间质性肺异常与全因死亡率之间的关系

重要性肺间质异常与较低的6分钟步行距离、一氧化碳扩散能力和总肺活量有关。然而，据我们所知，这与死亡率之间的联系以前没有被调查过。

客观的研究肺间质异常是否与死亡率增加有关。

设计、环境和人口来自FHS (Framingham心脏研究;计算机断层扫描[CT]扫描获得2008年9月至2011年3月)，5320例来自Age -雷克雅未克研究(年龄基因/环境易感性;2002年1月- 2006年2月招募)，从COPDGene研究(慢性阻塞性肺疾病;招募自2007年11月至2010年4月)，1670人来自ECLIPSE (COPD纵向评估以确定预测替代终点;2005年12月至2006年12月期间)。

曝光胸部CT评估肺间质异常状态。

主要成果和措施中位随访时间约为3- 9年的全因死亡率。在ages -雷克雅未克队列中也对死因信息进行了检查。

结果FHS的2633名参与者中有177人(7%)存在间质性肺异常，age - reykjavik的5320名参与者中有378人(7%)，COPDGene的2068名参与者中有156人(8%)，ECLIPSE的1670名参与者中有157人(9%)存在间质性肺异常。在大约3 - 9年的中位随访时间中，与没有肺间质异常的参与者相比，有肺间质异常的参与者有更多的死亡(和更高的绝对死亡率):FHS组7% vs 1%(差异[95% CI, 2%至10%])，ages -雷克雅未克组56% vs 33%(差异[95% CI, 18%至28%])，ECLIPSE组11% vs 5%(差异[95% CI, 1%至11%])。协变量调整后，间质性肺异常与FHS中较高的死亡风险相关(风险比[HR]， 2.7 [95% CI, 1.1 - 6.5];P=), 03 AGES-Reykjavik (HR 1.3 (95% CI, 1.2 - 1.4);P< .001)， COPDGene (HR, 1.8 [95% CI, 1.1 - 2.8];P= . 01),和ECLIPSE (HR 1.4 (95% CI, 1.1 - 2.0);P= .02)组。在ages -雷克雅未克队列研究中，较高的死亡率可能是由于呼吸系统疾病，特别是肺纤维化导致的较高死亡率所致。

结论与相关性在4个独立的研究队列中，间质性肺异常与更高的全因死亡风险相关。这种联系的临床意义需要进一步研究。

间质性肺异常的定义是在既往无间质性肺疾病病史的参与者的胸部计算机断层扫描(CT)中发现的肺密度增加的特定模式。在成人研究中，约2% - 10%的研究参与者存在间质性肺异常^1-7(和一般人群样本的7%)⁶与肺活量减少有关，^1，2，6锻炼能力,⁸气体交换,^5，6以及基因异常^6，9常见于家族性间质性肺炎和特发性肺纤维化(IPF)患者。¹⁰这些数据表明，在某些病例中，肺间质异常可能代表一种早期和/或轻度肺纤维化。

而影像学异常、肺功能恶化和运动耐力下降是IPF的重要诊断特征¹¹(肺纤维化最常见也最严重的一种)，¹²指规数还与高死亡率有关。^13，14尽管近年来IPF患者的生存率似乎略有上升，¹⁴确诊后的中位生存时间为3 - 5年，^13，14这比大多数恶性肿瘤都要严重。¹⁵考虑到IPF和间质性肺异常之间的其他相关性，我们假设间质性肺异常的存在与死亡率的增加有关。

FHS(弗雷明汉心脏研究)、ages -雷克雅未克研究(年龄基因/环境易感性)、copd基因研究(慢性阻塞性肺病遗传流行病学)和ECLIPSE研究(慢性阻塞性肺病纵向评估以确定预测替代终点)的参与者登记和表型的协议已经在前面描述过。^{2，6，16，17}在所有的队列中，种族是基于固定的类别自我报告的。考虑到已知种族对其他肺部疾病死亡率的影响，对分析进行了调整。在所有队列中，死亡率是指全因死亡率，除非另有说明。获得所有参与者的书面知情同意。布里格姆妇女医院的机构审查委员会和个人参与中心批准了这项研究。

