比较两种低分子肝素在门诊治疗深静脉血栓和肺栓塞的随机试验

背景低分子肝素(LMWHs)现在是治疗深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的标准疗法。没有发表的试验比较低分子量脂肪，很少有研究检查了PE的门诊治疗。只有替扎肝素钠在临床试验中显示优于未分离肝素。

方法在一项随机、对照临床试验中，我们比较了2种低分子肝素产品，替扎肝素和dalteparin钠，用于治疗急性深静脉血栓和PE。该临床试验是在4家三级护理医院连续门诊接受静脉血栓栓塞治疗的患者。患者皮下注射替扎肝素钠175 IU/kg / 24小时，或皮下注射达尔替肝素钠200 IU/kg / 24小时，至少持续5天。华法林钠治疗同时开始并持续90天。主要终点为疗效(静脉血栓栓塞复发);安全(出血)是一个复合终点。

结果替扎肝素组254例(PE组39例，DVT组215例)，dalteparin组251例(PE组51例，DVT组200例)。大多数患者有恶性肿瘤或特发性DVT/PE。结果事件发生11例(4.4%;95%可信区间[CI]， 2.2%-7.7%)和15例患者(5.9%;(95% CI, 3.3%-9.5%)，其中复发9例，10例，大出血2例，5例(P.=无误)。差异为-1.5％的95％CI为-5.3％至2.4％。

结论替扎肝素和dalteparin在门诊治疗DVT或PE是安全有效的。我们发现基于主要临床终点的低分子量肝细胞瘤之间没有差异，这意味着实际问题可能是决定使用何种药物的因素。

近期许多研究表明皮下注射低分子肝素(LMWH)治疗深静脉血栓(DVT)的安全性和有效性至少等同于静脉注射未分离肝素。^1那2然而，只有1种低分子肝素，即替扎肝素钠，在个体试验中显示出统计学上优于未分离肝素。^3.已经发表了三个随机试验，其中低分子肝素用于治疗肺栓塞(PE)。^4.-6.这些研究都没有评估门诊治疗。据我们所知，没有随机试验完全在门诊基础上治疗患者，也没有随机试验比较了两种不同的低分子肝素对急性深静脉血栓或PE的治疗。

几乎没有直接的研究指导医生在任何特定类别中选择各种药物。大多数决定都是基于处方、医生舒适度和费用。低分子量肝细胞瘤之间是否有临床意义上的重要差异是一个广泛争论的问题。一些作者认为dalteparin钠可能与较少的大出血有关，但较高的复发率。^7.抗因子xa -抗因子IIa比值、药物制备方法、推荐剂量、分子质量和药物半衰期的差异被引用为低分子wh可能不相等的证据。一些临床数据表明，并非所有的低分子量妇女都是一样的。在比较静息心绞痛患者或非q波心肌梗死患者的低分子量肝素与未分离肝素的研究中，依诺肝素钠在降低死亡率、心肌梗死和复发性心绞痛发生率方面的结果具有统计学意义。但在类似的研究中，未分离肝素和dalteparin之间没有差异。^8.那9.在我们开始我们的试验时，加拿大批准用于治疗DVT的2种低分子肝素制剂是dalteparin和tinzaparin。这些药物每日给予一次，其推荐剂量、平均分子量(dalteparin 6000, tinzaparin 4500)以及抗因子x -抗因子- iia比值(1.9和2.7)各不相同。然而，尽管缺乏面对面的比较，许多医生交替使用低分子量脂肪。理想情况下，为了假定一类效应，应该进行随机临床试验来比较一类内的药物。¹⁰

本研究的目的是比较2种低分子肝素制剂治疗急性DVT和PE的有效性和安全性。

所有客观证明上肢或下肢深静脉血栓或PE的患者来我们的血栓会诊和门诊都可能符合条件。客观证明DVT和PE定义如下:

• 在疑似DVT的患者中，没有DVT或PE的历史，（1）在来自普通股骨到Popliteal静脉的一部分中的深静脉中的不抑制，包括对超声检查结果的小牛透视;（2）非抑制性或颜色流动，在腋生静脉中的一部分深静脉中显示出在超声检查结果上的一部分深静脉中的肿瘤内血栓;或（3）对比度染料静脉造影表现的腔内填充缺陷。

• 对于疑似DVT和有DVT病史的患者，(1)超声检查发现一个新的不可压缩性区域(即，与之前的研究相比)或(2)造影剂静脉造影发现腔内充盈缺损。

• 对疑似PE且无病史的患者，(1)通气灌注扫描发现概率高，试验前临床概率中等或较高;(2)造影剂染色肺血管造影发现持续的腔内充盈缺损或直径大于2.5 mm的血管突然截断;或者(3)螺旋ct发现节段性或较大血管腔内充盈缺损。

