在每年重复疫苗接种后对甲型流感的保护：血清学和实地研究的荟萃分析

背景根据共同建议，每年应进行流感疫苗接种。已经提出了前几年的疫苗接种在长期内降低了疫苗效果。

客观的当每年重复疫苗接种时，确定是否会降低流感疫苗的保护。

方法1966年至1997年间公布的文章选自Medline。现场研究的终点是流感爆发过程中的流感相关的发病率或死亡率（导致现场保护率）。血清学研究的终点超过了保护性后血凝血凝抑制滴度（血清学保护率）。对具有单一和多种疫苗接种的基团之间的保护率差异进行了Meta分析。

结果7项实地研究(包括13项试验)支持以下假设:多疫苗接种组的保护效果至少与单疫苗接种组一样好。有5117项观察结果的10项试验可以进行荟萃分析。合并保护率差接近0 (1.1%;95%置信区间，−0.2% ~ 2.4%)，因此检测出单次或多次接种无差异。12项血清学研究(包括53项试验)显示异质性结果:9项试验显著支持单次接种，7项试验支持多次接种，但在多数情况下，两组接种之间无显著差异。52项试验(12,341项观察)的合并血清学保护率差异再次接近0 (1.7%;95%置信区间，−1.3% ~ 4.8%)。

结论我们没有发现任何证据表明每年重复接种流感疫苗会降低保护作用。不应阻止高危人群每年接种疫苗。

疫苗接种策略应导致有效的保护。目前关于流感的努力是重点关注预防大流行性流感（大流行规划），¹但对大流行时期之间的死亡率和发病率的影响不容忽视。过去60年来归因于年度疫情流感的死亡人数比归因于大流行性流感的多倍。²对人类使用灭活流感疫苗的建议是从每年必须接种疫苗开始的^3.因为野生流感病毒的抗原特性经常变化，在接种疫苗后一年内抗体滴度水平可能下降到无保护水平。斯等人^4.通过宣称每年流感疫苗接种后的保护挑战这种共同的政策。虽然对Hoskins等人的发现有效性的怀疑，但是已经明确了，^5.-8.关于这个问题的不确定性仍然存在，这可能导致高危人群的疫苗使用不佳。^9.

流感疫苗对人类有效的证据来自3种类型的临床研究:实验研究、现场研究和免疫反应研究(血清学研究)。在实验研究中，志愿者在严格控制的条件下接受活流感病毒的挑战。这种方法在科学上是最令人满意的，但不能应用于有流感感染严重并发症风险的人群。实地研究记录了自然发生的流感爆发期间的发病率或死亡率。尽管这种方法存在某些缺点和局限性，^10那11现场研究已经令人信服地证明了单一流感疫苗的有效性。^7.针对健康儿童和年轻人的挑战性研究已经证实，高血清抗体水平可以预防感染。^12-14因此，它已被广泛接受作为血清学研究中的替代血型流感和疫苗疗效的替代标记。

我们试图识别过去30年发表的所有现场和血清学流感研究，这些研究比较了首次接种疫苗(单次接种)和前几年接种疫苗(多次接种)的受试者的适当结果指标。将这些数据汇集起来，就可以定量分析每年重复接种流感疫苗是否会降低效果。

对1966年1月至1997年12月发表并收录在MEDLINE计算机图书馆系统(国家医学图书馆，Bethesda, Md)的文章标题和摘要进行了检查，以确定“流感”和“疫苗”或“疫苗”的组合。搜索策略仅限于人体研究(包括英语、荷兰语、德语、法语、西班牙语、意大利语和俄语的文章)。共有2391篇文献符合这一策略。接下来，对所有题目和摘要进行评估。如果引用的研究设计超过1年，或者使用了“再次接种”、“每年重复接种”、“预免疫”或“血凝抑制”(HI)等词语，则选择相关文章进行进一步阅读。这个选择产生了431条参考文献。此外，已经确定的文章的交叉参考也包括在内。然后，人们阅读这些文章，寻找每年重复接种疫苗的影响的信息。