FHS是一项纵向研究，最初旨在确定普通人群心血管疾病的风险因素。¹⁸agas -雷克雅未克研究是雷克雅未克研究(成立于1967年)的纵向出生队列，该研究现在包括1907年至1935年间出生在冰岛雷克雅未克的男性和女性，由冰岛心脏协会监测。COPDGene研究是一项多中心纵向研究，旨在确定慢性阻塞性肺疾病(COPD)的流行病学和遗传危险因素。排除了除哮喘、肺气肿或COPD以外的已知活动性肺部疾病的参与者。¹⁹在这个分析中，COPDGene引用了前2508名参与者。²ECLIPSE是一项针对2164名COPD患者的多中心、多国3年观察性研究(GOLD[全球慢性阻塞性肺病计划]2-4期)^20.582名年龄在40到75岁之间的对照组。²¹排除了除慢性阻塞性肺病以外的已知呼吸系统疾病的参与者。²¹在这些分析中，只有来自ECLIPSE的2164名COPD参与者被纳入，因为没有收集对照参与者的纵向死亡率数据(见《方法》)补充了解队列研究设计的更多细节)。

FHS和COPDGene组间质性肺异常的胸部CT表征方法^2，6采用age - reykjavik和ECLIPSE方法对间质性肺异常进行表征补充)。在所有队列中，多达3名阅读者(2名胸部放射科医生和1名肺部科医生)使用顺序阅读者方法对胸部CT扫描进行评估。²²间质性肺异常被定义为影响任何肺区超过5%的非依赖性改变，包括网状或磨玻璃样异常、弥漫性小叶中心结节、非肺气肿性囊肿、蜂窝状囊肿或牵引性支气管扩张(图1)补充)。有局灶性或单侧磨玻璃衰减、局灶性或单侧网状或斑片状磨玻璃异常(任何肺区<5%)的胸部CT图像被认为是不确定的(图2)补充)。为了探讨未诊断的肺纤维化和死亡率之间的关系，肺间质异常和肺实质结构扭曲诊断为纤维化肺疾病(明确纤维化;图1)被创建。⁶定量肺总容积和肺气肿(百分比< - 950 Hounsfield单位[HU])由气道检验员测量。²³冠状动脉钙评分采用传统的Agatston评分法。²⁴

在除FHS外的所有队列中，对变量对之间的关联分析使用分类变量和2尾Fisher精确检验t测试连续变量。在FHS中，所有的分析都使用广义估计方程来解释家族关系。²⁵为了评估间质性肺异常与死亡率之间的关系，采用logistic回归分析绝对死亡率，Cox比例风险模型分析从死亡到死亡的时间，采用稳健的标准误差解释FHS的家族相关性。在Cox模型中，所有变量都进行了评估，没有一个违反比例风险假设。多变量模型包括年龄、种族、性别、体重指数、吸烟包年、吸烟状况(当前与以前的对比)和GOLD阶段(如果有的话)的调整。

其他的协变量是冠状动脉疾病(CAD[自我报告的CAD或在FHS中判定的冠状动脉钙评分])和自我报告的非皮肤恶性肿瘤史。在COPD队列中，使用BODE指数(体重指数、气流阻塞、呼吸困难和运动)进行了附加分析。²⁶作为慢性阻塞性肺病严重程度的替代测量方法。所有P数值是双面的，0.05的水平被认为有统计学意义。SAS 9.4版本(SAS Institute Inc)用于ages -雷克雅未克、COPDGene和ECLIPSE队列的分析，R 3.1.3版本用于FHS的分析。

FHS(2008年9月至2011年3月期间的弗雷明汉心脏研究多检测器计算机断层扫描2研究)的2764名参与者中，2633名(95%)参与者在2013年12月有胸部CT和死亡报告(中位随访时间4.0年)并纳入研究。在age - reykjavik(在2002年1月至2006年2月招募的5764名参与者中)，5320人(92%)在2013年12月有胸部CT和死亡率数据(中位随访时间8.9年)并纳入研究。此外，从死亡证明书获得的死因数据(《国际疾病分类》第九版［ICD-9),icd -代码;参见的方法补充)于2009年12月收集(中位随访时间5.3年)。COPDGene(2007年11月至2010年4月招募的首批2508名参与者)中，2068人(82%)在2015年10月有胸部CT和死亡信息(中位随访时间6.5年)，并纳入其中。在ECLIPSE中(在2005年12月至2006年12月招募的2164名参与者中)，1670人(77%)有胸部CT和死亡率信息(中位随访时间2.9年)并被纳入。

