面罩持续气道正压治疗急性低氧性非高碳酸血症呼吸功能不全：随机对照试验

上下文持续气道正压通气(CPAP)被广泛使用，因为它可以减少急性低氧性呼吸功能不全患者对插管和机械通气的需求。

客观的比较CPAP与标准氧疗对急性低氧血症、非高碳酸血症性呼吸功能不全患者的生理效应及临床疗效。

设计、环境和患者随机、隐蔽性、非盲法试验纳入1997年9月至1999年1月期间6个重症监护病房收治的123名连续成年患者₂/ FIO₂双侧肺水肿(急性肺损伤102例，心脏病21例)。

干预措施患者被随机分配接受单独氧疗(n = 61)或氧疗加CPAP (n = 62)。

主要结果测量改善PaO₂/ FIO₂比较CPAP组和标准治疗组之间的比率、研究期间任何时间气管插管率、不良事件、住院时间、死亡率和呼吸辅助持续时间。

结果在CPAP治疗组和标准治疗组中，呼吸衰竭的原因(肺炎，54%和55%)、心脏疾病的存在(33%和35%)、入院时的严重程度和低氧血症(中位数[5 -95百分位]PaO)₂/ FIO₂比值:140 [59 ~ 288]mm Hg vs 148 [62 ~ 283] mm Hg;P= .43)分布相似。治疗1小时后，对治疗的主观反应(P<.001)和中位(第5 -95百分位)PaO₂/ FIO₂CPAP组的比例更高(203 [45-431]mm Hg vs 151 [73-482] mm Hg;P= .02点)。两组间呼吸指数无进一步差异。CPAP治疗未能降低气管插管率(21例[34%]vs标准治疗组24例[39%]);P= .53)，医院死亡率(19 [31%]vs 18 [30%];P= .89)，或重症监护病房住院时间中位数(第5 -95百分位数)(6.5[1-57]天vs 6.0[1-36]天;P=点)。CPAP治疗的不良事件发生率更高(18 vs 6;P= . 01)。

结论在这项研究中，尽管早期生理改善，CPAP既没有减少插管的需要，也没有改善主要由急性肺损伤引起的急性低氧血症、非高碳酸血症呼吸功能不全患者的预后。

严重低氧急性呼吸功能不全患者通常需要生命支持机械通气(MV)。放置气管内管以允许MV与局部气道损伤和呼吸机相关性肺炎的显著风险相关。一些研究发现，无创通气(NIV)减少了慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重患者气管内插管的需要。^1，2

此外，多年来发表的报告表明，心源性肺水肿(CPE)或非CPE患者可能受益于面罩持续气道正压通气(CPAP)。^3.-16这些研究大多是非随机的，在少数随机研究中，主要终点通常是在预定的CPAP治疗持续时间后基于气体交换标准。^7，13这些研究表明CPAP能够改善低氧血症，但不能减少插管和MV的需要。然而，一项单中心随机研究发现强有力的证据表明，CPAP的使用减少了严重高碳酸血症性CPE患者的气管插管需求。¹⁰

在急性肺损伤(ALI)患者中，对气道开口施加正压已被证明可以减轻功能残余容量的减少，并改善呼吸力学和气体交换。¹⁷这些数据促使重症监护病房(ICU)医生广泛使用CPAP，以防止随后的临床恶化，并减少对气管插管的需求。^{5，6，8，9，11}然而，这种做法的有效性尚未得到评估。特别是，对于急性低氧血症、非高碳酸血症、双侧肺水肿引起的呼吸功能不全、伴有或不伴有潜在心脏病的患者，面罩CPAP的潜在临床益处仍然存在不确定性。

我们进行了一项多中心、前瞻性、随机试验，比较全面罩CPAP与标准氧疗对伴有或不伴有潜在心脏病的ALI ICU患者的疗效。

1997年9月28日至1999年1月19日期间，在6家医院的icu前瞻性地招募了123名连续入院的肺水肿继发急性呼吸功能不全的成年人(Henri Mondor, cr泰伊，法国;La Cavalle Blanche，布雷斯特，法国;Croix Rousse，法国里昂;圣保罗，巴塞罗那，西班牙;莫纳斯提尔医院，莫纳斯提尔，突尼斯;和意大利罗马的拉萨皮恩扎大学)，他们以前参与过NIV的研究，并有各种NIV技术的经验。^{1，16，19，20.}研究方案已由适当的机构审查委员会批准。获得了所有患者的知情同意。

