的影响去污口咽和肠道在icu的抗生素耐药性:随机临床试验

重要性选择性消化道(SDD)和选择性的去污口咽净化(SOD)预防性抗生素治疗方案用于重症监护病房(icu)和相关的改善患者的结果。争议存在的相对影响措施对病人结果和抗生素耐药性。

客观的比较SDD和SOD的影响,应用单位宽的干预措施,对抗生素耐药性和病人的结果。

设计,设定和参与者务实、集群随机交叉试验比较SOD的12个月和12个月的SDD在16个荷兰icu在8月1日,2009年,和2013年2月1日。预计患者ICU停留时间超过48小时的长度都有资格接收方案,和5957年和6040年患者临床结果分析中SOD和SDD,分别。

干预措施重症监护病房被随机分配管理SDD或草皮。

主要结果和措施单位宽普遍耐药革兰氏阴性细菌。二次结果28天死亡率,ICU-acquired菌血症,ICU停留的长度。

结果在时点患病率调查,肥胖盛行程度的耐药性革兰氏阴性细菌在肛周的棉签在SDD而SOD明显降低;对氨基糖苷类耐药性,平均患病率为5.6%(95%可信区间,4.6% -6.7%)在SDD和11.8%(95%可信区间,10.3% -13.2%)在SOD (P<措施)。在干预的流行直肠运输aminoglycoside-resistant革兰氏阴性细菌每月增长7%(95%可信区间,1% -13%)在SDD (P=每个月02)和4%(95%可信区间,0% -8%)在SOD (P= .046;P=。40 for difference). Day 28-mortality was 25.7% and 23.8% during SOD and SDD, respectively (adjusted odds ratio, 0.85 [95% CI, 0.77-0.93];P=措施),这种差异是类似的手术和非手术治疗患者之间。重症监护unit-acquired菌血症发生在5.9%和4.5%的病人在SOD和SDD,分别(优势比为0.74 (95% CI, 0.63 - -0.88);P<措施;数量需要治疗,69)。

结论和意义单位宽应用SDD和SOD与低水平的抗生素耐药性。与SOD相比,SDD 28天与低死亡率、直肠耐药性革兰氏阴性细菌,运输和ICU-acquired菌血症但更明显的逐渐增加aminoglycoside-resistant革兰氏阴性细菌。

试验注册trialregister。本地语言标识符:NTR1780

减少发病率的重症监护室(ICU)获得性呼吸道感染已经通过一些预防性抗生素治疗,如选择性消化道(SDD)和选择性的去污口咽净化(SOD)。^1,2SDD和SOD与活动时使用抗生素对革兰氏阴性细菌,酵母,金黄色葡萄球菌;这些代理是应用于口咽每6小时在ICU停留。选择性净化消化道还包括胃肠道局部抗生素的管理和系统性预防静脉第三代头孢菌素在第一次ICU停留4天。

在最大的研究在这一领域,到目前为止,SDD和SOD相比,作为一个单位宽干预,与标准治疗(没有SDD或SOD)集群随机交叉研究的13个荷兰icu抗生素抗性水平较低。³这项研究的5939名患者,SDD、SOD与标准治疗相比,在28天与相对减少死亡的13%和11%,分别和SDD SOD有类似的有效性降低ICU的住院时间和医院抗生素使用和系统性。

尽管SDD和草皮被认为在ICU患者同样有效迪斯美特等的研究,³选择性偏差的影响问题(固有的一个开放的研究没有个别病人随机化)和长期保持生态影响。到目前为止,几乎没有证据表明抗生素耐药性的风险增加个别病人接受SDD或草皮,⁴但疫情extended-spectrumβ-lactamase-producing的肠杆菌科细菌和抵抗粘菌素和氨基糖甙类在SDD的报告。^5,6因此我们评估SDD和SOD的影响单位宽细菌生态学一个24个月期间,除了评估影响相关的临床终点和个人ICU患者的抗生素耐药性。

