早期肺癌患者白人和黑人亲属的肺癌风险

背景有证据表明在家庭，最近与肺癌易感性的染色体区域的调查结果，即肺癌聚集支持遗传因素的风险。早发肺癌患者家系研究提供给评估亲属肺癌的终生风险的独特机会。

目标是测量肺癌聚集并估算早期病例和基于人口的人口的亲属之间的寿命风险。

设计和设置1990年至2003年在密歇根州底特律市，从事件病例的访谈数据和同时确定的控制数据中进行了家族聚集和累积风险估计。

参与者该研究包括7576个生物母亲，父亲和692例早期发作病例和773个频率匹配控制的兄弟姐妹。三分之一的人口是黑色的。

主要观察措施肺癌的累积终生风险，种族和吸烟行为的早发病例和对照亲属分层。

结果在一定程度的相对中具有早期肺癌家族历史的吸烟者具有较高的风险，而没有家庭历史的吸烟者的年龄增加。在这些个体的60岁后，风险的增加会发生，17.1％（SE 2.4％）白案亲属和25.1％（SE 5.8％）的黑案亲属，患有70岁的肺癌。与白种病例的亲属相比，黑色病例的亲属在统计学上显着增加了肺癌的风险（在调整年龄，性别，包装年龄，肺炎和慢性阻塞性后肺病。

结论具有早起肺癌的黑人的一级亲属具有肺癌的风险较大，而且通过香烟吸烟进一步扩增这些风险。这些数据提供了肺癌风险的估算，可用于向患者的患者患者提供咨询。

吸烟一直被确立为在普通人群中肺癌的主要危险因素。¹然而，即使在调整了吸烟习惯之后，也已确定了疾病的家族聚集性。^2-4与年龄较大时开始患肺癌的家庭相比，发病早的家庭风险最大。^5-8最近在6号染色体上发现的易感性区域提供了更多的证据，证明肺癌的发展不仅是一种环境因素引起的疾病(如吸烟)，而且也存在一种遗传易感性。⁹但是，具体的种系突变和预测的基因测试为肺癌的发展发现仍年内关闭。

在此期间，仅在2004年，美国估计就有大约173770例新诊断。^10.这些人中的许多人会寻求临床建议，了解这种诊断对他们的亲属意味着什么。本研究通过种族、吸烟状况和早发肺癌家族史来量化人一生中患肺癌的风险，可用于识别高危个体，并为早发肺癌家族史提供咨询。

通过在50岁之前（病例证据）和50岁以下的基于人口的控制（控制证据）诊断的基于人群的肺癌病例确定了家庭。通过大都会底特律癌症监测系统（MDCSS），参与国家癌症研究所监督，流行病学和最终结果计划的参与者确定了符合条件的案件。病例被定义为肺或支气管原发性肿瘤（侵入性行为，《国际疾病分类》第9版代码C34.0-34.9，任何组织学除外8240-8245,8800-8991,9140,9590-9595，和9670-9717)，在诊断时居住在密歇根州的Wayne, Macomb，或奥克兰县。同时通过随机数字拨号确定相同年龄范围的以人口为基础的控制。病例和对照先证者的频率根据种族、性别、5岁年龄组和居住的县进行匹配(通过从列表中选择自我报告)。所有的分析仅限于白人和黑人。这些分析包括3663名病例家庭成员(平均每个病例先证者5.3名)和3913名对照家庭成员(平均每个对照先证者5.1名)的数据。

本议定书由当地机构审查委员会批准。书面知情同意书被邮寄给了副本。如果在采访开始前没有返回签署的同意表，则从采访开始时从所有证据中获取口头同意。一级亲属（生物父母，兄弟姐妹，儿童）的风险因素信息是从证据或其代理获得的。因为儿童几乎不存在肺癌，只有18岁及以上的父母和兄弟姐妹都包含在这些分析中。为每个家庭成员收集了每天吸烟状态，每天吸烟的卷烟数量和多年的吸烟。过去的病史包括询问医生是否诊断出以下任何条件：哮喘，过敏，慢性支气管炎，肺气肿，肺炎，慢性阻塞性肺病（COPD），结核病或癌症。

病例和对照先证者不包括在分析中。用χ 2比较病例亲属与对照组亲属的分类变量分布²使用测试和连续变量的测试和方法t测试。Kaplan-Meier生存分析用于评估先证者亲属的终生风险和诊断年龄分布。通过按种族和报告的吸烟包年进行分层计算，估计了亲属患肺癌的累积风险。Kaplan-Meier生存分析也被用于估计病例亲属和对照者在诊断时的包年病史的累积风险，按种族分层。P来自相等的对数秩检验的值被用来评估统计上显著的差异在地层之间。

为了在调整亲属危险因素后确定肺癌是否存在家族风险，使用广义估计方程（GEE）的无条件逻辑回归模型，其考虑了户籍相关结构来估计差异比例P价值观。^11.在所有病例亲属和对照亲属的回归分析中使用的最终多变量模型包括多变量模型中发现的显著变量(α = 0.05):年龄、种族、性别、包年、慢性阻塞性肺疾病史(用于分析，变量包括任何COPD、慢性支气管炎或肺气肿的报告)、肺炎史以及早发型肺癌的家族史。采用无条件logistic回归GEE模型评估黑色亲属与白色亲属的风险，并校正每个亲属的年龄、性别、包年、慢性阻塞性肺疾病史和肺炎史。所有Kaplan-Meier和GEE分析均使用SAS版本8.02。^12.

