单药治疗可能不适用于严重细菌性肺炎球菌性肺炎

背景虽然单药治疗肺炎球菌性肺炎是标准的，但β-内酰胺和大环内酯联合治疗有生存益处。

假设在细菌性肺炎球菌性肺炎患者中，联合使用有效抗生素药物的初始经验治疗比单一有效抗生素药物的疗效更好。

方法对1996年1月1日至2000年7月31日在田纳西州孟菲斯市卫理公会医疗系统内发生的成人细菌性肺炎球菌性肺炎的回顾。经验性治疗定义为发病后24小时内接受的所有抗生素药物。根据培养结果，经验性治疗分为单效治疗(SET)、双效治疗(DET)和多效治疗(MET)。计算基于急性生理和慢性健康评估II (APACHE II)的预测死亡率和肺炎严重程度指数评分。

结果在225例确诊患者中，99例接受SET, 102例接受DET, 24例接受MET。与其他组相比，接受MET治疗的患者根据肺炎严重程度指数评分(P= .04)和预测死亡率(P= 03)。SET组的死亡率明显高于DET组(P= .02，优势比3.0[95%置信区间，1.2-7.6])，即使DET组和MET组(P= .04)。在包括抗生素治疗和临床死亡危险因素的logistic回归模型中，SET仍然是死亡率的独立预测因子，预测死亡率调整死亡的优势比为6.4(95%置信区间为1.9-21.7)。所有死亡都发生在肺炎严重程度指数评分高于90的患者中，该亚组SET死亡的预测死亡率调整优势比为5.5(95%置信区间为1.7-17.5)。

结论我们发现SET与死亡风险显著高于DET相关。因此，对于肺炎严重程度指数评分高于90的严重细菌性肺炎球菌性肺炎患者，单药治疗可能不是最佳选择。

抗生素的引入极大地降低了肺炎球菌性肺炎的死亡率。^1，2然而，在过去30年里，细菌性肺炎球菌社区获得性肺炎(CAP)的死亡率几乎没有改善，根据所研究的人群和机构的不同，死亡率仍在19%至28%之间。^3.-5

人口老龄化、合并症发病率的增加、人类免疫缺陷病毒以及微生物耐药性的增加都可能导致尽管医疗保健取得了进步，但死亡率仍然居高不下。然而，即使考虑到一些患者就诊太晚，无法从抗生素治疗中获益，尽管显然是适当的抗生素治疗，但仍然存在高死亡率，这是令人担忧的原因。

由于肺炎球菌一直被认为是CAP中最常见的病原体，目前所有的经验性治疗指南都包括抗肺炎球菌抗生素。^6，7不断增加的肺炎球菌抗生素耐药性导致医生从青霉素转向更广泛的β-内酰胺类药物，如第三代头孢菌素，作为经验治疗的首选。新型喹诺酮类药物能够同时覆盖耐青霉素肺炎球菌和非典型病原体，这也促使它们越来越受欢迎。

联合抗生素治疗在CAP的治疗中并不少见。潜在的耐药分离物是联合治疗的主要指征。此外，多微生物CAP的识别，特别是组合链球菌引起的肺炎以及非典型病原体，比如军团菌spp和肺炎支原体，^8-10提示相当比例的患者，甚至伴有菌血症年代肺炎肺炎可能有β-内酰胺单药治疗无法覆盖的其他病原体。

当已知肺炎是由抗生素敏感引起时，通常不建议联合治疗年代肺炎．然而，1999年的数据表明，用β-内酰胺和大环内酯联合治疗细菌性肺炎球菌CAP患者可能有更好的结果。⁴

在我们的机构中，我们观察到，医生通常在轻度至中度CAP患者中遵循已发布的抗生素指南，但随着肺炎的严重程度的增加，超过指南的多种抗生素的使用也会增加。这使我们能够验证这样的假设:在细菌性肺炎球菌性CAP患者中，使用有效的抗生素药物组合作为经验疗法优于单一有效的抗生素药物。