纳入标准如下:(1)急性呼吸功能不全，定义为PaO₂/ FIO₂呼吸10升/分钟或更高的氧气15分钟后，吸入的氧气含量由便携式氧气分析仪(MiniOX I;煤矿安全设备公司，匹兹堡，宾夕法尼亚州);(2)胸片后前方显示双侧肺浸润;(3)首次满足标准后3小时内随机化。

排除标准为年龄小于18岁的患者;拒绝或禁忌插管;COPD病史;急性呼吸性酸中毒(定义为pH <7.30和PaCO)₂>50毫米汞柱);在最佳治疗(补液)下收缩压小于90 mm Hg;室性心律失常;昏迷或癫痫发作;危及生命的低氧血症(定义为SaO)₂<80%(氧气面罩);使用肾上腺素或去甲肾上腺素;以及无法清除大量气道分泌物。

入院时记录急性呼吸功能不全的促发原因和慢性或急性心脏病的存在。患者被随机分配到标准治疗(单独吸氧)或标准治疗加面罩给予的CPAP。无慢性肺部疾病史的ALI患者构成了主要的研究群体。由于肺通透性增加可能与左心房或肺动脉毛细血管高压共存，¹⁸有心脏病史的患者也包括在内。冠脉监护病房(CCU)，独立于医学ICU，治疗缺血性心肌疾病患者和不太可能需要MV的心力衰竭患者。有明显心脏疾病的患者主要在CCU进行治疗，然而，研究只考虑那些可能叠加有非心脏原因的呼吸衰竭的心脏病患者，极端严重且对治疗无反应的患者，或先前不知道心功能不全的患者。

由于导致肺水肿的心源性机制可能对研究结果有重大影响，因此根据是否存在潜在的心脏病(纽约心脏协会功能分类II、III或IV类慢性心脏病或急性新发心脏病)对随机分组进行分层。分层不是基于CPE还是非CPE，因为在因急性呼吸功能不全而入院的慢性心脏病重症患者中，有时很难在入院时确定失代偿性心力衰竭是否是呼吸功能不全发作的唯一原因。包括有心脏病史的患者，很可能通过临床检查和简单的生物学标准，这些患者中的一部分最终会被诊断为患有心脏病。分层是为了确保有潜在心脏病的患者平均分布在两个研究组之间。使用密封的信封将患者随机分配到治疗组。

被分配到标准治疗组的患者(n = 61)通过面罩给氧。FIO₂在每个中心使用相同的氧气分析仪进行测量:氧气分析仪的尖端通过面罩上的小孔引入。目标是实现脉搏血氧仪SaO₂大于90%。供氧直到气管插管、死亡或满足供氧停止标准(和SaO)₂≥92%无氧且呼吸速率< 30/min)。

所有疑似心功能不全的患者均按要求服用利尿剂。感染原因用抗生素治疗。对插管MV患者或有胃肠道溃疡史的患者进行胃肠道预防。²¹患者在CPAP治疗下没有接受系统的溃疡预防。

分配到CPAP加氧组的患者(n = 62)在标准治疗的基础上接受CPAP治疗。所有的研究中心都使用了Vital Signs, Inc (Totowa, NJ)的设备。²²该设备包括(1)一个Vital Flow 100 CPAP流量发生器，该发生器提供的流量(速率0-130 L/min)可以调节到患者的吸气流量要求，并具有可调节的FIO₂34% - 100%范围内;(2)弹簧加载的呼气末正压(PEEP)阀，提供固定的呼气末压力(5、7.5或10 cm H)₂O)气流阻力最小;(3)由透明口罩和软充气垫组成的全面口罩;(4)专用的头带。气道加湿是通过使用加热加湿器(MR640;Fisher & Paykel律师事务所，奥克兰，新西兰)。

至少前6至12小时，连续给予CPAP，然后根据患者耐受性和脉搏血氧饱和度是否正常指示间断给予CPAP₂在单氧条件下大于90%。

对于所有患者，CPAP开始于7.5 cm H₂O.浓度可降至5 cm H₂O或增加到10 cm H₂根据临床反应和耐受性需要。持续气道正压治疗至少6小时/天，并持续至气管插管、死亡或满足以下停止标准:PaO₂/ FIO₂大于300mmhg，或SaO₂95% - 100%和FIO之间₂40%或更少的患者没有使用CPAP，或CPAP持续时间少于6小时/天。停止供氧的标准与标准治疗组相同。

