每000人每年30)观察雌激素加黄体酮组几乎达到名义统计学意义,如前所述,加权检验统计量用于监测是非常重要的。无显著差异观察原位乳腺癌。乳房x光检查的随访率类似雌激素加黄体酮和安慰剂组。结直肠癌利率降低了37%(每000人每年10和16),也达到名义统计学意义。子宫内膜癌的发病率并没有受到影响,也不是肺癌发病率(54 vs 50;人力资源,1.04;95%可信区间,0.71 - -1.53)或全部癌症发病率。

骨折这群经验丰富的髋部骨折率低(每000人每年10雌激素加黄体酮组和每000人每年在安慰剂组)15。雌激素加黄体酮观察到臀部和临床椎骨折率减少了三分之一与安慰剂相比,名义上都显著。减少其他骨质疏松性骨折(23%)和总骨折(24%)显著(所有相关的CIs排除1)。

全球指数显示一个名义上的雌激素加黄体酮组显著增加15%(每000人每年170 vs 151)。没有或死因死亡率差异组(表3)。

累积危害的卡普兰Meier估计(图3冠心病)表明,治疗组之间的区别开始发展随机化后不久。这些曲线提供的证据融合通过6年的随访。累计中风的危害开始随机化后1和2年之间的分歧,这差别持续到五年级。PE的曲线独立随机化后不久,显示在整个观测期间持续的负面影响。对于乳腺癌,累积风险功能类似的前4年,此时雌激素加黄体酮的曲线开始更快升值比安慰剂。曲线为结直肠癌显示利益开始3年,对髋部骨折和曲线显示随时间累积增加效益。全球指数(风险率的差异图4)显示逐步增加不良反应与利益相比雌激素加黄体酮通过5年,有可能缩小到6的区别;然而,人力资源估计往往是不稳定的随机化后超过6年。总死亡率雌激素加黄体酮和安慰剂之间是没有区别的。

测试线性趋势随时间随机化以来,基于Cox比例风险模型与一个依赖于时间的协变量,发现没有冠心病的趋势随着时间的推移,中风,结直肠癌,髋部骨折,总死亡率、全球指数(表4)。有一些证据表明随着时间的推移越来越患乳腺癌的风险与雌激素加黄体酮(z= 2.56与名义相比z统计学意义的得分1.96)和随时间降低静脉血栓栓塞的风险(z=−2.45)。这些结果必须谨慎考虑,因为事件的数量在每个间隔是适中的,数据在接下来的几年里仍不完整,后来比较局限于女性的风险仍在他们的第一个事件的结果。

心血管疾病一小部分女性(n = 400;平均随访57.4个月)WHI报道在基线条件,会让他们有资格获得她的,也就是说,之前MI或血管再生过程。在这些女性冠状动脉疾病,人力资源为雌激素加黄体酮后续冠心病相对于安慰剂组为1.28 (95% CI, 0.64 - -2.56)和19 vs 16个事件。剩下的女人,那些没有冠心病之前,有一个相同的人力资源为冠心病(145 vs 106;人力资源,1.28;95%可信区间,1.00 - -1.65)。很少有女性静脉血栓栓塞史的被录取,但是这些数据表明一种可能,这些妇女可能是未来的静脉血栓栓塞事件的风险当服用雌激素加黄体酮(7和1;人力资源,4.90;95%可信区间,0.58 - -41.06)比那些没有历史的静脉血栓栓塞(144 vs 66;人力资源,2.06; 95% CI, 1.54-2.76). For stroke, prior history did not confer additional risk (1 vs 5 in women with prior stroke; HR, 0.46; 95% CI, 0.05-4.51; 126 vs 80 with no prior stroke; HR, 1.47; 95% CI, 1.11-1.95). No noteworthy interactions with age, race/ethnicity, body mass index, prior hormone use, smoking status, blood pressure, diabetes, aspirin use, or statin use were found for the effect of estrogen plus progestin on CHD, stroke, or VTE.

乳腺癌女性绝经后激素使用之前的报告有更高的小时用于乳腺癌与雌激素加黄体酮比那些从未使用过绝经后激素(在没有用户,114 vs 102;人力资源,1.06;95%置信区间,0.81 - -1.38;女性与< 5年的使用之前,32 vs 15;人力资源,2.13;95%置信区间,1.15 - -3.94;前5 - 10年的女性使用,11和2;人力资源,4.61;95%置信区间,1.01 - -21.02;和女性≥10年的使用之前,9和5; HR, 1.81; 95% CI, 0.60-5.43; test for trend,z= 2.17)。没有雌激素加黄体酮之间的相互作用和年龄,种族,家庭历史,平价,初次生育年龄、身体质量指数,或盖尔模型为浸润性乳腺癌风险评分观察。