• 在PE历史的患者中，如果缺陷不存在于先前的扫描上，则通风灌注扫描标准是相同的。如本文所定义的计算断层扫描和肺血管造影也被允许诊断复发性PE。¹¹

排除标准如下:(1)积极出血或非常高的风险主要出血(患者中风前10天,胃肠道出血前14天,或血小板减少症定义为血小板低于75×10^3./μl），（2）通过筛选测试结果检测到的无症状DVT，（3）年龄小于18岁，（4）没有固定地址，（5）以前记录了肝素诱导的血小板减少症，（6）肾功能衰竭定义为肌酐水平大于2.3mg / dl（>200μmol/ l），（7）使用未分割的肝素或Lmwh超过36小时，（8）pE与相关的低血压，室内空气缺氧，或严重的疼痛需要静脉内麻醉镇痛（9）必要的持续住院治疗另一种合并症，（10）未能签署知情同意。

加拿大有4个学术中心参与。患者是从我们各自机构的血栓科招募的。转诊来自社区、我们当地的急诊科和住院病房。

患者随机用皮下Tinzaparin钠（Leo Pharma Inc，Thornhill，Ontario），每24小时，或皮下丹麦肝素钠（Pharmacia和Upjohn，Mississauga，Ontario），每24小时进行一次，每24小时。患者必须在门诊基础上接受治疗。所有患者均在随机化的当天或在第一剂LMWh的24小时内开始口服抗凝血治疗。使用标准化的NOM图进行了初始的华法林剂量调整。¹²低分子肝素制剂至少使用5天，直到国际标准化比值连续2天大于或等于2.0。所有患者持续华法林治疗3个月。

在治疗的最初一周，每个中心的研究协调员通过电话或亲自对患者进行24- 48小时的检查。所有患者都收到一张卡片上的紧急联系电话，上面列出了复发性深静脉血栓或肺栓塞的症状。患者于首次就诊后1周90天开始就诊。其他所有的探视都是根据需要。如果患者出现复发性静脉血栓栓塞或出血的症状，要求患者尽快向研究中心报告。已尽一切努力记录死亡原因。确定事件，并从随机分组那天起随访90天。

主要目的是比较替扎肝素和达尔替肝素作为复合终点治疗急性上肢或下肢深静脉血栓或PE 90天治疗期的疗效(静脉血栓复发)和安全性(出血)。通过综合评价替扎肝素的2项随机试验的事件率，我们确定，与达尔替肝素治疗DVT和PE相比，用替扎肝素治疗DVT和PE的合并终点大出血和反复静脉血栓发生率至少要低4%。^{3.那5.那13-15}

所有疑似的结果事件都由一组医生不知道患者分配裁决。他们申请了下面的标准。

对于DVT，不可压缩的新部位(如扩展到更近端的部位，以前未涉及的部位，或不同的肢体)或血块直径增加4mm或更大的部位被用来诊断复发性DVT。¹⁶如果静脉直径变化小于1mm，则排除复发。如果静脉直径增加了1.1 - 3.9 mm，则采用连续检查或静脉造影。通过进行通气灌注扫描或肺血管造影与以前的扫描相比较，证实了复发性PE。根据肺栓塞诊断的前瞻性调查标准，只对新的缺陷进行解释。¹⁷根据我们之前发表的方案，肺扫描中没有高概率发现(即，中等或低概率发现)的患者应进一步进行下肢静脉超声、静脉造影或血管造影检查。¹¹

未发现新缺陷或肺扫描/血管造影正常的患者排除PE诊断。

临床疑似出血事件的文档包括临床活动的记录和客观成像测试。如果它是临床上公开和血红蛋白水平的临床上公开和患有2g / dl的血红蛋白水平或需要输注至少2 u的红细胞，如果是颅内或腹膜后，或者如果是颅内或腹膜后的话抗凝治疗永久停药。我们还评估了根据Nieuwenhuis等人的指数出血的风险¹⁸(以下简称钮文会指数)。死亡分为因肺栓塞、可能因肺栓塞或与肺栓塞无关(其中记录了确切的死亡原因)。

已发表的文献描述了替扎肝素的联合复发率和大出血率为3.3%(大出血0.5%，复发率2.8%)，达尔替肝素的联合复发率为7.0%(大出血2.0%，复发率5.0%)。^{3.那5.那13-15}因此，我们的目标是进行一项旨在检测4%事件发生率差异的研究，这是一个合理的最小临床重要差异，也是文献支持的差异。^{3.那5.那13-15}以未校正χ 2为基础，每组465例患者为样本，检测该差异为80%，显著性水平为0.05(2侧)²比例测试。鉴于使用Tinzaparin只有2项研究，预计的事件率可能会不正确，因此我们计划在注册预期样本大小的一半后临时分析。

