哮喘和冠状病毒病风险:一项系统回顾和荟萃分析
- 克里斯汀·詹金斯(christine.jenkins{at}sydney.edu.au)
摘要
背景个别病例系列和队列研究报告的关于COVID-19哮喘患者的脆弱性和死亡风险的结果相互矛盾。
研究问题哮喘患者感染、住院或COVID-19临床结果较差的风险是否更高?
方法基于五个主要数据库(包括2019年12月1日至2021年7月11日期间WHO新冠病毒-19数据库)对对照组(非哮喘)研究进行了系统回顾和荟萃分析。采用Sidik Jonkman随机效应荟萃分析汇总了患病率和风险比。
发现51项研究(95%可信区间6.87–9.30)将哮喘患者在新冠病毒-19阳性病例中的患病率汇总为8.08%。获得新冠病毒-19的风险比为0.83(95%可信区间0.73–0.95,p=0.01);住院的风险比为1.18(95%可信区间0.98–1.42,p=0.08);ICU入院的风险比为1.21(95%可信区间0.97–1.51,p=0.09);1.06(95%可信区间0.82–1.36,p=0.65)对于呼吸机使用,哮喘患者的死亡率为0.94(95%可信区间0.76–1.17;p=0.58)。各大洲的亚组分析显示,各大洲之间获得新冠病毒-19、ICU入院、呼吸机使用和死亡的风险存在显著差异。
解释与非哮喘组相比,感染SARS-CoV-2的风险降低。两组间住院、ICU、呼吸机使用情况差异无统计学意义。亚组分析显示,美洲、欧洲和亚洲的COVID-19结果存在显著差异。需要进行更多的研究来确认这种风险状况,特别是在非洲和南美洲,那里的研究很少。
摘要
与非哮喘组相比,感染SARS-CoV-2的风险降低。两组在住院、ICU、呼吸机使用和死亡率方面无显著差异。
介绍
哮喘是最常见的慢性疾病之一,据估计全球患病率超过3亿人[1]。由于新冠病毒-19继续在全球传播,截至2021年7月15日,死亡人数超过405万[2人们担心,哮喘患者感染这种疾病的风险更高,或者结果更差。
根据各种地方或国家级病例系列和分析,关于哮喘患者对新冠病毒-19的易感性有不同的报告[3.].也进行了几项荟萃分析,但其结论受到限制,因为在分析中纳入了新冠病毒-19非PCR确诊病例和病例系列,从而产生了显著的选择偏差[4- - - - - -6) (表S1).大多数只关注死亡率,而不关注其他重要因素,如感染风险、住院风险、ICU入院风险以及入院时呼吸机的使用[7- - - - - -9].
随着各国解除封锁,全面了解全球哮喘患者中的新冠病毒-19风险对于考虑到全球疫苗供应有限的疫苗分配的优先顺序至关重要。因此,我们旨在仅基于rt-PCR证实的新冠病毒的对照研究进行全面的系统评价和荟萃分析-19例病例,以确定哮喘患者感染、住院、ICU入院、呼吸机使用和新冠病毒-19死亡率的合并患病率和总体风险。
方法
搜索策略和选择标准
该系统综述和荟萃分析是关于哮喘患者COVID-19风险的活系统综述的一部分。我们的第一个荟萃分析包括截至2020年5月26日的研究,此前已发表[5]由于当时大流行的早期阶段,包括预印。该方案在PROSPERO(CRD42020222303)上进行了前瞻性注册和发布(附录1).系统评价和meta分析(PRISMA)首选报告项目用于报道本研究。
搜索策略和选择标准
全面搜索电子数据库,包括Cochrane中央对照试验登记册(中央),Cochrane系统评价数据库,PubMed,Medline和WHO新冠病毒-19数据库在2019年12月1日至2021年7月11日期间进行。还进行了相关系统评价参考文献的手动搜索。如果信息缺失,我们尽可能联系作者。如果研究确定了慢性阻塞性肺疾病患者我们要求他们说明这是否包括哮喘,并要求提供这些数据。
我们纳入了所有基于逆转录酶-聚合酶链反应(rt-PCR)阳性的确诊COVID-19成人患者的初级对照研究,并以英文发表,该研究之前已被诊断为哮喘。哮喘的定义根据个体研究的定义,包括来自医疗记录、医生诊断和自我报告的哮喘。我们排除了≤15名参与者的研究、预印本和未用英文发表的研究。中的搜索策略可用附录2.