有间质性肺异常、无间质性肺异常和FHS中间质性肺异常状态不确定的参与者的患病率⁶和COPDGene组²在这些亚组中也发现了类似的比例(在FHS中，177例(7%)出现间质性肺异常，1370例(52%)未出现间质性肺异常，1086例(41%)未确定;在COPDGene中，有156例(8%)存在间质性肺异常，1173例(57%)不存在间质性肺异常，739例(36%)不确定;表1；图2)。在AGES-Reykjavik队列中，378人(7%)出现间质性肺异常，3216人(61%)未出现间质性肺异常，1726人(32%)不确定(表1；图2)。在ECLIPSE中，157例(9%)出现间质性肺异常，528例(32%)未出现间质性肺异常，985例(59%)不确定(表1；图2)。关于阅读方法的其他结果包含在结果(在补充)。

来自所有4个队列的参与者的基线特征，按间质性肺异常的存在或不存在进行分层表1．age - reykjavik和ECLIPSE参与者的基线特征，包括那些间质性肺异常不确定的参与者，包括在表1和表2中补充)。在所有队列中，与无间质性肺异常相比，间质性肺异常与年龄有关。正如COPDGene研究中所指出的，²ECLIPSE的参与者中，²³间质性肺异常(与无间质性肺异常相比)与较轻的气道梗阻相关，如第一秒的用力呼气量(FEV)较高₁)和FEV₁/用力肺活量(FVC)比值。相反，在FHS中，间质性肺异常与较高的COPD患病率和较低的FEV相关₁/ FVC比率。

除COPDGene研究外，在所有队列中，肺间质异常参与者的绝对死亡率显著高于那些没有肺间质异常的参与者(表2)。在FHS中，有间质性肺异常的参与者中有7%(12例死亡)在4年内死亡，而没有间质性肺异常的参与者中有1%(12例死亡);在ages -雷克雅未克的研究中，有间质性肺异常的参与者中有56%(210例死亡)，而没有间质性肺异常的参与者中有33%(1065例死亡)，死亡时间超过8.9年。从COPDGene中发现，在患有或不患有慢性阻塞性肺病的吸烟者中，有肺间质异常的参与者有16%(25例死亡)死亡，而没有肺间质异常的参与者有11%(133例死亡)死亡。在来自ECLIPSE的COPD吸烟者中，有间质性肺异常的参与者中有11%(18例死亡)在2.9年内死亡，而没有间质性肺异常的参与者中有5%(27例死亡)。这些结果导致FHS有6%的差异(95% CI, 2%-10%)， age -雷克雅未克有23%的差异(95% CI, 18%-28%)， COPDGene有5%的差异(95% CI，−1% - 11%)，ECLIPSE中与间质性肺异常相关的绝对死亡率有6%的差异(95% CI, 1% - 11%)。不确定状态参与者的死亡率在FHS组为2%(24例死亡)，在age - reykjavik组为43%(750例死亡)，在COPDGene组为13%(99例死亡)，在ECLIPSE组为12%(120例死亡)(表5)补充)。

与在调整了年龄、性别、种族、体重指数、吸烟包年、当前吸烟状况和GOLD阶段(如有)的多变量Cox比例危险模型中没有间质性肺异常的参与者相比，间质性肺异常在FHS中与较高的死亡风险相关(风险比[HR]， 2.7 [95% CI, 1.1-6.5];P=), 03 AGES-Reykjavik (HR 1.3 (95% CI, 1.2 - -1.4);P< .001)， COPDGene (HR, 1.8 [95% CI, 1.1-2.8];P= .01)， ECLIPSE (HR, 1.4 [95% CI, 1.1-2.0];P= .02) (图3)。当使用多变量逻辑回归(表3)时，也看到了类似的结果，死亡的几率更高补充)。关于确定的纤维化和不确定间质性肺异常的参与者的进一步分析见表5、表6和图3补充．