我们根据受试者医疗记录中的数据进行了回顾性病例分析。研究对象为1996年1月1日至2000年7月31日期间在田纳西州孟菲斯市卫理公会Le Bonheur医疗系统内住院的18岁或以上的患者，诊断为CAP和肺炎球菌菌血症。三家三级医院、两家二级医院和8家农村社区医院组成了卫理公会Le Bonheur医疗保健系统。从微生物数据库中确定血培养肺炎球菌阳性的患者，然后审查医疗记录，以确定他们是否符合纳入研究的入选标准。

所有诊断为CAP且至少1次血培养阳性的患者年代肺炎在送到医院后48小时内拍摄的照片被纳入分析。为了被诊断为CAP，患者必须有急性疾病(症状<10天)，由放射科医生确认的新的胸部x线浸润，以及提示急性肺炎的临床体征，包括1个主要标准:发烧(体温，>37.8℃)，体温过低(体温，<36.0℃)，咳嗽或痰液产生，或2个次要标准:呼吸困难，胸膜炎疼痛，肺硬化的临床证据，白细胞计数高于10000个细胞/µL或低于4500个细胞/µL。这些标准与已发表的CAP诊断指南一致。¹¹

排除标准包括根据疾病控制和预防中心标准定义的严重免疫缺陷患者¹²获得性免疫缺陷综合征患者;在过去60天内接受化疗的患者;接受相当于强的松龙超过20毫克/天的皮质类固醇治疗超过14天的患者;器官移植后接受免疫抑制的患者;接受环孢素、环磷酰胺或唑硫嘌呤治疗的患者;以及过去30天内住院的病人我们还排除了任何在出现症状后24小时内未接受至少1剂抗生素药物的受试者，以及任何肺炎球菌分离物对所选择的初始抗生素治疗有耐药性的受试者。

记录人口统计学资料、病史、临床表现、抗生素治疗、日常生命体征、微生物培养结果和结局。临床数据足以计算急性生理和慢性健康评估II (APACHE II)评分¹³以及Fine等人定义的肺炎严重程度指数(PSI)评分¹⁴收集。PSI分数是根据入院时可用的数据计算的。APACHE II评分根据出现后24小时内最糟糕的生理评分计算。预测死亡率(PM)根据APACHE II评分计算。¹³

经验性抗生素治疗定义为入院后24小时内给予的任何抗生素治疗。根据后续培养和敏感性结果，经验性抗生素治疗分为单效治疗(SET)、双效治疗(DET)和多效治疗(MET)。

在一个中心实验室测定了来自所有医院的分离株的抗生素敏感性。根据国家临床实验室标准委员会2000年的指南，所有分离株都被归类为耐抗生素。¹⁵所使用的主要抗生素药物的耐药定义为青霉素，最低抑菌浓度(MIC) 2µg/mL或更高(高耐药);头孢噻肟钠和/或头孢曲松钠，2µg/mL或更高;乳酸酸红霉素，1µg/mL或更高;左氧氟沙星，2µg/mL或更高。尽管关于体外抗生素耐药性定义的适用性存在争议，但我们选择保守的定义来支持原假设，包括根据对红霉素的耐药性水平对所有大环内酯进行分类。

使用GraphPad进行单因素分析(InStat Version 3.01;GraphPad软件公司，圣地亚哥，加利福尼亚州)。连续变量的差异采用双尾分析进行评估t确认它们正态分布后进行测试。分类变量的差异用Fisher精确检验计算。P<。05被认为有统计学意义。优势比(or)表示为ORs(95%置信区间[ci])。

为了控制潜在的混杂因素，进行了多因素logistic回归分析，评估抗生素治疗、年龄、性别、潜在慢性疾病(心脏病史、肾脏疾病、慢性阻塞性肺疾病、肝病、脑血管疾病或肿瘤疾病)、过量饮酒和基于APACHE ii的PM的可能协变量。校正混杂因素后计算出的or和95% ci表示为相对风险的近似值。