数据收集
两名评审员(AS和SA)使用Rayyan QCRI筛选标题和摘要,排除无关研究[10].全文文章随后被独立审查,分歧得到解决通过协商一致并将其提交给第三个审稿人(CJ)。研究之间的潜在重叠是在全文审查中确定的,以防止重复计算个别患者。通过比较研究国家、地点、环境(医院/社区)、参与者(成人/儿童)、研究周期和样本量来决定是否纳入。数据提取使用标准电子表格,纳入研究的质量评估使用纽卡斯尔-渥太华量表[11].分歧通过更广泛的团队(AS、SA、GL和CJ)内部的讨论得到解决。不需要IRB批准,因为本研究没有独立或前瞻性地收集患者数据。
结果
研究结果为(i)感染COVID-19的风险,表示为预先诊断有哮喘的COVID-19确诊患者的比例;(ii) COVID-19住院风险(确诊COVID-19患者因哮喘住院的比例);(iii)进入ICU的风险(确诊的COVID-19哮喘患者进入ICU的比例);(v)死亡风险(确诊的COVID-19哮喘患者死亡或存活的比例)。
数据分析
描述性统计被用来总结被纳入的研究的细节表1.纽卡斯尔-渥太华分级表(NOS) [11]用于评估纳入研究的方法学质量,该研究基于相关研究设计、队列或病例对照。一颗星被分配到选择和结果或暴露领域多达2颗星被分配到可比性领域。在所有三个域中总共分配了9颗星。总分1-3分为低质量,4-6分为中等质量,7-9分为高质量。
进行了两组主要的meta分析。为了汇总COVID-19患者中的哮喘患病率,我们使用二项分布建模研究内变异性,并计算基于Wilcoxon评分检验的置信区间。
对于所有二元结果,我们进行了Sidik-Jonkman随机效应元分析(假设不仅存在一个真实效应大小,而且存在真实效应大小的分布)。我们通过进行正式的同质性测试和评估由于异质性(I2)预先指定的亚组分析按大陆和研究质量(低、中、高)进行,单变量元回归使用年龄和当前和以前吸烟者的比例作为协变量。
通过基于回归的爱格试验和轮廓增强漏斗图的眼球评估,对小型研究效果进行了评估。
除了汇总的效应大小和95%置信区间外,我们还报告了预测区间。所有汇总的结果都以森林图的形式呈现。所有统计分析使用Stata 16 (StataCorp LLC, College Station, TX, USA)进行。
后果
搜索结果是30682次引用。删除重复后,筛选标题和摘要18 553篇,剔除17 553篇。在剩余的1000篇文章中,有949篇经过全文审查后被排除。本综述共纳入51项研究。有重叠患者群体的研究如果报告的结果相同则被排除在外(图1).
描述性属性
本综述基于1 471 643例COVID-19检测患者,其中965 551例COVID-19阳性,报告了与哮喘相关的信息。样本数目由52个[12]至417 366人[13]。大部分研究是以医院为基础的(34项研究),而3项是研究[14- - - - - -16],其中14个社区的环境是混合的[16- - - - - -28].研究来自21个国家,分布在5大洲——欧洲(n=17)、北美(n=13)、亚洲(n=12)、南美洲(n=5)、非洲(n=2)和澳大利亚(n=2)。所包含的研究的总结在表1.
根据rt-PCR检测结果,在新冠病毒-19阳性患者中,参与者的平均年龄为52.0±12.9岁 年,42.64%为男性(n=459) 在47/51项研究中,有640人吸烟,其中5.4%是目前的吸烟者(n=38) 来自23/51项研究的672人)和9.8%的人曾经吸烟(n=43) 感染新冠病毒19的人群中哮喘的患病率为8.08%(95%可信区间6.87–9.30;同质性检验p<0.001)。约25%的人患有高血压(n=135) 来自35/51项研究的274名患者中,14.3%患有糖尿病(n=78) 来自38/51项研究的923例)和3%患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)(n=15) 636份来自29/51项研究)。
获取COVID-19风险的meta分析
10项研究的汇总分析(n=785 151)与无哮喘的人群相比,哮喘患者获得新冠病毒-19的风险比(RRR)降低了17%(RR 0.83,95%CI 0.73–0.95;p=0.01;图2).有相当大的异质性(I2=98.46%)。按年龄进行的meta回归显示,年龄越大哮喘患者感染COVID-19的风险越高(meta回归系数为0.014,95% CI=0.004至0.025,p=0.006)。此外,r平方显示45.51%的研究之间的方差可以用年龄来解释。当年龄作为meta回归的调节因素时,异质性仍然很高(I2=92.03%),这意味着它不是研究之间差异的主要因素。未发现当前吸烟者(5/10研究;p=0.09)和前吸烟者(2/10研究;p=0.94)之间存在统计显著相关性。