累积风险估算和差距（或者）基于692个早期发病病例和773个对照提供的家庭数据。在病例中，311（44.9％）具有腺癌，90（13.0％）具有小细胞肺癌，86例（12.4％）有鳞状细胞癌，65（9.4％）具有大细胞癌，其余27例（3.5％））病例是非小细胞未指定，或113（14.6％）其他组织学类型。在本研究组中，报告的13.6％的病例具有至少1度与肺癌的一定程度相对。只有7.9％的对照报告报告具有与肺癌的一定程度的相对。肺癌的家族史因证书的组织学类型而没有变化（P= .85)。

家庭成员的特征见表1．数据可获得95.8％的案例母亲和94.2％的案件父亲。同样，获得了96.6％的控制母亲和95.0％的控制父亲获得了信息。信息有98.7％的案例兄弟姐妹和98.0％的控制兄弟姐妹。母亲：父亲和妹妹：哥哥比赛没有差异。与对照母亲和兄弟姐妹相比，母亲和兄弟姐妹分别为死亡年龄或年龄的年龄增长1.1和2.1岁。P= .03和P<。001年,分别)。这种年龄差异在父亲身上没有发现。大约三分之二的病例和对照家庭成员是白人。肺气肿的诊断(P= 0.001），肺炎（P= .002）和结核病（P= .01）案例与控制亲属更常见。过敏诊断（P= .03）据报道，对控制亲属更常见。案例家庭成员更有可能是吸烟者，与控制家庭成员相比，吸烟更高的平均吸烟（P<措施)。

通过调整年龄，种族，性别，包装群，慢性阻塞性肺病的历史和肺炎，肺癌的家族聚集的强度依赖于该人群的每个相对的肺炎。肺癌的风险较高1.91倍，在对照群体的早期性病例与亲属的一级亲属中，对照群体（95％置信区间[CI]，1.33-2.73;表2）。在调整亲属年龄和包装多年的吸烟（或1.08; 95％CI，0.27-4.38）中，在与非莫克兵，早期出现案例相关的亲属没有统计学上显着增加风险。在调整后，有没有吸烟的亲属，早盘药物的危险性差异近2倍，早盘药物vs免受吸烟控制证书的亲属（或1.98; 95％CI，1.31-3.00）。在白色兄弟姐妹（95％CI，1.06-25.64）中鉴定了5倍的风险（95％CI，1.06-25.64），性别之间的风险估计（数据未显示）。虽然这一发现是统计学意义的，但它是基于少量报告的肺癌诊断。在调整后，黑色病例的一级亲属肺癌风险高3.23倍（95％CI，1.72-6.07），与父母和兄弟姐妹相似。黑色病例的亲属在统计上显着增加了白种病例的肺癌与亲属的风险（或2.07; 95％CI，1.29-3.32;数据未显示）。

综合评估竞争和包装烟雾吸烟的一级亲属的累积风险估计表3和图1．正如预期的那样，在患有广泛的吸烟历史的条件下会看到最大的风险。在吸烟30多个包装的人中，5.6％（SE 1.2％）的白案亲属和10.6％（SE 3.2％）的黑案亲属被诊断为60岁以上肺癌。70年代，白案亲属的这些群体的风险增加到17.1％（SE 2.4％），黑色案例亲属的25.1％（SE 5.8％），如图所示表3和图1这表明，在冒烟的白色和黑色控制亲属中，从30岁以下的30次暴露于30多个曝光时间的暴露于30多岁的暴露增加的风险增加了65岁。与与对照有关的情况有关的情况会增加大多数年龄组的肺癌风险。图2.说明肺癌的包年吸烟累积增加的累积风险。谁是相关的情况黑色个人是风险最高，超过了有关控制黑色个人风险（P<.001)，且与个案(P<措施)。病例和对照组的白人亲属在较低的包年暴露水平下具有类似的风险。风险在80包年左右出现差异，与对照组亲属相比，与病例相关的亲属风险较高，尽管在所有包年接触情况下没有统计学上的显著差异(P= 22)。