225名受试者符合分析的纳入标准。另有7例CAP合并肺炎球菌菌血症被发现，但由于分离物对患者接受的经验性治疗有耐药性而被排除。人口统计学信息、严重程度指数和经验性抗生素治疗分类结果的摘要列于表1．通过PSI测量，接受MET的受试者明显比接受SET或DET的受试者病情更重(P= .04)和基于APACHE ii的PM (P= 03)。数据表2证明SET组和DET组之间慢性疾病状态的患病率无统计学差异。

表3列出了SET组和DET组中最常用的抗生素药物。MET组最常见的联合用药为第三代头孢菌素-大环内酯-其他药物(10例)，喹诺酮类及第三代头孢菌素等药物(4例)，喹诺酮类-第三代头孢菌素-大环内酯类(3例)。选择左氧氟沙星为主要喹诺酮类药物(70.4%)，仅有4例患者接受环丙沙星治疗(SET组1例，DET组2例，MET组1例;无一人死亡)。8名接受1种以上抗生素作为经验性治疗的受试者根据分离物对阿奇霉素(5名)、头孢噻肟(2名)或替卡西林-克拉维酸钾联合耐药(1名)被归为SET。29名受试者(12.9%)死亡。图1显示了每个抗生素治疗组死亡率随时间变化的Kaplan-Meier图。SET组的死亡率明显高于DET组(P= .02点;或者，3.0 [95% ci, 1.2-7.6])。即使DET组和MET组合并，SET组的死亡率仍然显著较高(P= .04点;或者，2.3 [95% ci, 1.0-5.2])。由于只有少数受试者接受MET，且接受MET的受试者明显比其他受试者病情更重，因此后续分析仅限于SET组和DET组。

由于接受SET的受试者的PM比接受DET的受试者的PM低，我们使用逻辑回归模型来计算SET与经PM校正的DET的死亡OR，为6.4 (95% CI, 1.9-21.7)。所有的死亡都发生在PSI评分高于90的患者中(PSI IV级和V级)。在接受SET的PSI IV级或V级CAP患者中，pm调整后的死亡or为5.5 (95% CI, 1.7-17.5)。

由于抗生素治疗预计对早期死亡影响不大，我们在排除了出现48小时内发生的所有死亡后，重新分析了SET组和DET组(n = 4, SET组3例，DET组1例)。该亚组的单因素分析显示DET比SET有更好的预后趋势(生存率分别为94%和85%)。P= 0。06)。多变量分析再次证实SET是较差预后的独立预测因子(P= .01)，给予SET的受试者的pm调整OR为4.9 (95% CI, 1.6-18.3)。

亚组分析未显示任何显著趋势表明任何特定抗生素制剂或抗生素制剂组合的任何优势或劣势。172名受试者(76.4%)接受了针对非典型微生物(即军团菌spp,肺炎支原体,或衣原体肺炎)．这172例患者中有17例(9.9%)死亡，而53例没有非典型覆盖的患者中有12例(22.6%)死亡(P= .02)，尽管没有进行培养和血清学研究来确认或排除这些病原体的存在。未接受非典型生物检测的受试者PM明显较高(27.3% vs 21.8%，P= .047)，这也反映在APACHE II的上升趋势中(15.9 vs 14.1，P= .09)和PSI分数(110.1 vs 98.1，P= . 07)。在多元标称回归模型中，非典型生物的覆盖率并不是一个显著的预后预测因子(P=。)。

我们发现，在入院后24小时内接受至少2种有效抗生素治疗的细菌性肺炎球菌CAP患者的死亡率明显低于仅接受1种有效抗生素治疗的患者。事实上，在高危患者(PSI IV或V级)中，与接受2种有效抗生素药物的患者相比，仅接受1种有效抗生素药物的患者死亡率增加5倍以上。虽然我们的发现需要通过前瞻性研究来证实，但目前对严重CAP的经验性治疗方法可能需要重新评估。