随机化是在计算机生成的组块中进行的，研究人员不知道组块的大小，但范围在4到8之间。根据恶性肿瘤的存在和中心进行分层。随机分配被隐藏在不透明的信封里。信封被依次打开，只有在患者同意表格被签署之后。所有参与病人护理的医生和护士都是盲的，除了为病人提供初始护理的护士。在所有病例中，有2张处方是为患者开具的，医生不知道最终分配的是哪种药物。最初参与患者护理的护士没有参与复发或出血的随访评估。这是医生的责任。

通过使用未校正的χ，将治疗组进行比较。通过使用未经校正的χ²测试程序。主要分析治疗意图。我们使用二项分布确定了所有报告比例的95%置信区间(ci)。我们使用SPSS版本10.0的Windows (SPSS Inc, Chicago, Ill)和萨版本8.1对于UNIX平台（SAS Institute，Cary，NC）进行统计分析。

共有751例急性DVT或PE患者纳入研究。排除的188例患者概述在数字．在剩下的563名患者中，44名拒绝知情同意，14名无法提供同意。剩下的505名患者是合格的，提供知情同意，并随机进行。无失访患者。患者从1999年2月1日到2001年3月31日登记。

在同意接受治疗的患者中，251例接受dalteparin治疗，254例接受替扎肝素治疗。2个治疗组的基线特征在危险因素、年龄和性别方面没有统计学差异(表1）.我们纳入374例下肢深静脉血栓患者(349例近端，25例小腿三分叉处)，41例上肢深静脉血栓患者，90例PE患者，其中23例同时有深静脉血栓。总的来说，260例患者(51.5%)有特发性PE或DVT, 94例(18.6%)既往有静脉血栓栓塞事件，113例(22.4%)有活动性恶性肿瘤，62例(12.3%)最近手术或固定作为一个危险因素。399例患者的Nieuwenhuis指数为2分或以下(即大出血低风险)，98例为3分或4分(中度风险)，8例为5分或以上(高风险)。¹²在Tinaparin组中，LMWH的平均治疗持续时间为6.04天（SD，1.4天），6.14天（SD，2.1天）。达尔肝素的疗法持续时间为6天（范围，3-26天），6天（范围，3-31天）用于TINAZAPARIN。

结果事件呈现表2．11 (4.4%;95% CI, 2.2%-7.7%) 251例接受dalteparin治疗的患者中有1个复合终点(2例大出血和9例反复静脉血栓栓塞事件[5例DVT和4例PE])。15 (5.9%;用替扎肝素治疗的254例患者中有1例发生在复合终点(5例大出血和10例反复静脉血栓栓塞事件[8例DVT和2例PE])。替扎肝素和达尔替肝素治疗的复合终点率差异无统计学意义(P.=无误)。26例患者死亡，达尔替肝素组12例，替扎肝素组14例。没有死亡继发于出血或复发性PE。死亡原因为转移性癌症21例，败血症2例，脑血管事件2例，肌萎缩性侧索硬化症1例。在替扎肝素组中，1例患者在治疗第4天突然发生神经事件导致死亡。这被判定为脑血管事件而不是大出血，但没有尸检我们不能确定该事件不是继发于颅内出血。

在90例急性PE患者中，只有2例发生了复发性血栓栓塞事件(1例DVT患者和1例PE患者)。PE患者没有出现大出血。3例PE患者在第35、50、60天死于非PE原因。这些结果与只有深静脉血栓患者的总体结局事件率相似。

在前470例患者后，我们进行了计划中期分析。¹⁹此时，在接受Tinzaparin的239名患者中，在231名患者中有11例综合结果活动。此时，达尔肝素组的事件率为4.8％，锡唑嗪基团中为5.4％。差异为0.68％（95％CI，-3.30％至4.66％）。我们确定我们需要16个433名433名患者，以达到统计上显着的差异。^20.此外，如果根据我们的原始计划和样本量计算，每组入组465例患者，如果比率保持不变，那么在研究完成时，我们将只有7%的幂，才能找到4%的最小临床重要差异。因此，我们选择提早结束研究，因为我们认为不太可能达到我们的研究目标。

初级复合终点的绝对差异的95％CI（研究终止时的1.5％）为-5.3％至2.4％。这表明丹麦肝素不低于Tinazaparin，但鉴于我们的微小临床重要差异为4％，达尔尔肝素可能优于Tinazaparin，我们的研究能够检测到这种差异。中心的亚组分析并没有透露结果的显着差异。