住院风险的Meta分析
在18项研究(n=411)中,我们观察到哮喘患者与非哮喘患者(RR 1.18,95%CI 0.98–1.42,p=0.08)从新冠病毒-19入院的风险在统计学上无显著差异 093)纳入本分析。观察到相当大的异质性(I2=98.86%),参见图3.按年龄、当前吸烟者(仅来自9/18的研究)和前吸烟者(仅来自6/18的研究)进行的meta回归显示,哮喘患者因COVID-19住院的风险没有相关性。
ICU住院风险的Meta分析
在21项研究(n=192)的汇总分析中,哮喘患者与非哮喘患者入住ICU的风险无统计学差异(RR 1.21,95%CI 0.97–1.51,p=0.09) 观察到显著的异质性(I2=94.21%),参见图4以吸烟者(4/21项研究)为调节者的元回归分析发现,ICU入院风险在统计学上显著降低(元回归系数)−0.00009,95%置信区间=−0.0002至−2.65×106,p=0.043)。以年龄和当前吸烟者(9/21研究)为调节因素的元回归分析未显示有统计学意义的结果(分别为p=0.15和p=0.37)。
ICU患者使用呼吸机风险的Meta分析
关于机械通气的可能性,在11项研究中(n=101 694)在本分析中,哮喘患者在ICU接受呼吸机治疗的风险与非哮喘患者在统计学上没有显著差异(RR 1.06,95%0.82至1.36,p=0.65)2=87.91%)。看到图5.与年龄和当前吸烟者的meta回归(4/11研究)没有显示有统计学意义的结果(p=0.276和p=0.260)。然而,将吸烟者作为调节者的meta回归(2/11研究)发现使用呼吸机的风险降低(meta回归系数为- 0.0022,95% CI= - 0.0037至- 0.0007,p=0.004)。
死亡风险的Meta分析
在本次分析汇集的32项研究(n=379 381)中,哮喘患者与非哮喘患者因COVID-19死亡的风险差异无统计学意义(RR 0.94, 95% CI 0.76-1.17, p= 0.58)。观察到相当大的异质性(I2=94.85%)。看到图6.当纳入年龄作为meta回归的调节因素时,年龄对死亡风险的降低没有统计学意义(p=0.219)。目前吸烟者(14/21研究)和以前吸烟者(7/21研究)也没有发现有统计学意义的关联(p=0.458和p=0.288)。
亚组分析
各大洲的亚组分析显示,在截至2021年7月11日的期间,各大洲之间感染COVID-19的风险存在显著差异(p=0.001,具有统计学意义)。亚洲的危险度最低(RR 0.66, 95% CI 0.57-0.75),其次是北美(RR 0.78, 95% CI 0.69-0.89)、南美(RR 0.84, 95% CI 0.82-0.85)和欧洲(RR 1.01, 95% CI 0.82-1.26)。在住院治疗方面,各大洲之间没有发现重大差异(p=0.128)。然而,不同大陆间ICU住院情况存在相关差异(p=0.007,差异有统计学意义)。风险最高的是亚洲(RR 1.81, 95% CI 1.12-2.91),其次是欧洲(RR 1.04, 95% CI 0.86-1.27)、北美(RR 0.96, 95% CI 0.72-1.27),南美洲最低(RR 0.84, 95% CI 0.75-0.93)。
各大洲使用呼吸机的风险差异也有统计学意义(p<0.001)。风险最高的是欧洲(RR 1.59, 95% CI 1.26-2.00),其次是亚洲(RR 1.19, 95% CI 0.74-1.91)、北美(RR 1.02, 95% CI 0.74-1.42)和南美洲(RR 0.50, 95% CI 0.82-1.36)。同样,各大洲的死亡风险也存在很大差异(p=0.011)。风险最高的是亚洲(RR 2.01, 95% CI 1.19-3.39),其次是欧洲(RR 0.85, 95% CI 0.68-1.05)、北美(RR 0.79, 95% CI 0.58-1.06)和南美(RR 0.72, 95% CI 0.47-1.12)。
按研究质量进行的死亡风险亚组分析显示,一项中等质量研究的风险显著高于三十项高质量研究(RR 1.45,95%可信区间1.14–1.87)与RR 0.92,95%可信区间0.74-1.15;p值0.007)。
讨论
这项荟萃分析旨在根据对照研究严格评估哮喘患者对新冠病毒-19的易感性。它显示,在rt PCR检测新冠病毒-19阳性的人群中,哮喘患病率为8.08%。这一合并患病率高于我们之前荟萃分析中的7.46%[30.分析了包括截至2020年5月的预印本在内的研究。只有一项研究[31]被纳入本荟萃分析。这是由于纳入标准更严格,只纳入已发表的非哮喘对照组研究,并排除病例系列和单组队列研究。此外,这两种流行率都低于全球自我报告的哮喘症状流行率8.6% [32].