因为很多女性停止研究药物在随访中,几个分析检查的敏感性研究的主要人力资源估计实际使用的药物。分析,审查一个女人的事件历史成为不依从后6个月(使用< 80%或停止研究药物)产生最大的估计效果大小的变化。这种方法为冠心病小时增加到1.51,1.49为乳腺癌,3.29 1.67中风,静脉血栓栓塞。分析实际事件归因于激素使用(“治疗”,允许6个月滞后)产生更多的适度调整这些估计。分析不包括妇女随机期间unopposed-estrogen组件开放女性子宫和分析对登记期没有从本质上影响结果进行了统计处理。这些分析表明,小时的意向处理估计可能有些低估了尺度效应相对于什么是观察与完全遵守研究药物。

WHI提供证据从一个大型随机试验,解决了重要的问题大多数女性是否与一个完整的子宫在更年期后的几十年的生命应该考虑激素疗法来预防慢性疾病。WHI招募了一群主要是健康、多元民族的女性,跨越很大的年龄范围在基线(50 - 79年)。值得注意的是心血管疾病和浸润性乳腺癌的风险增加在场跨种族/民族和年龄层和不影响之前的前期风险状态或疾病。因此,结果很可能是一般适用于健康女性在这个年龄段。当时审判停止,浸润性乳腺癌的人数增加,冠心病,中风,和体育伤害做出近似等于贡献雌激素加黄体酮组与安慰剂相比,这些不平衡的小数量减少的髋部骨折和结肠直肠癌。

尽管这次审判是阻止伤害早期乳腺癌,足够数量的冠心病事件发生平均5.2年的随访表明延续计划结束是不大可能产生有利的结果冠心病的主要结果。即使有逆转方向的大小的观察性研究(即风险减少55%)在剩余的年里,有条件的权力分析表明,少于10%力量仍然显示潜在好处如果试验仍在继续。

WHI发现雌激素加黄体酮不会带来好处对预防冠心病的女性与女性子宫是否切合她的发现与临床明显的冠心病,¹⁰动脉粥样硬化的雌激素替代试验,其中雌激素加黄体酮没有抑制过程,²³与不稳定性心绞痛和审判的女性不遵守减少缺血性事件。²⁴治疗开始后的风险增加的发现在WHI类似于她的。后,在她的4.1和6.8年的随访中,激素治疗不增加或减少与冠心病女性心血管事件的风险。²⁵WHI这些发现扩展到包括更广泛的女人,包括年轻女性和那些没有明显临床冠心病,并表明风险可能会持续数年。

与冠心病不同,多余的雌激素加黄体酮组中风的风险不是出现在第一年,而是出现在第二年,坚持通过第五年。初步分析表明,适度的团体之间的血压差异贡献不大的解释增加中风(数据未显示)。中风的WHI的研究结果是一致的,但比她的更极端,报道一个无意义的治疗组上升23%。²⁶结果也更极端的女性的雌激素和中风试验雌二醇(没有黄体酮)的女性中风之前,它没有发现雌激素对中风复发的影响整体但一些增加前6个月。²⁷试验的雌二醇对颈动脉内膜中层厚度的影响产生了相互矛盾的结果。^28,29日至少1的观测研究表明,使用雌激素加黄体酮与中风的风险高于雌激素有关。¹⁴在WHI,没有迹象表明中风由于雌激素加黄体酮过剩更有可能发生在老年女性,女性中风历史之前,种族,或女性高血压患者在基线。因此,雌激素加黄体酮会增加中风的风险在看似健康的女性。

绝经后激素,静脉血栓栓塞是一种预期的并发症和WHI的模式随着时间的推移,她和一些观察性研究的结果一致。^30.,31日

WHI是第一个随机对照试验证实,结合雌激素加黄体酮会增加乳腺癌的风险事件和量化风险的程度。WHI不能解决因乳腺癌死亡的风险,因为随着时间相对较短的后续,很少有女性在WHI迄今为止死于乳腺癌(3积极治疗组和安慰剂组)2。患乳腺癌的风险出现随机化后几年。平均随访5年之后,对乳腺癌的不利影响已经穿过监控边界。超过26%的乳腺癌是一致的估计汇集流行病学数据,增加了15%的雌激素加黄体酮使用不到5年,使用超过5年增加了53%。³²它也符合(不重要的)增加27%在6.8年的随访中发现她的。³³

更普遍使用雌激素加黄体酮,一些流行病学研究报道,雌激素加黄体酮似乎与患乳腺癌的风险比雌激素。^{34- - - - - -37}在这项试验中,女性3雌激素加黄体酮组有更大的提高乳腺密度(预测乳腺癌)比女性在雌激素或安慰剂组。³⁸在WHI,雌激素加黄体酮的人力资源是不高的女性乳腺癌的家族史或其他危险因素,除了报道之前绝经后激素的使用。这可能表明一个累积效应的暴露在绝经后激素。

子宫内膜癌率低,不增加了5年的雌激素加黄体酮曝光。密切监测治疗出血和增生的可能导致的缺席增加子宫内膜癌的风险。

减少结直肠癌激素组与观察性研究是一致的,这表明绝经后激素的相当一致,用户可能在降低结直肠癌的风险。³⁹激素使用可能降低风险的机制尚不清楚。其他试验的结果绝经后激素有助于解决激素对结直肠癌的影响。⁴⁰