对出现以下情况的患者进行气管插管:警觉性下降或需要镇静的严重躁动，疲劳的临床症状(呼吸副肌主动收缩伴腹或胸运动)，血流动力学不稳定，心脏骤停或难治性低氧血症(SaO)₂FIO <85%₂的100%)。

动脉血气值、呼吸频率、收缩压和脉搏率在基线、1小时后和第6至12小时之间采集;这些变量的最差值每天记录一次。在CPAP或氧疗开始1小时后记录治疗反应，要求患者对治疗对呼吸困难的影响进行评分:+ 2，明显改善;+ 1，略有改善;0，无变化;−1，轻微劣化;−2，明显恶化。简化急性生理评分2²³(SAPS II)和Logistic脏器功能障碍评分²⁴分别在ICU入院后24小时和纳入研究后24小时计算。由于CPAP的使用在两种评分系统中都被赋予了特定的权重，随机分配的治疗本身就可以改变评分;因此，这两个分数的计算都不包括呼吸衰竭的分数。

在自动通气过程中记录以下不良事件:面部皮肤坏死、结膜炎、鼻窦炎、胃胀、误吸、气胸、医院源性肺炎(根据临床标准)、应激性胃肠道溃疡和出血、心脏骤停;在MV期间:气管插管时心脏骤停、气管损伤、气胸、鼻窦炎、院内肺炎(基于临床标准和肺部保护性细菌取样的定量培养)、应激性胃肠道溃疡和出血。在这些事件中，只有入院时不存在的不良事件被计算为ICU住院期间发生的不良事件。

主要结局变量是研究期间任何时间的气管插管和MV。患者作为随机分组单位。随机化方案由Henri Mondor医院生物统计部门计算机生成，根据研究中心和是否存在潜在心脏病进行分层。根据对符合纳入标准的患者病历的初步回顾性评估，预测插管率约为40%。每组60名患者需要证明两组间气管插管率从40%到15%的差异，I型错误风险为5%，功率为80%。选择15%的插管率是因为先前的研究表明，接受CPAP治疗CPE的患者最终插管率为0%至6%，但非CPE患者的疗效可能较低。^10，13次要结局变量是ICU和住院时间的长短，自发通气或MV(入院时不存在;(见上文)、呼吸辅助持续时间和医院死亡率。

数值以第5至第95个百分位数的中位数报告。所有的统计分析都是在意向治疗的基础上进行的，即包括所有随机患者。χ²采用检验或Fisher精确检验比较两治疗组间的分类变量。在适当的情况下，使用Wilcoxon秩和检验或Wilcoxon配对对有符号秩检验比较连续变量。P所有统计检验的值均为双尾。

在整个随访期间绘制插管率的Kaplan-Meier曲线。采用log-rank检验对两随机分组进行比较。使用Cox回归模型分析与气管插管相关的独立因素，然后在考虑基于心脏病既往存在的分层模型和非分层模型的情况下调整治疗比较。在非分层模型中，治疗组和心脏病组之间的相互作用通过在Cox回归模型中输入一个指标相互作用和使用异质性检验来正式检验。²⁵在多变量分析中，除基线数据外，持续呼吸衰竭(定义为PaO)₂/ FIO₂(治疗1小时时≤200 mm Hg)也作为呼吸严重程度的指标进行评估。该指标是在入院时和1小时时确定的，因为大多数液体过载患者在1小时时已得到改善，而非静液性肺水肿患者仍处于低氧血症状态。所有计算均使用SAS软件(SAS Institute, Cary, NC)完成。

负责评估和记录结果的个人(E.L h。，J.M., F.A., G.C., C.G., F.S., Y.L., and M.A.) only had access to patient medical charts; biostatisticians (C.A. and E.L.) were responsible for the computer database; and patient data were collected by the other investigators (C.D., F.L., and L.B.).

纳入本研究的123例患者的基线特征见表1．有潜在心脏病的患者平均分布在两个治疗组中(单独吸氧组11例，吸氧加CPAP组11例)。所有患者均完成随访(图1)。

在研究开始时，所有123例患者都有急性呼吸功能不全(定义为PaO)₂/ FIO₂比值≤300mmhg，胸片有双侧浸润)。在这123例患者中，21例(17%)最终被归类为纯心脏失代偿;102例(83%)发生ALI (PaO)₂/ FIO₂由于肺通透性增高，比值≤300 mm Hg)，其中74例(60%;59例无心脏病患者加上15例伴有相关心脏病的患者出现PaO₂/ FIO₂200 mm Hg或更低，提示急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。肺水肿的沉淀原因在两个治疗组之间分布均匀(表2)。61例单独吸氧治疗的患者中有37例(61%)是感染原因，62例吸氧加CPAP治疗的患者中有42例(68%)是感染原因;肺炎引起的直接肺损伤是最常见的原因(分别为55%和54%)。