在实地研究中，任何提供与流感相关的发病率或死亡率数据的文章都被接受，这些数据是在接种了适当的单一疫苗和多次疫苗的群体中得出的。“适当的疫苗接种”的定义是:在所研究的流感爆发季节之前，在之前数年未接种疫苗的受试者(单个)或在之前1年或更长时间内连续接种疫苗的受试者(多个)中接种疫苗。在血清学研究的情况下，任何文章都被接受，包括2个血液样本的采样，1个在接种疫苗前和2至6周后，在单次和多次接种疫苗组。血清抗体水平的评估应该通过微量HI测试来完成。最有意义的血清学变量是接种后几何平均抗体滴度，¹⁵但几乎没有文章提出这些值的离散度的衡量，因此该变量不能用于元分析。相反，我们使用了在接种疫苗后超过某一抗体效价阈值的受试者比例，传统上称为“血清学保护率”。其他常用的变量，如平均倍数增加或响应率，可能显示出数学上的缺陷¹⁵因此，在这里不考虑。

根据流感爆发和所涉及的亚型（流感A-H3N2，A-H1N1和B），研究可能含有1种或更多的试验。个别试验是Meta分析的单位。

每次试验，用单一（S）和多个（M）疫苗接种的保护率之间的差异如下：现场保护率差（PRD）=（s_F/ N_S.−米_F/ N_m) × 100%，含N_S.和N_m表明接种疫苗的受试者和S_F和M_F，暴露后保护受试者的数量（没有流感相关的发病率或死亡率的病例）;和血清素prd =（s_S./ N_S.−米_S./ N_m) × 100%，用S_S.和M_S.表示接种疫苗后超过保护性抗体阈值的受试者人数。

PRD大于0个优于单次疫苗接种，并且PRD小于0的PRD在攻击后预防流感感染或在接种疫苗（血清学保护）后实现高抗体滴度的疫苗接种的PRD。

根据Yusuf等人对保护率差异进行了Meta分析¹⁶(固定效应模型)和DerSimonian和Laird¹⁷（随机效应核算治疗效果可能的异质性）。当发生治疗效果的异质性时，我们首先尝试通过形成群体来降低异质性。通过差异比率和相对风险重复荟萃分析，以检查汇总结果的测量效果的稳健性。在某些情况下，研究中的超过1个领域或血清学试验提到了相同的疫苗组。因此，一次通过在问题1中的试验中排除并观察汇总结果基本改变的试验来进行敏感性分析。

对于计算，使用了由Joseph Lau，MD，新英格兰医疗中心，波士顿，质量提供的软件计划（Meta-Analyst，版本0.991 / 1997）。所有计算的重要性水平为.05。

通过文献检索和交叉引用，确定了8篇描述实地研究的文章。霍斯金斯等人的一篇文章，^4.缺乏接种单一和多重疫苗的适当群体，因此没有被包括在内。¹⁸表1显示7个剩余物品的一些相关性质。^19-27在不同年龄阶层和不同健康状况的受试者中进行了9项试验。“流感相关病例”定义为6条中有或没有实验室确认的流感类疾病事件^19-23那25或作为临床死亡发生与流感相关的死亡。²⁴其中两项试验累积了3个观察年。在大多数文章中，单疫苗组和多疫苗组在流感相关发病率(年龄、已证实的疗效和其他因素)风险方面的可比性是通过随机研究设计进行控制的。^{20.那21那23那25}总共有13个流感爆发，在7355个受试者中发生单一或多次疫苗接种（允许多项受试者）。大多数爆发有关流感亚型A-H3N2。在所有爆发中，疫苗菌株和疫情病毒之间的抗原匹配是优异的或充分的。