减少临床椎骨折,骨质疏松性骨折,合并骨折支持对髋部骨折在这个试验中找到。这些发现符合观测数据和有限的来自临床试验的数据⁴¹,也符合已知的雌激素的能力(有或没有黄体酮)维持骨矿物质密度。⁴²WHI是第一次明确的数据支持绝经后激素的能力,以防止在髋部骨折,脊椎和其他网站。

最终审判,全球指数表明,有比有益有害结果雌激素加黄体酮组和安慰剂组。监测结果包含在全局索引被选来代表的疾病严重的进口,可能影响雌激素加黄体酮治疗,而不包括其他各种条件和措施,可能会影响在不利或有利的方面(如胆囊疾病、糖尿病、生活质量,和认知功能)。这些和其他数据的结果将成为未来的出版物。全因死亡率是团体之间的平衡;然而,可能需要更长时间随访评估事件的影响疾病的总死亡率。

绝对过剩风险(或减少风险)由于雌激素加黄体酮很低。超过1年,000女性雌激素加黄体酮与安慰剂比较可能经历7更多的冠心病事件,8更多的中风,8 PEs, 8更多侵入性乳腺癌,直肠癌6少,和5更少的髋部骨折。结合所有的监控结果,女性雌激素加黄体酮可能期望事件每年每10 000名女性19比服用安慰剂的女性。在一段时期内,更典型的时间需要治疗,预防慢性疾病,过剩的结果的绝对数量会增加比例。

5.2年的审判期间,女性经历全球指数事件的数量约为100每10 000多女性比服用安慰剂服用雌激素加黄体酮。如果当前的发现可以外推到一个更长的治疗时间,与雌激素加黄体酮相关的绝对风险和好处为每个这些条件可能是实质性的和基于人口可能占造成成千上万的条件,或者阻止激素使用。

这个试验测试只有1药物疗法,中东欧,0.625毫克/天,加上MPA, 2.5毫克/天,与一个完整的绝经后妇女子宫。结果不一定适用于低剂量的药物,口服雌激素和黄体酮的其他配方,或雌激素和黄体酮通过皮肤管理路线。仍可能皮肤雌二醇和孕酮,更紧密地模仿内源性性激素的正常的生理机能和新陈代谢,可能提供一个不同的风险概况。WHI发现冠心病和静脉血栓栓塞被发现她的支持,但没有其他证据从乳腺癌和结肠直肠癌的临床试验,在试验中只有有限的数据骨折。

重要的是,这个实验不能辨别雌激素与黄体酮的影响。黄体酮的影响可能是重要的乳腺癌和动脉粥样硬化疾病,包括冠心病和中风。每个协议,在一个单独的和充分的动力试验,WHI正在测试的假说是否口服雌激素将在10年内防止冠心病739过子宫切除术的女性。这个试验的监测是类似于雌激素加黄体酮的审判。平均随访5.2年,DSMB建议,这个试验继续因为整体风险和收益的平衡仍不确定。这些结果预计将在2005年终止计划。

积极治疗的停药率相对较高的手臂(42%)和交叉积极治疗的安慰剂组(10.7%)是这项研究的局限性;然而,缺乏会减少观察治疗的依从性的影响。因此,这里提出的结果可能低估的大小对心血管疾病和不良影响乳腺癌和骨折和结肠直肠癌的有利影响女性坚持治疗。

这一事实早就停止了试验,减少长期治疗效果的估计的精度。延长干预期可能会显示更明显有利于骨折,可能会产生一个更精确的测试假设治疗减少结直肠癌。尽管如此,似乎不太可能对冠心病将出现持续的试验计划终止。试验结果表明,治疗长达5.2年不是有益的整体有冠心病的早期损害,为静脉血栓栓塞中风和持续的伤害,伤害增加乳腺癌的治疗持续时间增加。这个风险概要文件不符合要求,一个可行的干预对慢性疾病的初级预防。

妇女健康倡议的结果提供了第一个明确的数据,以此为基础治疗建议与一个完整的健康的绝经后妇女子宫。这个试验没有地址的短期风险和益处激素治疗更年期症状。她和其他二级预防试验的基础上,美国心脏协会推荐对启动绝经后激素的二级预防心血管疾病。⁴³美国心脏协会没有公司推荐初级预防在等待随机临床试验的结果,如WHI和说的延续治疗应考虑的基础上建立了noncoronary益处和风险,可能的冠状动脉益处和风险,病人的偏好。

WHI的结果表明,绝经后激素中东欧,0.625毫克/天,加上MPA, 2.5毫克/天,不应该启动或持续了冠心病的一级预防。此外,大量的心血管疾病和乳腺癌风险必须加以权衡有利于骨折的选择可用的代理,以防止骨质疏松症。