虽然在这项荟萃分析中估计的比例低于英国最近的两项研究[27]报告了在感染B.1.1.7变异的人群中患病率约为15%,在意大利的其他研究也报告了较低的患病率[33在土耳其[34](2000例为2.1%,565例为3.7%)。
在报告这些疾病的研究中,我们发现高血压(25.7%)和糖尿病(14.3%)合并比例较高。这些研究主要来自医院研究(35项研究中有22项报告高血压,38项研究中有24项报告糖尿病)。
这项研究发现,获得COVID-19的风险显著降低了17% (95% CI 5%-27%),与我们之前研究报告的14%的降低类似[5].这一结果与美国密苏里州的一项研究类似,该研究报告称,哮喘患者的COVID-19检测阳性率较低与非哮喘患者(69.2%与81.9%) [35]墨西哥的一项社区研究也显示,与阴性组相比,新冠病毒-19阳性组的哮喘患者比例较低(2.8%)与3.7%;或0.74,95% ci 0.71-0.77) [21,36].
各大洲的亚组分析显示,各大洲感染COVID-19的风险存在显著差异,最低的是亚洲(RR 0.66, 95% CI 0.57-0.75),其次是北美(RR 0.78, 95% CI 0.69-0.89)、南美(RR 0.84, 95% CI 0.82-0.85)和欧洲(RR 1.01, 95% CI 0.82-1.26)。此外,我们注意到,在有数据的四个区域中,有三个区域的风险降低具有一致性。从中国收集的三项研究发现,亚洲的风险降低是一致的[31],以色列[21]和韩国[37],所有国家都有较高的检测制度,这可能解释了区域之间的差异。然而,与基于医院的研究相比,这样的社区研究分析可以更好地反映风险的真实性质。同样需要注意的是,这一结果可能并不反映亚洲其他国家,如印度和东南亚,这些国家的检测制度还没有这么广泛。
与非哮喘人群相比,哮喘患者获得新冠病毒-19的风险较低,可能有几种机制。何鸿燊的回顾性研究等.[38]研究表明,哮喘不仅与较低的不良预后风险相关,而且与嗜酸性粒细胞增多有关(≥200 哮喘患者和非哮喘患者的嗜酸性粒细胞(CELL/muL)也被报道与降低死亡率风险有关。虽然没有统计学意义,但与非哮喘患者相比,本研究中哮喘患者嗜酸性粒细胞增多的比例更高(38.2%)与32.3%) (38].
此外,如另一项研究所报告,哮喘患者血管紧张素转换酶-2(ACE2)受体的表达明显低于COPD患者和健康对照组,这可能是获得新冠病毒-19的风险较低的原因[6]这表明ACE2的表达随着年龄的增长而增加(p=0.03)。这支持了我们的分析结果,该结果显示了强有力的证据,表明年龄的增长与获得新冠病毒-19的风险增加有关。最后,卫生当局建议哮喘患者保持社交距离,并特别小心避免感染新冠病毒-19。这在20世纪早期尤其如此当假定潜在肺部疾病的额外风险相当大时,大流行[39)被哮喘患者认真对待,他们感染的风险也相应降低了。
在本研究中,我们还发现了住院、住院时进入ICU和使用呼吸机的类似风险。尽管如此,我们注意到住院治疗虽然没有统计学意义,但合并点估计值表明,哮喘患者因COVID-19住院的风险可能增加18%,置信区间宽(95% CI - 2%至42%)。
类似地,对于ICU入院,虽然没有统计学意义,但汇总点估计表明哮喘患者因新冠病毒-19而入住ICU的风险可能增加21%(95%可信区间)−来自中国的一项研究(王)[40])另一个来自科威特(Almazeedi)[41])报告的风险比分别为5.16和4.08,远高于其他研究。这些风险差异可能与资源分配和可用性有关,或与种族或其他环境因素造成的脆弱性差异有关。
本研究和我们之前的荟萃分析的一个重要发现是,新冠病毒-19引起的哮喘患者和非哮喘患者的死亡风险相似。虽然这可能是由多种因素造成的,但最近的两项布地奈德随机对照试验[42,43],一种常开给哮喘患者的吸入性皮质类固醇,这增加了这种情况是吸入性皮质类固醇作用的可能性。他们报告称,早期吸入布地奈德降低了紧急医疗护理的可能性,缩短了从COVID-19康复的时间。其中一项有146名参与者参与的STOIC开放标签试验显示,布地奈德治疗需要8名参与者,以减少COVID-19恶化,布地奈德组的临床恢复比常规治疗快一天(7天[95% CI 6 - 9])。与第8天[7至11];Log-rank检验p=0·007)[42].另一项研究是对作为预印本出版的PRINCIPLE试验的中期分析,该试验将751名服用布地奈德的受试者随机分为1028名接受常规护理的受试者和643名接受其他干预的受试者,结果显示布地奈德组的康复速度快于常规护理的受试者(危险比1.208[95%BCI 1.076–1.356]),优势概率0.999,预计效益[95%BCI]为3.011[1.134–5.41]天)[43].