六（1.5％; 95％CI，0.6％-3.3％）399例，Nieuwenhuis指数低于出血风险的399名患者具有重大的出血事件，如1（1.0％; 95％CI，0.03％-5.5％）98个以适度的风险，高风险为7。低于低风险的差异在统计学上没有统计学意义（P.= .72）。

我们对符合我们之前发表的家庭治疗标准的DVT或PE患者进行了2种低分子肝素制剂的随机单盲研究。我们没有发现替沙肝素优于达尔替肝素的证据。两种药物对DVT或PE的治疗都提供了安全有效的护理。对dalteparin有利的1.5%的差异的95% CI的上边界没有超过我们先前最小的临床重要差异4%。我们结合了出血和复发的终点，因为最近的数据表明，大出血的死亡风险超过了血栓复发的死亡风险。因大出血而死亡的风险估计为21%，因复发血栓而死亡的风险估计为15%。²¹

据我们所知,我们的研究是研究最多的LMWH治疗管理完全是门诊病人,而且它是唯一的对比研究LMWH准备,唯一的随机门诊招收研究广泛的病人,和第一个随机门诊PE患者的研究。考虑到我们和其他人已经证明的安全性和有效性，我们认为纳入诊断为PE的患者是合理的。^5.那6.那22PE患者的结局与DVT患者相似。无患者死于复发性PE。我们相信我们的结果可以推广到其他治疗门诊(急诊科或门诊部)患者的中心，因为我们登记了超过80%的PE患者和大多数DVT患者。我们研究中的复发率和出血事件发生率与其他出版物相似。²我们只注册了症状患者（无症状患者具有更好的预后），我们的大多数患者具有特发性疾病或癌症，从而构成了已知的2组具有最高的复发风险，并且在癌症的情况下，出血。^23-26

我们的研究可能会受到批评，因为它是单身盲人，即只有医生被蒙蔽了。单盲设计进行了2个原因。首先，该研究不资料，双盲设计将受到昂贵的，特别是鉴于产品的不同浓度。其次，患者未盲目失明将不太可能影响结果，因为我们给患者没有理由怀疑一种药物比另一个药物更好。虽然研究中的医生没有说明对任何一种药物的偏好，但如果存在偏好，疑似复发情况下的诊断疑似偏差可能是患者随访期间的问题。然而，我们确保偏见在评估疑似复发事件和主要出血中，通过对所有疑似结果进行盲目的裁决和遵循良好的客观的准则来限制。用于确定样本大小的预期事件率基于唯一可用的已发布数据，文献清楚地支持定向假设。我们使用了复发和重大出血的结合终点，这与先前公布的静脉血栓栓塞患者的治疗研究相反。我们认为，联合终点是最合适的，因为两个终点都具有类似的临床重要性，这是组合终点的先决条件。^21那27在进行计划的临时分析后，我们将过早地停止我们的研究，表明在2组中的结果事件率几乎相同。我们随后对最初的470名患者进行了无用分析，这表明只有遗漏可能是我们最初计划的930名患者招募的可能性是足够的，以证明我们的假设。¹⁹无效分析是由研究统计学家(G.W.和K.O.)在不知道病人分配情况下进行的。比较低分子肝素(有部分门诊治疗)和静脉未分离肝素治疗DVT的3个试验，即使采用Mantel-Haenszel方法合并分析(数据未显示)，也没有显示出优于静脉未分离肝素的优势。^6.那28那29尽管缺乏优越性，但门诊治疗是世界各地的许多中心，至少是DVT的标准。

总之，我们的研究表明，Tinazaparin和DaltParin都提供了DVT或PE的有效和安全的门诊治疗。由于基于主要临床终点没有差异，所以代理的选择可以基于价格，药物递送系统和可用性等实际问题。

通信:Philip S. Wells，MD，MSC，渥太华医院公民校园，套房F647,1053 Carling Ave，渥太华，安大略省，加拿大K1Y 4E9（pwells@ohri.ca）.

被接受出版：2004年9月10日。

财务公开：没有任何。

资金/支持:本研究由加拿大研究主席从加拿大研究主席计划，渥太华，安大略省（P. S. Wells博士）提供支持;达尔豪斯大学的研究奖学金，哈利法克斯（Nova Scotia）（Dr Anderson）;伦敦西沙大学医学系的内部奖学金（Kovacs博士）;伦敦安大略省（Dr Rodger）的心脏和中风基金会颁发了Maureen Andrew新的调查员。