在13项试验中，12个支持的假设，即每年重复的疫苗接种提供一种保护，至少与单一疫苗接种一样好，但其中2个没有提供Meta分析所需的精确定量信息（F-1，F-5，表1)，对1项试验(F-6，病例对照研究)，根据优势比进行分析。其余的10项试验共5117名受试者，均使用实验室确认的流感样疾病作为临床终点，进行了荟萃分析(表2)．异质性的试验表明，试验中的均匀性不能被拒绝（P.> .05）。汇集的田间PDR计算为1.1％（95％置信区间，-0.2％至2.4％;随机效果模型），即多种疫苗接种对现场保护率没有影响。当使用固定效果模型或其他效果测量或执行“方法”部分的“计算”部分中所述，结果时，结果是类似的。

十二篇文章^5.那28-38提供了单次和多次疫苗接种后血清反应的数据(表3)．4篇文章,^{32那33那37那38}使用原始原始数据。该物品涵盖了53项试验，其中53例后检测滴度12,468滴（接受二价疫苗的受试者中允许多计数）。所有试验均在年轻人或老年人或两者中进行。除了1试验之外，疫苗剂量在整个试验过程中恒定（每剂量为10或15μg血凝素，除了1试验²⁸但其他细节——健康状况、疫苗类型、高滴度受试者的HI阈值——在各个研究中存在很大差异。用与Dowdle等人描述的方法相似的方法进行血凝抑制试验³⁹（Keitel，^5.豪威尔，²⁸权力,²⁹彼得斯，^30.恶心,³¹McElhaney,³³Glathe,³⁴Pyhala,³⁶和他们的同事)或Masurel等人的方法⁴⁰和beyer等⁴¹(拜尔^32那37Govaert,³⁵de Bruijn³⁸和他们的同事)。

在所有53项试验中，44项(83%)支持多重疫苗接种提供的保护至少与单一疫苗接种一样好的工作假设，9项试验没有。一次试验(S-4, n=129) (表3)，不支持工作假设仅提供几何平均抗体滴度，无法计算血清学prd。表4显示剩余的52项试验结果。血清素PRD在大约0（-25.4％至26.6％）的大范围内变化。八种血清素PRD明显大于0，7个显着小于0.估计的汇总速率差接近0：1.7％（95％置信区间，-1.3％至4.8％;随机效果模型）或0.8％（置信区间95％，-0.4％至1.9％;固定效果模型）。该结果应谨慎地解释，因为它部分地基于多种观察结果（相同的志愿者用二价或三价疫苗接种疫苗，产生2或3个结果的每次试验），并且异质性测试明显表明没有均匀性试验之间（P.<.001）。根据流感亚型细分表明A-H3N2（汇率差<0）和A-H1N1和B（汇总速率差> 0）之间的轻微差异，并且没有减少异质性。同样，根据年龄课程（年龄较小的成年人VS老年人），研究设计类型（COHORT VS 1年设计），HI测定方法，或疫苗类型（未示出）没有减少异质性。另一方面，鲁棒性和敏感性分析没有揭示结果的任何必要变化。因此，尽管试验之间存在相当大的异质性，但是，在试验之间存在相当大的异质性，则没有证据表明每年疫苗的受试者通常比第一次接种的受试者的疫苗接种的受试者的常见症。

以前疫苗接种的状态不会影响对甲型流感的场或血清学保护。担心在多年疫苗接种后减少现场保护，如Hoskins等人，^4.在综述涉及13项现场试验的审查中不能证实，总共7355件疫苗。在这13个现场试验中，10可以进行荟萃分析，因为它们是基于相同的临床病例定义（富流感相关的发病率，即通过实验室手段证实的临床流感疾病）。这些试验显示出足够的闭体均匀性（P.= .30，表2)，并产生了几乎等于0(即，单次接种和多次接种组之间的现场保护没有差异)的集中现场PRD。该结果在稳健性和敏感性分析中保持稳定。无法检测到可能影响接种者接受单一或多重疫苗的选择偏差。