为了确定吸烟者吸烟行为中未测量的差异是否可以解释肺间质异常和死亡率之间的关系，我们分析了FHS和ages -雷克雅未克队列中从不吸烟者的肺间质异常和死亡率之间的关系。在FHS中，6%的间质性肺异常的从不吸烟者死亡，而0.3%的无间质性异常的从不吸烟者死亡，差异为5.7% (95% CI, 1%-12%)， HR为19.9 (95% CI, 5.1-78.1;P<措施)。在age - reykjavik, 52%的从不吸烟的间质性肺异常患者死亡，而那些没有间质性肺异常的患者死亡的比例为31%，差异为21% (95% CI, 11%-31%)， HR为1.3 (95% CI, 1.1-1.4;P= .002)。

为了确定是否存在其他慢性疾病可以解释肺间质异常和死亡率之间的关系，在每个队列中进行了分析，另外调整了肺气肿的百分比，CAD的测量或恶性肿瘤的报告(如有)。间质性肺异常与死亡率之间的相关性在对疾病特异性措施进行额外调整后仍具有统计学意义(表2)，除了在FHS和COPDGene中，对CAD和冠状动脉钙评分的判决或自我报告的额外调整没有导致关联(表2)。在COPDGene和ECLIPSE研究中，当调整BODE指数时，也发现间质性肺异常和死亡率之间存在类似的联系补充)。此外，与没有间质性肺异常的参与者相比，有间质性肺异常的参与者在每个GOLD阶段的绝对死亡率始终更高(见图4)补充)。

为了确定间质性肺异常的参与者的死亡原因，评估了age - reykjavik队列的中期随访日期(2009年12月31日，中位随访时间5.4年)的死亡证明数据(其中有死亡原因)。在age - reykjavik队列中，有肺间质异常的参与者更有可能死于呼吸系统原因(13%)，而没有肺间质异常的参与者(4%)或不确定状态的参与者(6%;看到表3)。在调整协变量(年龄、性别、种族、BMI、吸烟包年、当前吸烟状况)后，间质性肺异常的参与者有更高的呼吸原因死亡的优势比(OR, 2.4 [95% CI, 1.7-3.4];P< .001)与没有间质性肺异常的患者相比。当将间质性肺异常的参与者与那些不确定间质性肺异常的参与者进行比较时，结果是相似的补充)。在调整协变量后，间质性肺疾病状况与心血管疾病、癌症或其他原因导致的死亡之间没有关联。在死于呼吸系统原因的参与者中，肺间质异常与肺纤维化死亡率的增加相关([47%]，肺间质异常患者中15例呼吸系统死亡中有7例死于肺纤维化;表3)。8例死于肺纤维化的患者中，5例在胸部CT上有明确纤维化的证据，2例有肺间质异常但没有明确纤维化，1例间质肺异常状态不确定。这些参与者中只有1人在CT扫描时被诊断为肺纤维化。

在这项研究中，约7%的成年参与者出现了间质性肺异常，⁶与较高的全因死亡率相关。在调整吸烟、癌症、慢性阻塞性肺病或CAD后，间质性肺异常和死亡率之间的相关性没有减弱。在冰岛的老年人群中，肺间质异常患者的较高死亡率与呼吸衰竭和肺纤维化的较高死亡率相关。这些发现，连同之前发表的研究，^2，6，8证明尽管经常未被诊断和无症状，^2，6间质性肺异常可能与老年人生存率较低有关。

这项研究建立在之前的研究基础上，⁷证明肺间质异常与年龄、吸烟和限制性肺功能缺损有关。ECLIPSE中的发现与之前在COPDGene中报道的相似，²该研究表明，在慢性阻塞性肺病(COPD)吸烟者中，在FEV保存较多的人群中发现了间质性肺异常₁/ FVC比率。尽管在FHS中COPD与间质性肺异常相关，但这种关联可能与年龄和吸烟史有关，这在COPD和间质性肺异常中都很常见。

重要的是要考虑与间质性肺异常相关的较高死亡率。与间质性肺异常相关的死亡率低于与临床确定的IPF相关的有充分记录的死亡率。^13，14此外，尽管ages -雷克雅未克队列研究的数据表明肺间质异常与呼吸衰竭和肺纤维化引起的死亡相关，但呼吸衰竭死亡在IPF患者中更为常见。^11，27

