吸入皮质类固醇在资助和非资金研究中的不良影响

背景有关药物安全性的证据可能因研究赞助而有所不同。我们的目的是评估由药物制造商(PF)资助的研究和没有药物制造商(NoPF)资助的研究在吸入皮质类固醇不良反应的发现和解释方面的差异。

方法我们评估了275项PF研究和229项NoPF研究中吸入皮质激素的安全性报告，这些研究是通过MEDLINE搜索根据预先设定的标准确定的。

结果总的来说，PF研究(34.5%)的不良反应发生率显著低于NoPF研究(65.1%)(流行率，0.53;95%置信区间0.44-0.64)。这种关联变得不显著(患病率，0.94;95%置信区间，0.77-1.15)，在控制了设计特征(如剂量或平行组的使用)后，这些设计特征往往与较少的不良反应发现相关，且在PF研究中更常见。在发现与研究药物相关的不良反应有统计学意义增加的研究中，PF论文的作者比NoPF研究的作者更频繁地得出该药物是“安全的”的结论(患病率为3.68;95%置信区间，2.14-6.33)。

结论资助的类型可能对研究的设计和研究结果的解释有决定性的影响:行业资助与设计特征相关，不太可能导致发现统计上显著的不利影响，并对此类发现有更有利的临床解释。应加强利益冲突的披露，使人们对药品安全的看法更加平衡。

吸入糖皮质激素(ICs)被认为是炎症性呼吸系统疾病的基础治疗方法，特别是哮喘，即使在轻或中度病例。¹然而，它们并不是没有副作用，²人们也开始关注在病情较轻的病例或幼儿中进行长期治疗的问题。^3.它们的使用可能与皮质醇水平的显著下降和符合肾上腺功能不全的临床特征有关。^4.在成人中，已证实ICs累积剂量与骨密度之间存在负相关关系。^5.一项综述得出结论:吸入皮质类固醇剂量< 400 μg / d^-1倍氯米松当量与生长抑制的低风险有关，但可能并非可以忽略不计。”^6.（P128）

因此，美国食品和药物管理局要求，含有ICs的产品必须包括一个警告，说明它们可能导致儿童发育迟缓，并可能有“其他未知的代谢影响”。^7.美国过敏、哮喘与免疫学会(American Academy of Allergy, Asthma & Immunology)在回应这一政策时声称，此类警告可能导致轻、中度哮喘病例治疗不足，可能增加严重哮喘的发生率。^8.

因为很多已经发表的研究^9.那10如果是由药品制造商提供资金支持的，则需要考虑在报告和解释临床发现时存在偏见的可能性。其他药物制造商提供的资金与更好的研究结果有关，^11-15但人们对资金和安全之间的关系知之甚少。我们试图评估由集成电路制造商提供资金支持的研究与没有这种支持的研究在不良反应的发现和解释方面的差异。

使用PubMed进行MEDLINE搜索，以确定ICs(倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、曲安奈德或其他)符合以下标准的研究:英语语言使用;1993年1月1日至2002年12月31日出版;并提供了关于是否存在不良影响的明确信息，即使这些研究并没有作为文章的目的明确说明。之所以选择较低的时限，是因为大约从1993年开始，ICs开始被普遍推荐用于较轻的哮喘病例，特别是儿童。确切的MEDLINE查询可在http://admin.pophealt.wisc.edu/icsadverseffects.．

在最初确定的1834篇文章中，1330篇被排除在外，因为它们没有显示原始数据(10.0%)，研究疗效但没有提供不良反应的数据(39.6%)，研究患者已经在基线时使用全身皮质类固醇或ICs(14.7%)，研究皮质类固醇通过非呼吸途径使用(26.3%)，或其他原因(9.4%)。其余504篇文章为本研究摘录(参考文献列表可从以下网站获取)http://admin.pophealt.wisc.edu/icsadverseffects.）．

在提取数据之前，作者、隶属关系、资金来源和致谢都被掩盖。在安全性报告审查前收集以下研究设计数据:(1)研究类型(单中心或多中心随机临床试验或其他类型的研究[平行或交叉])，(2)研究人群(患者人数，成人或儿童;健康的志愿者;(3)剂量(根据全球哮喘倡议，给药天数和每日剂量分为高、中或低，¹⁶(4)明确的目标(研究药物的有效性、安全性或两者兼而有之)。