所有参与icu随机开始SDD或草皮12个月(在用时间的1个月),与其他交叉干预,冲洗后,用1个月(图;研究协议补充1)。在这段时期新战略(SDD或SOD)实施,但病人数据没有用于分析。第一医院2009年8月开始审判,最后医院2011年1月(eTable 1补充2)。随机分为2层存在与否的基础上选择性的去污单位申请4个多月前开始研究的。随机化是由药剂师没有参与这项研究,使用一个计算机化的随机化程序。来自所有参与医院的机构审查委员会批准了,和需要知情同意放弃因为SDD和草皮被认为是同样有效的护理在荷兰和标准。选择性消化道去污用过7 icu的研究,和其余的icu使用本研究实现SDD或草皮。

所有病人的ICU预计ICU停留至少48小时都有资格获得SDD或草皮。最小化包含偏见所有患者接受至少1剂量的SDD或草皮被包括在内,都是病人的ICU停留至少48小时,不管他们是否收到SDD或草皮;这个群体被称为合格的研究人群。病例报告形式完成后由当地研究护士,intensivists,或两者兼而有之;如果可能的话,数据是通过患者电子获得的数据管理系统。

SDD和SOD方案已被描述^2,3并由口咽的应用程序(每6小时)粘贴包含粘菌素、妥布霉素、两性霉素B,每个浓度2%(在患者接受SDD和SOD),和管理(每6小时)10毫升的悬架包含粘菌素(100毫克)、妥布霉素80毫克(硫酸),和两性霉素B(500毫克)通过鼻胃管(在病人接受SDD)。局部抗生素应用直到ICU出院。此外,第三代头孢菌素(头孢噻肟(每天1 g 4次;11所医院]或头孢曲松钠[2 g日报;5医院])是管理静脉注射前4天在ICU SDD的一部分,但不是作为SOD的一部分。(更多信息中看到eAppendix SDD-SOD策略补充2)。疑似感染或记录的患者临床治疗根据标准的临床实践。维持厌氧植物,防止过度生长与潜在的病原体(所谓殖民抵抗)是SDD(不是SOD)的一部分。因此,使用阿莫西林、青霉素、amoxicillin-clavulanic酸,碳青霉烯SDD期间感到泄气。监督文化得到方案的有效性,由气管吸入物和口咽拭子在ICU停留(在病人接受SDD和SOD) + SDD期间直肠拭子。eAppendix监测协议描述的细节补充2。

这项研究的主要终点是特定的单位宽流行耐药微生物,通过每月的时点患病率监测直肠和呼吸道样本在所有患者在ICU (8我每个周二的第三个月)。次要终点包括28天死亡率,ICU-acquired菌血症,和长度的ICU停留。如果28天死亡率不能确定从医院数据库、一个病人被认为是活着在28天。进行灵敏度分析,所有这些病人被认为是死在28天。⁷

一个预定义的亚组分析进行比较手术和非手术治疗患者接受次要终点在SDD或草皮。外科病人定义为那些收到任何类型的手术前一周入住ICU。

血培养菌血症时获得被怀疑,因为日常临床实践的一部分。只有患者ICU停留长度超过2天是包括在菌血症的分析。的比例ICU-acquired菌血症期间比较SOD和SDD。菌血症是ICU-acquired如果第一个血培养阳性特定物种得到入住ICU后48小时以上。

执行质量控制在整个研究。icu都参观了至少7次监测时点患病率的完整性监测,数据的准确性,和病人登记(随机样本的10%)。

数据报告根据配偶指南执行报告集群随机试验。⁸这项研究的主要终点,耐药微生物的时点患病率在直肠和呼吸道样本。假设3%的患病率与耐多药患者殖民的革兰氏阴性细菌的三倍相对减少考虑两国学习小组(1%),并使用一个星团内的相关系数0.010作为出现在迪斯美特等的研究³至少需要14集群。⁹

主要终点是使用一个随机泊松回归分析分析。28天死亡率进行了分析与随机逻辑回归模型调整所有可用的协变量有关(如年龄、性别、急性生理和慢性健康评估(APACHE)第四得分,糖尿病和慢性冠状动脉机能不全在ICU住院之前,以及是否行手术前一周入住ICU),没有进一步的变量选择。为分析、Akaike信息标准被用来评估随机拦截或斜坡上的必要性。其他次要终点用Cox回归建模分析。