治疗1小时后，接受氧加CPAP治疗的患者PaO明显升高₂/ FIO₂比率增加(P= .02)，且对治疗的主观反应明显高于单纯吸氧患者(P<措施)(表3和图2)。与入院时的基线值相比，CPAP也与呼吸频率显著降低有关(P<.001)和pH值显著升高(P= .01)。然而，在研究的剩余时间里，这些指标在两个治疗组之间没有显着差异。

62例患者中有9例(14%)无法耐受CPAP治疗:9例患者中有2例耐受CPAP治疗时间少于10分钟，7例耐受时间超过6小时。9名患者中有3名最终需要插管。

平均SaO百分比₂随着时间的推移，两个治疗组都在90%以上(图3)。在氧加CPAP组中，最终需要插管的患者每日CPAP的中位持续时间明显长于不需要插管的患者(P= .03，第2天;P= .048，第3天P第4天= .02)(图4)。

两个治疗组在气管插管率、住院时间和住院死亡率(表4和图5)。两组气管插管适应证相似(表5)。4例患者随机分为单独吸氧组，随后给予吸氧加CPAP治疗，另1例患者给予NIV压力支持。2例患者(每组1例)经后验符合排除标准(气管插管禁忌症);两名患者均未插管，均死于重症监护病房。排除这些患者或将他们转到另一组对结果没有显著影响。

多因素分析表明，SAPS II评分(每1个SAPS II点的风险比[HR]为1.05;95%可信区间，[1.03-1.07])，无心脏疾病(HR, 2.27[1.08-4.75])和PaO₂/ FIO₂在治疗1小时时，比值≤200 mm Hg (HR, 2.35[1.20-4.60])与气管插管独立相关。治疗小组分配以及PaO₂/ FIO₂入院时小于或等于200mmhg的比率与气管插管无关。当对既往心脏病进行分层分析时，治疗效果的缺失保持不变。此外，治疗组和心脏病组之间没有相互作用。

当对有和无潜在心脏病的患者分别进行分析时，没有发现氧加CPAP治疗在气管插管的需要、住院时间或住院死亡率方面有显著的好处(表4)。

在CPAP组中，自发性和MV期间发生的不良事件明显更常见(P= .01) (表6)。

这项包含123名患者的多中心、随机、隐蔽但非盲法试验表明，尽管早期生理上有益处，但面罩给氧加CPAP治疗并没有减少急性、低氧血症和非高碳酸血症呼吸功能不全患者的插管需求，其中大多数患者患有ALI，也没有影响住院时间或住院死亡率。使用CPAP时不良事件发生率较高。

所有中心在提供面罩通气方面都有经验，并且以前参与过NIV研究。^{1，16，19，20.}每日CPAP治疗持续时间数据分析显示，按照研究方案的要求，CPAP至少使用6小时/天。氧加CPAP组患者插管的使用与CPAP治疗的低依从性无关。相反，最终需要插管的患者每日CPAP治疗时间明显更长(图3)。此外，SaO₂两组均达到目标(图2)。每天使用CPAP的时间越长与插管有关，这一事实提出了一种假设，即由于使用CPAP而增加的呼吸负荷可能有利于插管。为了尽量减少这个问题，我们使用了一个连续流动系统，具有足够的气道加湿和最小的电路负载。由于CPAP装置为可调流量文丘里管，当高FIO时₂，总流出量可能会略有减少。²²因此，对于需要最高FIO的最严重患者，CPAP系统可能效率较低₂和最高的流量。然而，多变量分析表明，一个PaO₂/ FIO₂无论何种治疗方式，1小时200毫米汞柱或更低的比率都是插管的独立危险因素。该指标是在1小时时测量的，以便更准确地识别ARDS患者，因为大多数液体超载患者在1小时时已经改善。该参数是严重程度的标志，尽管CPAP的使用增加了，但它不能被CPAP治疗逆转。

氧加CPAP治疗与PaO的显著改善相关₂/ FIO₂第一个小时内比单独吸氧治疗。结果，CPAP组和呼吸困难患者1小时后氧合改善。在心脏病患者或ALI患者的短期研究中，CPAP治疗也获得了类似的结果。^7，13，17在研究的剩余时间里，氧合没有出现差异。