报告的不良反应被分类为以下类别（评估方法在括号中列出）：标记为非特异性临床不良影响（病史和临床检查），非特异性实验室结果（血统和生物化学，尿液分析，心电图，泌尿，心电图，心电图和血液中，所述不良事件压力），对皮质醇代谢的影响（血浆或尿石或尿cortosol水平和对Corticotropin的反应），对生长的影响（目前高度，高度，高速，生长激素和滚向测定术），对骨代谢的影响（密度测定法，骨核苷酸水平和其他水平酶和代谢物，例如磷酸酶，羟脯氨酸代谢物和I型甲状腺羧肽），以及其他特定的效果（皮肤，眼部和心理），不包括在以前的类别中。从每篇文章的“方法”部分收集此信息。从“结果”部分来看，收集数据的存在或没有统计学上显着差异对IC的不利影响（使用常规P.< .05标准)，与基线、安慰剂或其他非皮质类固醇药物(取决于研究设计)进行比较。

作者对不良反应的解释从摘要或讨论部分收集，并分为3类:“无评论”，“不存在或不重要的不良反应”(药物通常描述为安全且耐受性良好)，和“不良反应需要考虑”。两位调查人员(A.M.和A.N.)独立提取了上述数据。关于作者解释分类的差异(6.9%)由第三位研究者(R.P.)审查和裁定。

根据文章的从属关系或致谢部分，资金来源分为两类:(2)无PF (NoPF)(即来自非营利性科学或政府机构的资金[n = 74]或没有宣布的资金[n = 161])。为了证实后者不包括未报告PF的研究，我们试图联系没有宣布资助的161项研究的相应作者。在74名应答者中，有6人(8.1%)报告PF，并纳入PF组;NoPF组无反应。这产生了275项PF和229项NoPF研究。在我们的分析期间，PF研究的比例没有明显的趋势(数据未显示)。

使用标准统计测试比较PF和NOPF研究的设计特征：χ²统计比例和非参数Mann-Whitney检验的连续变量，因为它们的偏态分布。为了比较发现具有统计学意义的不良反应的相对频率，使用传统方法计算流行率(PRs)和95%置信区间(CIs)。¹⁷采用Spiegelman和Hertzmark推荐的具有鲁棒方差的泊松回归方法获得多变量调整的PRs。¹⁸对不良反应有统计学意义的结果作为反应变量，在单变量分析中发现显著的变量作为解释变量。

主要统计分析集中在所有PF和NoPF研究的比较。然而，考虑到研究的异质性和检查结果的内部一致性，分析使用了更同质的172个双盲、安慰剂对照临床试验确定的子集。

所有的统计分析都使用统计软件包SAS, version 8 (SAS Institute Inc, Cary, North Carolina)进行。

PF和NoPF研究的描述特征见表1．总的来说，在275份PF研究和229份NoPF研究中，34.5%和65.1%的研究发现不良反应有统计学差异(PR, 0.53;95%可信区间,0.44 - -0.64)。在PF研究中，226项报告由制药公司独家资助的研究中发现显著不良反应的比例为26.5%，49项报告混合资助(制药公司和其他组织)的研究中发现显著不良反应的比例为71.4%。在NoPF的研究中，74项报告由非营利组织资助的研究中，发现统计上显著不良影响的比例为73.0%，155项没有宣布资助的研究中，发现不良影响的比例为61.3%。

与NoPF研究相比，PF研究更经常是随机临床试验;多中心;更有可能包括成年人，研究鼻炎，在前瞻性比较研究中使用平行设计，声明他们的主要目标是研究疗效，使用更低的药物剂量，更大的样本量和更短的随访时间;也不太可能研究哮喘患者(表1）．PF和NoPF研究也倾向于使用不同的方法来调查不良反应。PF研究更有可能将不良反应的评估局限于非特异性临床和/或实验室数据(PR, 2.82;95% CI, 1.93-4.15)或皮质醇代谢(PR, 1.30;95% CI, 1.06-1.59)，评估其他特定副作用的可能性较小，如生长(PR, 0.47;95% CI, 0.30-0.76)或骨代谢(PR, 0.28;95%可信区间,0.18 - -0.45)。