P<。05年被认为是表示统计学意义,所有的报道P值是双向的。数据分析与SPSS 19.0版(SPSS Inc .)和R版本2.14.2 (R项目统计计算(http://www.r-project.org/])。

七十九icu参与全国重症监护评价被邀请参加这个开放集群随机交叉研究(图),其中16个ICU,代表所有级别的ICU护理在荷兰(eTable 1补充2),参与。32集群随机研究时期,624年 31日患者承认,其中997年11 形成合格的研究人群在SDD SOD和6040年期间(5957年)。合格的每ICU病人的总数从201年到1945年不等(eTable 1补充2)。学习小组是类似的关于年龄、性别、和需要机械通气(表1)。然而SDD组的患者有更高的APACHE IV分数(意思是,78.4(95%可信区间,77.5 - -79.2)和77.9 (95% CI, 77.1 - -78.8))。

4723年,5957名患者(79.2%)接受了至少1剂量的草皮,和5068年的6040名患者(83.9%)接受至少1剂量的SDD。ICU的中等长度的符合条件的患者在ICU停留时间超过48小时,但没有收到草皮或SDD 4天(差2天)草皮和SDD研究时期(P=。31)和ICU患者的死亡率分别为7.1%和5.3%,分别(比值比(或),0.72(95%可信区间,0.51 - -1.03);P= . 07)(eTable 2补充2)。

有384个时点患病率调查产生3776直肠拭子。意味着数量的病人包括每调查156 (IQR 13.5[范围,133 - 168])在SOD和161 (IQR 15[范围,149 - 181])在SDD。数据大相径庭的extended-spectrumβ-lactamase-producing革兰氏阴性细菌和革兰氏阴性细菌耐氨基糖甙类、环丙沙星、碳青霉烯和会议定义成了高度耐药微生物¹⁰(eTable 3补充2)在直肠拭子,低在SDD (表2)。患病率低于1%(而不是统计上明显不同)对革兰氏阴性细菌抵抗粘菌素和vancomycin-resistant enterococci。随着时间的推移,成了高度耐药微生物的普遍倾向于增加,虽然轻微,在SOD和SDD。最突出的增加对氨基糖苷类观察电阻在SDD(每月7%(95%可信区间,1% - -13%)),它不同于观察期间增加SOD(每月4%(95%可信区间,0% - -8%);P= .40)。

呼吸道殖民,3651名患者被纳入时点患病率调查,意味着156 (IQR, 148 - 155)和153 (IQR, 144 - 159)患者每月在SOD和SDD,分别。耐药性细菌的患病率显著降低呼吸道样本比直肠拭子,还有草皮和SDD之间没有明显的统计学差异无显著的趋势。

28天在SOD和SDD死亡率为25.7%和23.8%,分别为(或调整,0.85(95%可信区间,0.77 - -0.93)),绝对和相对死亡率减少3.0%和11.6%在SDD与SOD (表3)。分析,在28天的状态,对于那些从医院出院前活着28天(n = 6086),可以获取可靠的5504名患者(90.4%);在这一组,28天死亡率是3.3%。假设其他582患者死亡前28天并没有改变的解释结果差异SDD和SOD的缺失。重症监护室死亡率和住院死亡率分别为20.0%和28.2%,分别在SOD和18.4%和26.3%在SDD,口服补液盐相应调整为0.84 (95% CI, 0.76 - -0.93)和0.86 (95% CI, 0.78 - -0.94),分别。中位数的长度在ICU和医院确定病人活着在28天,6天(IQR 4到10天)和19天(IQR 11-35),分别对两组(表3)。风险利率ICU出院,出院1.06 (95% CI, 1.02 - -1.11)和1.07 (95% CI, 1.01 - -1.12),分别。