肺炎球菌对抗生素的耐药性不断增加，尤其是对青霉素的耐药性，已经成为一个世界性的问题，^16，17导致广谱抗生素药物的使用增加，包括较新的氟喹诺酮类药物作为CAP的经验疗法。目前对CAP的体外MIC敏感性指南存在争议年代肺炎普遍认为2µg/mL的青霉素临界值在肺炎患者中太低。¹⁸然而，在我们的研究中，我们排除了所有在肺炎球菌分离物敏感的前24小时内未接受至少一种抗生素药物的受试者，从而排除了抗生素耐药性这一因素。此外，我们故意选择保守的抗生素耐药性定义，这将有利于SET组。

许多潜在的机制可以解释DET优于SET的好处。虽然敏感的肺炎球菌在正常宿主体内会被抗生素迅速杀死，但抗生素药物的协同组合在危重或免疫功能低下的宿主中可能仍有价值。β-内酰胺和氨基糖苷的组合已被证明可降低菌血症患者的死亡率克雷伯氏菌物种肺炎。¹⁹已经证明头孢噻肟和盐酸万古霉素对一些分离的肺炎球菌有协同作用，^20.但这种组合只占DET组的8%。许多喹诺酮类药物和万古霉素之间的协同作用已被证明可以对抗肺炎球菌，^21，22虽然不是左氧氟沙星和万古霉素，我们的受试者使用的唯一组合。DET组的大多数患者接受大环内酯-头孢菌素或喹诺酮-头孢菌素联合治疗。据我们所知，还没有研究表明这些组合具有协同效应。加性但非协同作用的组合是否足以对危重患者的死亡率产生影响尚不清楚。

尽管MICs显示肺炎球菌分离株对抗生素敏感，但在抗生素暴露后，肺炎球菌的死亡率可能仍然存在显著差异，这可能反过来影响结果。通过时间杀伤研究，不同的菌株年代肺炎在实验性脑膜炎中抗生素暴露后有不同的死亡率。²³同样地，尽管MIC值可能表明肺炎球菌分离物对抗生素敏感，但接触抗生素后并不一定会发生细菌死亡。在我们的社区中，高达20%的肺炎球菌分离物表现出抗生素耐药性，^24，25圆盘扩散试验可能会漏检出完全耐受的细菌。如果感染的肺炎球菌菌株对青霉素有耐受性，那么第二种抗生素制剂显然是有益的。

除了协同作用外，抗生素制剂之间在调节对肺炎球菌感染的免疫反应方面的相互作用也可能很重要。与其他类别的抗生素药物相比，β-内酰胺治疗可导致革兰氏阴性败血症患者内毒素释放显著增加，随后细胞因子产生显著增加，包括肿瘤坏死因子α。^26，27在肺炎球菌病小鼠中，与唑西林钠相比，盐酸克林霉素治疗后巨噬细胞中肿瘤坏死因子α的积累明显减少。²⁸细菌产物的大量或快速释放可能导致或加剧脓毒症的促炎并发症，如脓毒症休克。大环内酯类在46%的DET方案中是第二种抗生素药物，但在SET方案中仅为8%。大环内酯类化合物潜在的抗炎或免疫调节特性，^29，30.包括减少肿瘤坏死因子α的产生，^30.也可能是相关的，特别是在严重脓毒症患者中。大环内酯类药物的另一个潜在好处是发现亚抑制浓度的红霉素可减少肺炎球菌对呼吸道上皮细胞的粘附和破坏。³¹其他种类的抗生素在肺炎球菌疾病中也可能具有有益的免疫调节特性，³²进一步增加了抗生素-宿主相互作用可能是DET的部分或全部益处的可能性。