绝对死亡率在各队列之间有所不同。这在一定程度上是由于招聘标准和后续工作时间的差异。与FHS(包括成人一般人群样本)相比，COPDGene和ECLIPSE组较高的绝对死亡率可能是由于随访时间较长(COPDGene)和纳入的COPD患者数量较多(COPDGene和ECLIPSE)。尽管FHS和ages -雷克雅未克受试者是从居住在社区的男性和女性中招募的，但ages -雷克雅未克队列中较高的死亡率可能是由于该队列中平均参与者年龄较大和随访时间较长。

这项研究有一定的局限性。首先，间质性肺异常的参与者比没有间质性肺异常的参与者年龄大。⁷因此，即使调整后仍可能存在残留混杂。其次，需要进一步研究确定年轻组间质性肺异常的预后意义。第三，需要进一步的研究来确定CT扫描的成像结果，可能只是反映了老化肺的正常变体²⁸而不是早期进行性间质性肺疾病。第四，在2组从不吸烟人群中，间质性肺异常与较高的死亡风险相关;然而，在从不吸烟的FHS中，与间质性肺异常相关的死亡的巨大危险是由少量死亡所驱动的。第五，尽管ages -雷克雅未克研究确定了间质性肺异常与呼吸道死亡风险增加之间的关联，但没有其他队列中关于死亡原因的数据。第六，尽管间质性肺异常的研究参与者与IPF患者(以及其他形式的间质性肺疾病)之间存在相关性，但本研究无法解释间质性肺异常患病率之间的巨大差异(在一般人群样本中为7%)⁶；表1)和报告的IPF患病率(占总人口的≈0.002%-0.04%)^29-31还有间质性肺疾病值得注意的是，每个队列中明确纤维化的患病率(≈1.6%-2.4%)与新墨西哥州510例尸检研究中发现的IPF的患病率(1.8%)相似，尽管IPF被怀疑为死亡原因的病例不到十分之一。³²第七，未测量的混杂因素可以解释这些发现。第八，在FHS中未调整和调整模型中，间质性肺异常与死亡率的相关性估计存在差异。第九，虽然提出了肺间质异常评分的观察者间变异性数据，但没有记录肺间质异常评分的观察者内变异性数据。

随访研究应确定间质性肺异常患者的危险因素和导致死亡的事件。鉴于其治疗晚期肺纤维化的能力，^33，34未来试图降低与肺纤维化相关的总死亡率的临床试验应考虑纳入疾病的早期阶段。

在4个独立的研究队列中，间质性肺异常与更高的全因死亡风险相关。这种联系的临床意义需要进一步研究。

通讯作者:Ivan O. Rosas，医学博士，布莱根妇女医院肺部和重症监护部，波士顿弗朗西斯街75号，MA 02115 (irosas@rics.bwh.harvard.edu)。

作者的贡献:Hunninghake博士可以访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。Putman、Hatabu和Araki博士对本文也有贡献。

研究理念与设计:哈塔布，荒木，埃尔-切马里，迪亚兹，霍夫曼，西尔弗曼，奥康纳，罗萨斯，亨宁哈克。

数据的获取、分析或解释:普特曼、哈塔布、阿拉木、古德蒙松、高、西野、冈岛、迪普伊斯、拉图雷勒、周、考克森、切利、费尔南德斯、扎祖埃塔、罗斯、哈尔穆什、埃斯帕尔、西于尔兹松、古德蒙松、埃里克斯多蒂尔、阿斯皮隆德、布多夫、金尼、霍坎森、威廉姆斯、默奇森、麦克尼、霍夫曼、奥唐纳、劳纳、哈里斯、古德纳松、奥康纳、沃什科、罗萨斯、汉宁哈克。

稿件起草:普特曼，荒木，冈岛，考克森，麦克尼，罗萨斯，亨宁哈克。

对手稿重要的知识内容进行批判性的修改:普特曼、哈塔布、阿拉木、古德蒙松、高、西野、冈岛、迪普伊斯、拉图雷勒、周、埃尔-切马里、考克森、切利、费尔南德斯、扎祖埃塔、罗斯、哈尔穆什、埃斯特帕尔、迪亚兹、西于尔兹松、古德蒙松、埃里克斯多蒂、阿斯皮隆德、布多夫、金尼、霍坎森、威廉姆斯、默奇森、霍夫曼、奥唐纳、劳纳、哈里斯、古德纳松、西尔弗曼、奥康纳、沃什科、罗萨斯、汉宁哈克。