预定义的亚组分析的手术(37.8%)和非手术患者(62.2%),28天手术病人的死亡率为20.1%在SOD和17.4%在SDD(或调整,0.80(95%可信区间,0.67 - -0.94))。对于非手术患者,28天在在SDD SOD和27.9%,死亡率29.0%相应的调整或为0.88 (95% CI, 0.79 - -0.99) (表4)。

总共5508 SOD-treated和5483 SDD-treated患者ICU停留时间超过2天(表5)。平均每patient-day血培养的数量是0.13 (95% CI, 0.12 - -0.13)和0.12 (95% CI, 0.12 - -0.12)在SOD和SDD,分别。患者的比例发展ICU-acquired与肠杆菌科菌血症是低在SDD(或者,0.38(95%可信区间,0.26 - -0.55)),和最为明显的区别大肠杆菌(或0.33 (95% CI, 0.18 - -0.63)) (表5)。此外,显著减少ICU-acquired菌血症是观察HRMO(或者,0.42(95%可信区间,0.24 - -0.76)),aminoglycoside-resistant革兰氏阴性细菌(或0.38 (95% CI, 0.20 - -0.70)),包括肠杆菌科和革兰氏阴性杆菌glucose-nonfermenting(例如,假单胞菌spp)和candidemia(或者0.47 (95% CI, 0.30 - -0.75))在SDD。比例的患者发展ICU-acquired菌血症与colistin-resistant革兰氏阴性细菌,vancomycin-resistant enterococci,和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在SOD和SDD低于0.2%。时间ICU-acquired菌血症时可比SOD和SDD (表5)。月时点患病率的完整性监测研究在所有ICU患者呼吸道样本直肠拭子为92.2%和89.5%,从81.4%到98.6%的ICU直肠样本,从71.4%到98.3%的呼吸道样本。耐心包容的准确性为97.5%(从91%到100%的中心),这意味着97.5%的病人应该包括被包括在内。病例报告表单数据的准确性为96.0%,住院和出院日期为97.4%,ICU和医院的死亡率。没有统计上显著的SOD和SDD时期之间的区别。

SDD和草皮都暂时中断或改变控制程序的一部分医院疫情,归因于ampicillin-resistant enterococci(6周1医院)中超氧化物歧化酶(SOD)的中断或extended-spectrumβ-lactamase-producing细菌(1医院,SOD取代SDD 4周)。这些暴发发生在不同的医院。

没有不良反应报道SDD或草皮。拒绝口腔粘贴后拔管发生最频繁,和SDD停用1病人因为史蒂文斯—约翰逊综合征的临床怀疑,这是由于静脉管理β-lactam抗生素。

在这个集群随机交叉研究包括11名 997名患者,使用SDD和SOD在24个月16 icu在荷兰是抗药性细菌与低流行水平相关。死亡率(即28天,加护病房,医院死亡率)在SDD相比SOD较低。肠道去污和常规静脉治疗第三代头孢菌素的SDD导致减少的发生率ICU-acquired candidemia和菌血症,最为明显的肠杆菌科(或0.38 (95% CI, 0.26 - -0.55)),包括HRMO(或0.42 (95% CI, 0.24 - -0.76))和aminoglycoside-resistant革兰氏阴性细菌(或0.38 (95% CI, 0.20 - -0.70)),而SOD。

这是第二个研究比较SDD SOD和第一个屈服生存区别两种干预措施。在其他研究中从迪斯美特等,³结果SDD和草地之间的差异没有达到统计学意义。目前的研究包括了更多的病人和包容偏见,明显在先前的研究中,³阻止了包括所有病人的ICU停留时间超过48小时是否SDD或草皮管理。