多种病原体共存在CAP患者中似乎很常见^8-10也可以解释DET相对于SET的优势。由于没有进行非典型病原体的诊断研究，我们不能排除与非典型病原体的合并感染作为混杂因素。然而，多变量分析表明，这些生物的覆盖并没有导致DET优于SET的明显益处。双重有效的喹诺酮类药物治疗也可能是有利的，如果合并感染年代肺炎其他常见的耐抗生素病原体，比如嗜血杆菌流感嗜血杆菌或K肺炎存在。然而，喹诺酮类和大环内酯类药物组合的等效性表明这不是一个主要的决定因素。

对我们的发现的另一种解释是DET并不是优越的，而是SET的使用可能是不充分的。尽管体外技术证实了抗生素治疗在给予SET的受试者中的适当性，但人们对美国规定的左氧氟沙星标准剂量(500 mg/d)的适当性表示了担忧。^33，34特别是严重肺炎患者。³⁵我们没有发现以左氧氟沙星为基础的SET患者与其他SET方案相比有过高的死亡率。较新的喹诺酮类药物，如加替沙星和莫西沙星，对肺炎球菌的mic较低，药理学特性更佳，可能是肺炎球菌疾病更有效的SET，³⁶但是，据我们所知，还没有临床试验来支持这一点。

由于我们的分析具有回顾性的性质，必须注意不要过度解释结果。尽管存在许多潜在的偏倚来源，但单变量和多变量分析均强烈提示，接受SET的患者的肺炎严重程度低于接受DET的患者。此外，两组之间在慢性器官疾病的患病率上没有差异。尽管不太可能对DET有系统性的偏向，但我们无法控制的一个潜在的混杂因素是接受第一剂有效抗生素药物所需的时间，因为延迟使用抗生素药物与较高的死亡率相关。³⁷我们研究的另一个局限性是使用了广泛的抗生素制剂和抗生素组合，因此不可能对特定的抗生素制剂或抗生素方案得出任何结论。有趣的是，接受头孢菌素大环内酯联合治疗的受试者死亡率最低，这与Mufson和Stanek的发现一致。⁴DET的最佳持续时间也不能确定，因为患者在发病后24小时内接受抗生素治疗的基础上被分为MET、DET或SET。随后抗生素治疗的变化可能是另一个混杂因素，尽管历史数据表明，抗生素治疗的任何变化都需要几天时间才能对结果产生影响。²限制了潜在的影响，因为50%的死亡发生在第5天之前。

比较头孢菌素、大环内酯类药物与喹诺酮类药物联合使用的试验没有显示出联合治疗的任何优势，^38，39但在这些研究中，肺炎球菌菌血症的受试者数量很少。因为新的氟喹诺酮类药物覆盖非典型病原体以及年代肺炎在美国，到目前为止，还没有理由进行任何研究这些药物与头孢菌素联合使用的疗效的试验。

只有一项前瞻性、随机、双盲试验才能确定DET是否真的比SET对细菌性肺炎球菌性肺炎更有效。然而，我们已经证明的关联的强度为进行这样的试验提供了重要的理由。由于SET对PSI评分低于90的患者是足够的治疗方法，因此前瞻性试验应关注PSI IV级或V级CAP患者。⁴⁰以及基于聚合酶链反应技术的血清中肺炎球菌DNA的快速检测，^41，42将更容易识别哪些CAP患者最有可能患有肺炎球菌菌血症。

在考虑抗生素耐药性后，我们发现DET比SET对细菌性肺炎球菌性肺炎患者有显著的好处。在调整肺炎的严重程度后，接受SET治疗的受试者死于疾病的可能性增加了6.4倍，这一发现为在怀疑患有细菌性肺炎球菌性肺炎的患者中进行联合治疗与SET的随机、双盲、前瞻性研究提供了强有力的论据。

2001年4月9日接受出版。

我们感谢田纳西大学医学博士Elaine Tuomanen对手稿的审阅。

通讯作者:Grant W. water, MBBS, FRACP，西澳大学皇家珀斯医院医学系，GPO Box X2213，珀斯6847，西澳。