统计分析:普特曼，高，迪普伊斯，拉图雷勒，扎祖塔，罗斯，阿斯佩隆德，金尼，罗萨斯，亨宁哈克。

获得资助:古德蒙松，Eiriksdottir，霍夫曼，哈里斯，古德纳松，西尔弗曼，奥康纳，沃什科，罗萨斯，亨宁哈克。

行政、技术或物质支持:哈塔布，古德蒙松，冈岛，考克森，费尔南德斯，罗斯，埃斯特帕尔，西于尔兹松，古德蒙松，埃里克斯多蒂尔，阿斯皮隆德，霍肯森，哈里斯，西尔弗曼，沃什科，亨宁哈克。

研究监督:哈塔布、古德蒙森、迪普伊斯、布多夫、西尔弗曼、奥康纳、罗萨斯、亨宁哈克。

利益冲突披露:所有作者已完成并提交了ICMJE潜在利益冲突披露表。Budoff博士报告了通用电气公司的赠款支持。Celli博士报告说，他获得了阿斯利康的一项研究拨款支持，并在葛兰素史克、勃林格-殷格翰、阿斯利康、Almirall和武田制药的顾问委员会任职。Coxson博士报告了他获得葛兰素史克的资助，并在葛兰素史克和三星的顾问委员会任职。迪亚兹博士报告说，他曾担任诺华公司的发言人。Hatabu博士报告了收到佳能美国公司和东芝医疗公司的研究补助金支持。Hunninghake博士报告说，他曾为Medna LLC和George Lehman Group做过咨询，并在“像我这样的病人”和Genentech公司的顾问委员会任职。西野博士报告了收到佳能公司的赠款支持，并担任百时美施贵宝的顾问。在过去3年里，Silverman博士报告了从默克公司获得的酬金和咨询费，从葛兰素史克公司获得的赠款支持和咨询费，以及从诺华公司获得的酬金。沃什科博士报告说他曾为默克公司和葛兰素史克公司做过咨询。

资金支持:Putman博士得到了美国国立卫生研究院(NIH)的资助(T32 HL007633)。Gudmundsson博士得到了冰岛研究基金(141513-051)和Landspitali科学基金(a -2015-030)的项目赠款的支持。Nishino博士得到了美国国家癌症研究所(1K23CA157631)的资助。Cho博士获得2项NIH资助(K08 HL097029和R01 HL113264)。El-Chemaly博士得到了NIH的资助(R21 HL119902)。San Jose Estepar博士获得了3项NIH资助(K25 HL104085, R01 HL116931和R01 HL116473)。Diaz博士得到了NIH的资助(K01 HL118714)。这项工作部分得到了美国国家心脏、肺和血液研究所弗雷明汉心脏研究合同(N01-HC-25195)的支持。COPDGene由两项NIH基金(R01 HL089897和R01 HL089856)支持。ECLIPSE研究由葛兰素史克(NCT00292552; GSK code SCO104960). The AGES (Age, Gene/Environment Susceptibility)-Reykjavik study was supported by a National Institute on Aging (NIA) grant (27120120022C), 2 NIH contracts (N01-AG-1-2100 and HHSN27120120022C), the NIA Intramural Research Program, Hjartavernd (the Icelandic Heart Association), and the Althingi (the Icelandic Parliament). Dr Gudnason is supported by an NIA grant (27120120022C) and an Icelandic Research Fund project grant (141513-051). Dr Silverman is supported by 3 NIH grants (R01 HL089856, P01 HL105339, and P01 HL114501). Dr Washko is supported by 3 NIH grants (R01 HL107246, R01 HL116473, and R01 HL122464). Dr Rosas is supported by an NIH grant (P01 HL114501). Dr Hunninghake and this study are supported by 2 NIH grants (P01 HL114501 and R01 HL111024) and a project grant from the Icelandic Research Fund (141513-051).

保荐人的角色:资金来源在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;稿件的准备、审阅或批准;并决定投稿出版。

免责声明:奥康纳博士《美国医学会杂志》副编辑，没有参与编辑审查或决定发表这篇文章。