在分层分析中(表2)， PF研究不太可能发现统计学上显著的不良反应结果，无论使用的方法类型和声明的目标。特别引人注目的是仅评估非特异性临床和/或实验室结果的研究之间的差异，其中PF研究中发现的具有统计学意义的不良反应结果比NoPF研究小4倍。在根据疾病类型(哮喘vs其他疾病)和剂量分层的分析中，资金仍然与不良事件的统计显著结果密切相关。这与研究的持续时间无关(P.= .41点)。

图1显示根据研究经费研究和发现选定的不良影响类型的比例的差异。同样，PF研究更多地调查一般和非特异性的临床和实验室数据，较少地检查生长迟缓和骨代谢。在PF研究中，发现每种特定类型的不良反应具有统计学意义的结果的可能性往往低于NoPF研究。

表3显示了在单变量分析中发现的具有统计学意义的不良反应结果相关的变量;其余的变量(包括研究的持续时间)与发现不良反应的频率无关(数据未显示)。在调整了所有其他变量后，其中8个变量仍然显著:支气管给药、研究中或高剂量、皮质醇研究和生长研究与发现副作用的频率增加呈正相关;反过来，研究儿童、研究非特异性临床不良反应、以他汀有效性为目标以及作为随机临床试验与发现不良反应的可能性呈负相关。与粗PR(0.53)相比，PF相关的多变量调整PR为0.94，无统计学意义(95% CI, 0.77-1.15)，表明与资金相关的差异可能是由分析中包含的其他变量介导的。

当分析仅限于随机临床试验时(表4)，结果与先前描述的相似，尽管由于样本量有限，估计在统计上更不稳定。整体分析,PF试验不太可能状态的唯一目的研究旨在探讨安全、更少地使用特定的不利影响的措施,也不太可能找到显著负面影响的结果,和他们的作者更容易得出结论,该药物是安全的。如整体分析(表3)，在控制了与资金相关的其他变量，如皮质醇研究、生长研究和主要使用平行组(数据未显示)后，资金类型在多变量分析中变得不重要。

最后，如图2和表4， PF研究的作者比NoPF研究的作者更有可能得出该药物是安全的结论。在那些确实发现不良反应显著增加的研究中，这种差异尤其显著(PR, 3.68)。这一差异在局限于随机临床试验的分析中更为显著(PR, 3.91)，尽管，由于样本量较小，相应的95% CI略有重叠1 (表4）．

与其他药物的研究模式一致，^{9.那10那13那14那19那20.}我们发现PF研究不太可能找到统计上显着的结果对IC的不利影响。在根据报道的研究目标和方法分析的分析中，在包括所有研究的分析中可以看到这种差异，并且在分析中，分析仅限于随机临床试验。除了资金外，具有显着的不良反应还与许多研究设计特征有关，包括研究的剂量，陈述的目的，以及评估方法的类型（表3）．在控制研究设计变量的多变量分析中，资助和发现不良反应之间的关联消失了。这表明，这些设计上的差异是解释这种关联机制的一部分(也就是说，它们是发现副作用的频率因资金来源而不同的部分原因)。另一种解释(游戏邦注:即资金和发现副作用之间的联系是由于混淆)是站不住脚的，因为设计功能作为混淆因素，它们必须与资金有因果关系，而不是相反。¹⁷

我们的研究关注的是不良反应的统计学意义，而不是临床意义，因为我们关注的是根据资助类型的差异报告模式。P.< .05定义统计学显著性是一种武断的标准，通常不恰当地用作定义相关性存在的严格界限，而不管相关性的强度或临床重要性。²¹然而，我们采用这一标准来规范不同研究中各种不良影响结果和研究设计的分析。因为这是决定使用的标准通常存在统计学意义的许多研究人员,这是一个客观的规则来定义组PF和NoPF研究,而类似的“意义”的发现,关于他们的不同解释。值得注意的是，资助的类型是作者对副作用解释的主要决定因素(图2）．PF研究的作者发现了具有统计学意义的结果，他们不太可能得出这些结果具有临床重要性的结论。