在我们的研究中，急性呼吸功能不全的主要原因是非静液性水肿，即ALI(101[82%]例患者)。这些患者中有ARDS标准的比例很大，这代表了先前研究中发现的这两种严重程度的相对分布(最近一项多中心患病率调查显示，在所有ICU入院患者中，ALI[无ARDS标准]:1.8% vs ARDS: 6.9%)。²⁶我们的研究对象包括心功能不全的患者，这是一个可能影响CPAP治疗效果的因素。有和无心脏病患者的结果相似(表4)。我们的研究并没有确定氧加CPAP治疗在纯CPE患者亚组中的疗效，也没有确定非CPE患者的特定亚组的疗效。

Bersten等人¹⁰报道严重高碳酸血症性CPE患者的氧加CPAP治疗可导致早期生理改善，并显着减少插管需求;西藏扶贫办₂/ FIO₂与单独吸氧相比，使用CPAP仅在30分钟时显著改善比率。使用CPAP后迅速改善可能是因为患者的病情迅速缓解:平均(SD) CPAP使用时间仅为9.3(4.9)小时，平均(SD) ICU住院时间为1.2(0.4)天。这些结果表明，在极端急性的情况下，CPAP治疗是有益的，因为它提供的快速改善，虽然短暂，持续时间足够长，给药物治疗时间。L'Her等人也提出了类似的好处。¹⁶在这些研究中，大多数患者患有高碳酸血症性CPE，表明明显的呼吸衰竭(高碳酸血症患者未纳入我们的研究)。心脏病患者低氧血症性非高碳酸血症性肺水肿似乎对CPAP治疗的反应不同，可能有两个原因:因为单纯CPE患者在单独药物治疗下可能自发地有利发展，或者因为心脏病患者由非心脏事件引发疾病时可能与ALI相似发展。通气功能衰竭伴高碳酸血症和呼吸性酸中毒的存在，表明其直接预后取决于通气功能应对负荷的能力。这可以通过减轻系统负荷(药物)或通过辅助呼吸肌功能(CPAP或NIV治疗)来获得。没有明显的呼吸衰竭可能解释了为什么这些患者不能从CPAP治疗中明显获益。因此，CPAP可能对耐受性差但短暂的CPE高碳酸血症发作的患者有益，但对持续时间较长的低氧血症患者可能不太可取。

Confalonieri和他的同事²⁷最近报道了NIV对严重社区获得性肺炎患者的有益作用，但这一结果基本上是由COPD患者亚组解释的。在Wysocki等人的一项研究中²⁸非慢性阻塞性肺病患者因急性呼吸衰竭入院时，无创通气对气管插管的需求和从研究进入到气管插管的时间没有影响。此外，研究结果表明，益处只发生在高碳酸血症患者亚组中。

Antonelli等人^20.最近报道了NIV对低氧血症和需要插管的急性呼吸衰竭患者的有益作用。除PEEP外，他们还使用压力支持通气(mean [SD]， 5.1 [1.4] cm H)₂O)，并发现该处理改善了气体交换，与传统MV相比，不太可能引起不良反应。在不需要插管的患者中，NIV的平均(SD)持续时间仅为2(1)天。目前尚不清楚是否同时使用压力支持和PEEP所提供的更高水平的支持可以解释Antonelli等人的研究中更好的结果^20.与我们的学习相比。选择标准的差异也可能导致这两项研究结果的差异。

如果CPAP治疗不能减少气管插管的需要，那么它可能有其自身的风险。我们86%的患者接受了氧加CPAP治疗，最初产生的不良反应很少，与氧治疗相比，主观反应得到了改善。然而，8例经CPAP治疗的患者中，4例发生心脏骤停，4例发生上消化道出血。持续气道正压与自发通气期间不良事件的显著增加无关(7比1;P= 0。06)。然而，可能很难确保MV期间发生的不良反应不能由自发通气时间来解释，例如胃肠道出血(氧加CPAP组4例，单氧组0例)。在某些情况下，CPAP可能会延长自发性呼吸的紧张期，这可能会因MV而减少，从而使患者得以休息。虽然这项研究没有足够的力量来检测CPAP治疗的小好处，但它发现在接受过NIV技术培训的中心，不良事件的数量明显更高。

总之，与标准治疗相比，CPAP可快速但短暂地改善氧合和呼吸困难，但不能减少急性非高碳酸血症性呼吸不全患者的气管插管。然而，我们发现CPAP的不良事件明显更多。