这项研究的一个局限性是纳入了来自非洲和南美洲的极少数研究。此外,大多数研究都是基于医院的,这可能是因为只包括经rt-PCR证实的新冠病毒-19病例。我们选择rt-PCR阳性,以更确定我们对哮喘之间相关性的估计以及一些重要的新冠病毒-19结果。由于PCR检测方案显示国家之间存在巨大差异,我们的结果可能无法推广到贫穷和边缘化的地区,或者不太可能寻求检测的群体。在这些地区,由于对哮喘患者真实比例的检测不足,很可能因为普通公众感染新冠病毒-19的比例比官方报告高出很多倍[44,45].
由于本综述中包含的大量基于医院的研究,可能还存在对那些更不适者的潜在选择偏倚。即便如此,有10项研究发现,获得感染的风险是基于社区的(n=726,269),我们希望这能为普通社区提供更好的风险代表。
关于吸烟的信息也很少(51项研究中只有23项表明当前吸烟者的比例,51项研究中有10项表明以前吸烟者的比例)。因此,基于这10项研究,我们发现,有吸烟史的人进入ICU的风险较低,然而,这一最小的信息限制了我们对吸烟影响评估的通用性。尽管有这些局限性,我们纳入的大多数研究都是高质量的,选择偏差最小,这是因为它们的样本量大,通过电子健康记录或数据链接的数据来源,导致随访损失最小。我们还使用了一些硬性指标,如COVID-19感染(PCR阳性)、住院、ICU住院和死亡,这些指标在全球范围内普遍明确,限制了分类偏倚的风险。我们还对小型研究效果进行了漏斗图和Egger’s检验来探索发表偏倚的存在,我们发现大多数结果没有显示发表偏倚的迹象。
此外,我们的结论是基于报告哮喘患者和非哮喘患者详细信息的研究,这些患者的新冠病毒-19感染状态通过rt PCR结果得到确认,而不仅仅是大流行背景下的症状或疑似病例。我们无法获得能使我们确定哮喘患者是否感染新冠病毒的信息在未接受检测的轻度或无症状病例中过度代表。
总之,这项分析的结果表明,在这些对照研究中,COVID-19 rt-PCR阳性的人群中,哮喘患病率为8.08%。总体研究结果表明,与非哮喘患者相比,哮喘患者感染COVID-19的风险更低,但当rt-PCR阳性时,住院、ICU住院、使用呼吸机和死亡的风险类似。随着SARS-CoV-2病毒的快速进化和全球变异的出现,对哮喘患者必须保持谨慎。在整个大流行期间,仍然需要进行更高质量的社区研究以及定期的风险评估和新数据审查。此外,还需要进行更多的研究来确认这一风险状况,特别是在非洲和南美洲,这些国家没有任何合格的研究。
致谢
这项研究是自费的。AS由新南威尔士大学悉尼分校的科学博士奖学金支持。通讯作者可以完全访问研究中的所有数据,并对提交发表的决定负有最终责任。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
作者的贡献:AS和SA完成了文献检索、标题/摘要筛选和纳入/排除综述、数据提取和质量评估,并为撰写综述做出了贡献。GL进行了统计分析,并协助撰写了审查报告。CJ发起了这项审查,聘请了共同作者,是第三个独立审稿人,并监督研究从开始到完成。她为撰写和审阅所有草稿做出了贡献。
利益冲突:Sunjaya博士没有什么要披露的。
利益冲突:阿利达博士没什么可透露的。
利益冲突:迪·坦纳博士没什么可透露的。
利益冲突:詹金斯博士没有什么可透露的。
- 收到了2021年4月27日。
- 接受2021年8月2日。
- 版权所有©作者2021。
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