在12篇文章中的53项血清学试验和12468项观察中，44项(83%)证实了现场研究的结果。可以对52项试验进行荟萃分析，再次得出的总体PRD几乎等于0。然而，这一结果的解释值得商榷。血清学PRDs的总范围和大多数个体PRDs的95%可信区间都很大。一些试验甚至相互“矛盾”，明显倾向于单一疫苗接种或多重疫苗接种(表4)．存在相当大的治疗效果的异质性。血清学研究之间的这种可变性是众所周知的，并且已经前面描述。^{11那37那42那43}尽管疫苗接种后HI滴度是真正保护的一个有价值的替代标记，但它可能取决于一些辅助因素，这些因素并没有被研究设计完全控制，其中包括预防接种滴度和研究人群特征(年龄;先前接触天然流感史，特别是“原抗原原罪”的影响⁴⁴；健康状态;等等)。

血清学研究中的目前异质性并不争论我们的结论，即重复的疫苗接种不与有效性降低相关。合并的血清素PRD（通过鉴定异质性的荟萃分析方法计算）和大多数单独的血清素试验没有检测单一和多个疫苗接种组之间的任何有意义的差异。这符合现场研究的结果，并且可以作为额外的证据，即每年流感疫苗接种不会影响疫苗提供对天然流感的保护。

另一方面，血清学研究之间存在较大的异质性是不可取的，应进一步努力使研究中心之间的研究设计标准化。HI检测应在实验室间标准化，如引入国际公认的参考血清，并应预先确定血清学研究的终点。¹⁵特别是前一个接种疫苗的状态，除了预防滴度，³⁷应作为流感疫苗试验的统计分析中作为可能的效果改性来源。它可以显示（表4）在几种单独的试验中，先前疫苗接种的状态确实是一个重要的混乱，尽管其一般效应几乎是0。

在过去的20年里，霍斯金斯等人的文章^{4.那19那20.}已经引起了人们对每年为高危人群接种疫苗的共同政策的怀疑(霍斯金斯悖论)。他们的结果可能有争议，特别是因为研究设计上的严重缺陷。斯等人^4.描述了1970年至1976年在青少年中进行的疫苗接种运动和4次流感爆发。在1972-1973年第一次爆发(A-H3N2流感)期间，没有发现重复接种疫苗的不良影响(另见表1F-1），但没有给出完全数据。在1973年至1974年的第二次爆发（流感A-H3N2）期间，攻击率在具有多种疫苗接种的疫苗中的群体确实更高，但差异不显着（F-2，表1和表2)．由于缺乏具有多种疫苗接种的群体，无法评估同时爆发的B型流感。上一次爆发于1975-1976年的A型流感，也没有适当的接种多种疫苗的人群。总之，霍斯金斯悖论不能被霍斯金斯自己的数据所证实。¹⁸

与本次审查的结果一起参加，遗产品悖论在现实中没有基础，不应影响决定是否考虑年度流感疫苗接种。

另一个临床相关问题是首次重复接种和每年重复接种之间的疫苗相关反应或不良事件是否存在差异。在这里回顾的文章中，没有给出这样的数据。在前一篇文章中，⁴⁵1800名成年疫苗接种者(16-94岁)没有发现这种差异。因此，目前的灭活流感疫苗在每年使用时是安全且耐受性良好的。

一九九八年四月十三日接受出版。

本研究得到了呼吸病毒学的基础，特别是流感，罗特丹，荷兰。

我们感谢Janet E. McElhaney, MD, PhD，埃德蒙顿，阿尔伯塔，感谢您提供原始数据;Nic Masurel, MD, PhD, Leiden, Jan C. de Jong, MSc, PhD, Bilthoven, and Rob Diepersloot, MD, PhD, Utrecht, Netherlands;和康尼·克鲁森帮助准备手稿。

重印：Albert D. M. E. Osterhaus，DVM，博士，病毒学研究所，鹿特丹伊斯拉姆斯大学，宝箱1738，3000罗特丹，荷兰博士（电子邮件：Osterhaus@viro.fgg.eur.nl.)．