在SDD较低比例的患者被殖民与耐药微生物在肠道,但有逐渐增加观察aminoglycoside-resistant革兰氏阴性细菌,SDD研究期间最为明显。SDD的长期效应还没有被广泛的研究,但在SDD增加阻力没有观察到另外两个德国和法国的纵向研究。^11,12德国的研究5年前瞻性观察研究在一个三级护理外科ICU¹¹;法国研究是回顾性病例对照研究,也在一个三级护理中心,患者在六年期间学习。¹²然而单中心研究可能是动力不足检测时间趋势在我们的研究中观测到的。在另一个纵向分析临床文化源于荷兰icu使用(n = 17)或不使用(n = 13) SDD或草皮四年期间产生了越来越趋势的tobramycin-resistant肠杆菌科,接近统计学意义,在icu使用SDD或草皮。这一趋势在icu使用SDD或草皮并不明显。¹³

氨基糖苷类电阻的增加,在当前的研究中观察到的潜在的重要性和可能带来的选择性影响妥布霉素抗生素抗性基因在人类微生物菌群,与厌氧植物抗性基因扩散。别人已经证明,人类微生物组实际上充当水库对抗生素耐药性的基因。^14,15最近的一项研究使用抗生素抗性基因的基因变体方法增加论证,特别是抗氨基甙类抗生素的基因,在unculturable厌氧植物和有关移动遗传元素,在SDD。¹⁶宏基因组方法和研究解决运输和停药后抗生素耐药细菌的SDD草皮需要进一步调查这些假设。

此外,氨基甙类抗生素耐药性增加收购的可能性粘菌素抵抗。¹⁷粘菌素正变得越来越重要的抗生素的杀手锏,因为越来越多的感染率与革兰氏阴性细菌耐碳青霉烯抗生素在世界的许多地方。本研究的结果确认和扩展以前的结果报告粘菌素耐药性的流行病学在荷兰icu使用SDD或草皮。¹⁷耐药性的流行在直肠拭子粘菌素低于1.1%和0.6%在呼吸道样本SDD,草皮时更低,只有4集菌血症的发生与colistin-resistant革兰氏阴性细菌(SDD)期间所有。不过,与获得性耐药细菌的出现抗生素用于SDD和SOD与未感染可以发生在设置控制。⁶每天预防性管理粘菌素在许多患者同时,SDD和SOD,必须伴随着仔细监测氨基糖苷类和粘菌素的耐药性,应制定和实施和控制策略时立即cross-transmission耐药细菌的证明或高度怀疑。耐甲氧西林的患病率年代球菌革兰氏阴性细菌,vancomycin-resistant enterococci,特拉低荷兰icu和对SDD的有效性和生态安全性或患病率较高的耐药性细菌SOD在设置。集群随机研究评估几个净化策略的影响,SDD、SOD等地区的耐甲氧西林的含量年代球菌,vancomycin-resistant enterococci,耐多药革兰氏阴性细菌高于荷兰icu中观察到正在进行。¹⁸

目前的研究证实了以前的观测,肠道去污是重要的在预防ICU-acquired与革兰氏阴性菌菌血症,尤其是肠杆菌科。^3,19需要治疗和SDD预防1集ICU-acquired菌血症(相比之下,SOD)是69年。

目前的研究也有一些局限性。没有对照组icu不是应用SDD或草皮,因为这被认为是不道德的在荷兰后以前的研究证明提高病人生存归因于SDD和草皮。^2,3此外,5 icu头孢曲松钠代替头孢噻肟用于系统性预防在SDD,但是代理都有类似的活动,和变化反映了临床实践。在目前我们没有量化分析系统使用抗生素。以前,迪斯美特等量化定义的每日剂量的总数在SDD和SOD和标准治疗对照组,显示一个无意义的总共减少抗生素的使用在SOD在SDD的11.9%和10.1%,相比之下,标准治疗;这对喹诺酮类、碳青霉烯还原最为明显。³

优势的研究包括其规模和设计,允许评估单位宽影响的干预措施。集群随机试验容易包容的偏见,在这项研究决定启动SDD和SOD在个别病人是由医生。我们旨在最小化潜在的偏见的包括所有病人SDD或草皮和所有病人的ICU停留时间至少48小时内没有收到SDD或草皮,占研究人口的18%。自然,这些ICU之间的比例不同,因为不同的ICU水平和患者治疗。基线特征比较了这两个学习小组,除了第四意味着APACHE评分,这是在SDD更高。不太可能,这是由于包含偏见,这是支持的事实,协变量调整结果与所有有关病人的预后并没有改变原油的结果分析。