在临床环境中，肺癌患者的家庭成员通常会发现香烟吸烟作为肺癌发展的贡献因素，但不知道这种疾病的潜在遗传组成部分。最近媒体覆盖了通过肺癌联盟的遗传流行病学与家族性肺癌联系的染色体区域的发现，随着癌症遗传检测的越来越低，将导致亲属对其自己风险的估计有更多的要求。本研究结果代表了迄今为止早期肺癌的最大种群案例家庭样本，并为白人和黑客家庭提供临床相关的肺癌风险估计。

肺癌的风险因种族而异。从1990年到2001年，白人肺癌的年龄调整后肺癌的平均调整后发病率为88.1，而黑人年龄调整的年龄调整率为每100 000。^13.在此时间内，黑白女性的平均发病率不会显示为每年每年54.5和52.2的差距。^13.我们的研究结果表明，与肺癌家族史相关的肺癌风险在黑人中高于白人。这一发现可能是黑人家庭中肺癌潜在易感性较高或未测量危险因素聚集的结果。吸烟的家族聚集性是公认的。^14.，15.在我们的分析中，在没有调整在每个相对（未示出的数据）中进行吸烟的模型时，估计或者比吸烟调整模型高约20％。本研究的强度是调整每个相对的吸烟曝光的能力，因此吸烟习惯的家族性聚集不太可能推动本文报道的结果。在我们的研究中，通过种族审查了亲戚之间的吸烟习惯。总体而言，为黑民报告的平均包装多年的吸烟是26.3（95％CI，24.8-27.8）。在白人中，报告的平均填料减少量在36.9（95％CI，35.6-38.2）中明显更大。这些数据表明，黑色个体可能更容易受到肺癌的影响，具有不同的烟草消费模式，而不是其白色对应物，其赋予风险的增加，或者有其他危险因素，这些危险因素汇总尚未确定的家庭。这些因素是遗传自然的遗传性，在黑人群体中更频繁地看到。

该分析方法用之对相对风险度数据可用性。为了便于比较，我们也用我们的人口早发先证者的传统的病例对照分析来分析我们的数据。我们发现了一个1.7倍的吸烟的人谁调整了种族，年龄，性别后，曾与肺癌的一级亲属与无肺癌家族史相比，和包年（肺癌的风险增加或，1.71; 95％CI，1.16-2.52;数据未显示）。当比赛进行分层，黑色的情况下，在我们的人口是近3倍更可能有黑色的对照组相比，肺癌家族史，在调整了年龄，性别后，和包年吸烟（OR，2.86; 95％CI，1.43-5.72;数据未示出）。在我们的研究中，黑人家庭的风险在白人人口显着高于（OR，1.29; 95％CI，0.80-2.08;数据未显示）。这些结果提供进一步的证据表明，在家庭肺癌聚集和聚集是黑人更强。

在我们早期的人口中，在对每个亲属的年龄和包装 - 多年的吸烟时，在非莫克兵的家庭成员中没有看到风险的增加。在几项研究中，描述了非莫科克患者肺癌的家族风险。在底特律的基于人口的研究中，MICH，Schwartz等^16.在对吸烟、职业和病史进行调整后，年龄在40 - 59岁之间确诊为不吸烟先证者的亲属患病风险增加了6.1倍(OR, 6.1;95%可信区间,1.1 - -33.4)。^16.然而，这些发现尚未在其他人群中复制。基于第二种人口的研究检查了肺癌的永不和前吸烟者的亲属肺癌风险，并未确定父亲的大大增加（或1.85; 95％CI，0.80-4.33）或母亲（或1.12;在每个家庭成员的年龄和吸烟状态调整后，这些从未和前一种吸烟案例的95％CI，0.22-5.60）。^17.从德克萨斯州的一家医院研究亦没有报告从未吸烟者的亲属增加肺癌风险的证据，调整证明书和吸烟状态和相对（或0.86; 95％CI，0.31-2.38）。^18.难以通过各种含有标准和研究方法和有限的样本尺寸进行比较结果。这是一个需要进一步研究的区域。

慢性阻塞性肺疾病已被证明与肺癌的风险增加，与吸烟史无关^19.，20.家族聚集也被观察到。^21.-23.在我们的人口中，用早起肺癌的慢性阻塞性肺病的聚集在白色亲属（或1.48; 95％CI，1.11-1.97），但不含黑民（或0.76; 95％CI，0.45 -1.26）调整年龄，性别，包装年和肺炎的历史后。慢性阻塞性肺病在这些亲属中不够普遍，以通过疾病状态计算肺癌的风险;然而，对于具有个人历史的COPD的人来说，肺癌的风险甚至更大，并且潜在的易感性因种族而异。需要进一步评估COPD，吸烟，家庭历史和种族之间的协会。

我们的研究有几个限制。我们无法联系此期间确定的37.2％的案例证据。然而，参与者之间没有显着差异，那些没有参与的人，在诊断，性别或组织学中分层。由于采访每个家庭成员的禁止成本，从证据或代理获得了两种情况和控制家庭成员的数据。代理报告已被证明对癌症准确，^24.，25.肺病，^26.和香烟消费,^27.该类型的数据在这项研究分析。肺癌终生风险估计通过监测，流行病学提供，和最终结果的程序类似于在我们的控制亲戚报道肺癌的累积风险;因此，它是不可能的，我们的研究控件漏报肺癌家族史。^13.