由于无法对其进行分析，我们排除了未提供不良影响数据的ICs文章;在被排除的研究中，他们占39.6%(其中三分之一是PFs)，考虑到这代表着忽略治疗干预的安全性数据，这个数字高得惊人。我们确实包括了所有报道不良反应的文章，甚至包括那些没有将评估作为目的的文章。其中大部分为PFs，主要关注疗效(例如，为满足药物批准要求而进行的研究)。他们评估安全性的方法往往不那么具体，因此，不足为奇的是，较少发现统计上显著的不良影响。对于无PFs和非PFs，只关注安全性的研究明显比关注疗效的研究更有可能发现不良反应。关注副作用的研究经常使用更敏感的方法，如果发现了副作用，它们比那些有负面结果的研究更有可能被发表。这可能会导致发表偏倚，可能导致在已发表的文献中过度报道具有有害影响的研究。这些结果，连同许多没有提供安全性信息的研究，进一步支持了在发表临床试验结果的现行标准中系统报告不良影响的呼吁²²作者：王莹，治疗干预措施的观察研究。

“资金来源”的定义是基于作者自己的报告。然而，数量不详的NoPF研究可能没有报告PF的资金来源。事实上，我们发现8.1%的NoPF研究的作者没有说明资金来源，并回应了我们的询问，他们确实有pf。我们在PF组中重新分配了这些研究，但在无反应组中还有未知数量的研究可能被误分类为nopf。在其余人群中，那些更有可能是真正的nopf(那些报告由非营利组织资助的人)发现显著不良反应的频率略高于那些没有报告资助的人(73.0% vs 61.3%)。后者更接近PF研究(34.5%)的事实表明，由此产生的错误分类可能使我们的结果偏向于零值;如果研究被正确分类，在发现不良影响方面的差异甚至会比本文所报道的更大。

之前的报告显示，制药商的资金和对新疗法和传统疗法的支持之间存在关联，^{11那14那20.}钙通道拮抗剂的安全性，¹²非甾体抗炎药的不良反应的频率降低，¹³或者在肿瘤治疗的经济学研究中有更好的表现。¹⁵我们现在的结果似乎符合这些报告，但在调整其他因素后，显着逐渐消失。这些是在研究开始之前选择的设计特征，在PF和NOPF研究中具有显着差异，似乎对结果产生了决定性的影响。

作者对自己的发现的解释在PF和NoPF研究中有很大的不同。统计学到临床意义的外推是基于主观标准的，所以我们不能估计PF研究是否太仁慈或NoPF研究是否太谨慎。然而，我们假设，了解资金来源的信息将有助于这些研究的读者对作者的解释有一个更好的知情和平衡的判断。由于摘要往往是临床医生唯一可获得的部分，没有良好的供应的医学图书馆，我们建议，它可能是可取的要求披露的资金来源的文章摘要。

就集成电路而言，所有这些问题都很重要，因为它们的制造商为其临床使用的大量文献提供了资金。因此，对这一主题的文献的系统回顾或荟萃分析，包括那些由共识委员会进行的文献，可能基于关于风险和收益的有限信息。由于安全性是影响医生治疗决策的多种因素之一，因此缺乏关于这些药物安全性的完整和公正的证据对临床实践具有重要影响。虽然在严重的哮喘病例中利大于弊，但在病情较轻的病例中可能并非如此。我们关注的是ic，但其结果可能适用于许多其他药物和治疗干预。因此，强调循证治疗建议的重要性²³如果现有的证据有任何偏颇，将毫无用处。

总之，我们的研究结果支持维持甚至加强医学期刊关于资金来源的全面披露政策。^24那25此外，还应该考虑在MEDLINE数据库中引入新的利益冲突字段(可以像其他所有字段一样搜索和显示该字段)。

通信:Angel Mazon，医学博士，儿童医院儿科过敏科，西班牙巴伦西亚坎帕纳Av 214,6009 (amazon@comv.es）．

发表:2007年4月29日。

作者的贡献:学习理念与设计:马松和帕米斯。采集的数据: Mazon, Linana, Lanuza, Oliver和Medina-Hernandez。数据分析和解释: A.涅托，马松，帕米斯和J.涅托。起草稿件: A. Nieto, Mazon, Pamies, Linana和J. Nieto。对重要知识内容的手稿进行了重要的修订: A. Nieto, Mazon, Pamies, Lanuza, Oliver, Medina-Hernandez，和J. Nieto。统计分析: A.涅托，马松，帕米斯和J.涅托。行政、技术和物资支持: Mazon, Linana, Lanuza, Oliver和Medina-Hernandez。研究监督: Lanuza。

财务信息披露:没有报道。

额外的贡献:Marion Ceraso, MS, Steve Goodman, MD, PhD, and Eliseo Guallar, MD, DrPh，阅读并批评了这篇文章之前的草稿。