重要的次要结果,例如生存和ICU滞留时间和医院,SDD青睐。然而,先前的研究显示SOD的更有利的成本效益比。^20.成本的大幅增加两性霉素B每日成本大大增加,特别是SDD。制霉菌素可能是一个更便宜的选择,如果证明同样有效预防酵母殖民。成本效益分析进一步将这项研究的结果是必要的。

单位宽应用SDD和SOD与低水平的抗生素耐药性。与SOD相比,SDD是降低死亡率,减少住院时间,降低利率的ICU-acquired菌血症和candidemia,运输和降低患病率直肠耐药性革兰氏阴性细菌,但更明显的逐渐增加aminoglycoside-resistant革兰氏阴性细菌。

通讯作者:Evelien a . n . Oostdijk医学博士,医学微生物学,乌特勒支大学医学中心,G04.517,邮政信箱85500,3508 GA乌得勒支,荷兰(e.a.n.oostdijk@umcutrecht.nl)。

收缩和更换:本文收回并替换4月18日,2017年,在抽象修复错误,文本、表格、图,eTable 2(见补充3收回了文章的修改高亮显示)。

网上发表:2014年10月1日。doi:10.1001 / jama.2014.7247

作者的贡献:Oostdijk博士已经完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

研究概念和设计:Purmer Oostdijk Kesecioglu,舒尔茨,博世,van Griethuysen Bindels, Fijen, Thijsen, Hart-Sweet,迪斯美特,粗毛格子围巾。

数据的采集、分析或解释:Oostdijk Kesecioglu,维瑟·e·德容,范·埃森伯纳德,Purmer, Brimicombe,伯格曼,van Tiel Mascini, van Griethuysen Bindels, Jansz, van Steveninck van der Zwet, Fijen, r·德容Oudbier,拉贝,van der Vorm,科曼,Rothbarth, Rijkeboer, Gruteke, Peerbooms,获胜,van Elsacker-Niele Demmendaal,勃兰登堡,粗毛格子围巾。

起草的手稿:Oostdijk Kesecioglu,伯格曼、范Steveninck Demmendaal,粗毛格子围巾。

关键的修订手稿的重要知识内容:Kesecioglu,舒尔茨,维瑟·e·德容,范·埃森伯纳德,Purmer, Brimicombe,伯格曼,van Tiel,博世,Mascini, van Griethuysen Bindels, Jansz, van der Zwet, Fijen, Thijsen, r·德容Oudbier,拉贝,van der Vorm,科曼,Rothbarth, Rijkeboer, Gruteke, Hart-Sweet, Peerbooms,赢了,van Elsacker-Niele勃兰登堡,迪斯美特,粗毛格子围巾。

统计分析:Oostdijk,粗毛格子围巾。

获得资助:e·德容,粗毛格子围巾。

行政、技术或材料支持:Kesecioglu,舒尔茨,维瑟·范·埃森伯纳德,Purmer, Brimicombe,伯格曼,博世,van Griethuysen Jansz, van Steveninck van der Zwet, r·德容Oudbier, van der Vorm,科曼,Rijkeboer,获胜,van Elsacker-Niele Demmendaal,迪斯美特,粗毛格子围巾。

研究监督:Kesecioglu、Fijen Thijsen,粗毛格子围巾。

利益冲突的披露:所有作者已经完成并提交的国际形式披露潜在的利益冲突。正欲从Kesecioglu博士报告接收个人费用。没有其他作者的报道披露。

资金/支持:博士粗毛格子围巾是由荷兰科学研究组织(NWO-VICI 918.76.611)。

资助者的角色/赞助商:荷兰科学研究组织没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;或者决定提交出版的手稿。

额外的贡献:我们要感谢所有的护理和医护人员和实验室技术人员参与的医院和Fieke通过(医学微生物学、乌得勒支大学医学中心,乌得勒支荷兰)质量调查。通过女士没有收到赔偿她的贡献。