最重要的变量，年龄和包年吸烟的二，检查以确定丢失的数据量。年龄进行了缺少控制亲属的1.9％，其中相对于1与肺癌和壳体亲属的3.2％，其中包括6名亲属患有肺癌。缺少年龄可以偏压的Kaplan-Meier估计和发病分布导致年龄的个体排除。^28.为了确定我们样本中缺失的年龄是否偏见了本研究的结果，将创建3个数据集，其中适合每个关系和竞争地层的估算年龄。使用避障数据集的结果分析并未明显地改变结果;因此，使用原始数据集（没有年龄归责）。

484个案例亲属（13.2％）和364个控制亲属（9.3％）不可用餐。无论与案例还是控制的关系，黑人男子都更有可能缺少一年信息。具有缺失信息的个人被排除在分析之外，从而在家庭成员（其中13个是黑人男性）和治疗家庭的5个肺癌（其中2个是黑人男性）的52例肺癌。因此，风险估计可能是保守的。当使用减少缺失数据的吸烟指示器（每天每天的卷烟数量或吸烟的卷烟数量）而不是包装，结果仍然是相同的。由于风险估计是基于每个亲属的贡献，通过种族和调整年龄，性别和包装 - 多年的吸烟，而不是在汇总家族历史措施，种族或性别的差异缺失数据不应偏见这些估计．

对肺癌的过度报告，特别是对于案例亲属也可能考虑我们的研究结果的大小。因此，试图验证家庭成员中报告的肺癌。我们确定了115例案例和对照亲属的肺癌，为我们有名，出生年份和死亡年度，试图通过MDCS和密歇根死亡证明验证肺癌地位。通过这些机制证实了七十二（62.6％）。缺乏独特的识别信息（即社会安全号码）和最近的机构审查委员会修改限制了没有家庭成员的同意的某些信息的报告使这一过程变得困难。当进行分析时，包括确认的肺癌病例，结果基本相同。

本研究结果适用于早期肺癌患者一级亲属。在美国，早发病例(诊断时小于50岁)占肺癌确诊病例的6.7%。^13.本研究的重点是早发病，因为遗传成分在该组中存在危险的可能性。因此，本文提出的风险估计可能不适用于咨询家庭具有后期发病肺癌的历史。

在通过早发血肺癌病例确定的家庭中证明了肺癌的家族聚集，在分析中调整了其他已知的风险因素。这些发现类似于之前的报告^3.，4，29.但是是第一个报告非洲裔美国家庭风险的人。此外，表3和图1和图2.临床医生可以用于律师的亲属关于他们基于早发病和个人烟草的家族历史发育肺癌的风险。

当评估吸烟者或表现出与肺部疾病一致症状的人时，家族史评估应包括在内。进一步的高危个体特征是重要的，为临床医生提供咨询工具和提高筛选程序的有效性。在其他年龄大于18岁的亲属中，一级亲属的早发肺癌家族史应被视为一个危险因素。随着对肺癌危险因素(除了烟草使用)的认识增加，医生可能更有可能将肺癌作为年轻患者的鉴别诊断。早期诊断和干预可降低该人群的死亡率和发病率。正在进行的试验应该评估筛查模式对那些有早发肺癌家族史的人的有用性。

通讯作者：MicheleL.Coté，Phd，流行病学，110 e沃伦Ave，底特律，MI 48201（cotem@med.wayne.edu）。

作者捐款：Coté博士完全可以访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

研究概念和设计:象牙海岸,施瓦茨。

收购数据:象牙海岸,施瓦茨。

数据分析和解释: Coté， Kardia, Wenzlaff, Ruckdeschel, Schwartz。

手稿起草：科特，Kardia，施瓦茨。

重要的智力内容稿件的关键修订: Coté， Kardia, Wenzlaff, Ruckdeschel, Schwartz。

统计分析：科特，Kardia，施瓦茨。

获得资金：Schwartz。

行政、技术或物质支持：Wenzlaff，Schwartz。

研究监督：Schwartz。

资金/支持：该工作得到了国家癌症研究所补助Ro1-CA60691和合同No1 CN65064（Schwartz）的支持。

赞助商的作用：国家癌症研究所在研究的设计和行为中没有作用;数据收集，管理，分析和解释;并准备，审核或批准手稿。