早期使用硝唑尼特治疗轻度新冠病毒-19疾病:随机、安慰剂对照试验
- 帕特里夏·R·M·罗科1.,14⇑,
- 佩德罗·l·席尔瓦1.,14,
- 费尔南达·F·克鲁兹1.,14,
- 小马可·安东尼奥C.M2.,
- 保罗·F·G·M·M·蒂尔诺3.,
- 马科斯·A·莫拉4.,
- Luís Frederico G. De Oliveira5.,
- 克里斯蒂亚诺·C·利马6.,
- 埃泽奎尔·多斯桑托斯7.,
- 小沃尔特F8.,
- 安娜·保拉·费尔南德斯9,
- 克莱伯·G·弗兰奇尼10,
- 埃里克·马格里2.,
- 奈良·德莫雷斯3.,
- 何塞·马里奥·冈萨尔维斯4.,
- 炭疽黑色素5.,
- 伊沃尼斯多斯桑托斯酒店6.,
- 纳塔利亚·F·佩斯7.,
- 保拉·V·M·马西尔8.,
- 莱萨P.罗查9,
- 亚历克斯·德卡瓦略9,
- 佩德罗·奥古斯托·阿尔维斯11,
- 何塞·路易斯·莫德纳12,
- 阿图尔·T·科尔代罗10,
- 丹妮拉·B·特里维拉10,
- 拉斐尔·E·马尔克斯10,
- Ronir r·路易斯1.,
- 保罗·佩洛西13和
- 何塞·罗伯托·拉帕和席尔瓦1.
- 代表SARITA-2调查人员
- 1.里约热内卢联邦大学,巴西里约热内卢
- 2.巴西圣保罗圣卡埃塔诺市艾伯特萨宾市急诊医院
- 3.巴西圣保罗市巴鲁里市政医院弗朗西斯科·莫兰医生
- 4.巴西米纳斯吉拉斯市福拉区泰瑞辛医院
- 5.巴西圣保罗索罗卡巴圣米塞里科迪亚医院,索罗卡巴
- 6.巴西巴西利亚区联邦区议会秘书处
- 7.巴西圣保罗包鲁市萨乌德包鲁市政秘书处
- 8.Guarulhos市政秘书Saúde de Guarulhos, Guarulhos, São,巴西圣保罗
- 9巴西米纳斯吉拉斯贝洛奥里藏特联邦米纳斯吉拉斯大学瓦辛纳斯技术中心
- 10巴西国家生物科学实验室(LNBio)和巴西能源和材料研究中心(CNPEM),巴西坎皮纳斯
- 11Instituto René Rachou - Fiocruz,贝洛奥里藏特,米纳斯吉拉斯州,巴西
- 12巴西坎皮纳斯坎皮纳斯州立大学
- 13热那亚大学外科科学与综合诊断学系,意大利热那亚
- 14这些作者对手稿的贡献不相上下
- Patricia Rieken Macedo Rocco教授,医学博士,博士,肺研究实验室,Carlos Chagas Filho生物物理研究所,健康科学中心,联邦大学里约热内卢de Janeiro, Avenida Carlos Chagas Filho, 373, bloo G-014, Ilha do Fundão, 21941-902,里约热内卢de Janeiro, RJ,巴西。电子邮件:prmrocco{at}biof.ufrj.br
摘要
硝唑沙尼具有广谱抗病毒活性体外然而,没有证据表明它对SARS-CoV-2感染有影响。
在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中,成年患者最多出现3例 在出现新冠病毒-19症状(干咳、发热和/或疲劳)后的几天内入选。通过鼻咽拭子上的RT-PCR确认SARS-CoV2感染后,患者被随机分为1:1接受硝唑胺(500 mg)或安慰剂,每天三次,共5次 主要结果是症状完全缓解。次要结果是病毒载量、实验室检查、炎症的血清生物标志物和住院率。还评估了不良事件。
2020年6月8日至8月20日,筛查1575例患者。其中392例(198例安慰剂,194例硝唑胺)进行了分析。从症状出现到第一剂研究药物的中位时间为5(4-5)天。在为期5天的研究访问中,nitazoxanide组和安慰剂组的症状缓解没有差异。在nitazoxanide组中,29.9%的患者的拭子检测结果为SARS-CoV-2阴性对安慰剂组为18.2%(p=0.009)。与安慰剂相比,硝唑沙尼治疗后病毒载量也降低(p=0.006)。从治疗开始到结束,硝唑沙尼组的病毒载量减少百分比(55%)高于安慰剂组(45%)(p=0.013)。其他次要结果没有显著差异。未观察到严重不良事件。
在轻度冠状病毒-19患者中,硝唑沙尼组和安慰剂组在5周后症状缓解无差异 几天的治疗。然而,早期的硝唑沙尼治疗是安全的,并且显著降低了病毒载量。
摘要
这是第一项评估早期硝唑沙尼治疗轻度冠状病毒-19的效果的研究。硝唑沙尼在治疗5天后没有加速症状缓解,但确实显著降低了病毒载量,没有严重的不良事件。
介绍
大多数感染严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)的患者表现出轻微的冠状病毒病(Covid-19)症状,并在支持性护理下康复;然而,在某些宿主中,即使是轻微的疾病也可能进展到临床恶化或延长病程[1.].迄今为止,没有任何治疗干预措施被证明对轻度新冠病毒-19有效。
药物再利用被认为是寻找有效的新冠病毒-19疗法的一个重要工具,因为它减少了开发成本和时间[2.].尼他唑胺是一种经临床批准的商用抗寄生虫药,已被发现具有广谱抗病毒活性,包括抗冠状病毒、流感病毒、乙型和丙型肝炎病毒[3.]此外,在Vero CCL81细胞中,它在低微摩尔浓度下可抑制SARS-CoV-2复制[4.]此外,硝唑尼德口服生物利用度高,耐受性好,因此,如果证明有效,它是治疗新冠病毒-19的一个有希望的替代方案体内[3.]。从公共卫生的角度来看,在症状出现后立即开始早期治疗以降低病毒载量和防止疾病进展的疗效尤其具有吸引力。然而,没有证据表明其作为治疗轻度新冠病毒-19患者的安全性或有效性。
在此背景下,进行了一项多中心、随机、安慰剂对照试验,以评估早期硝唑尼特治疗是否能有效加速症状缓解。其次,还评估了硝唑尼特与安慰剂相比的病毒载量、炎症标志物、住院率和安全性。
方法
研究设计
在巴西的5个独立紧急护理中心和2家医院进行了一项双盲安慰剂对照试验(补充表S1).该试验由执行委员会设计,并由巴西国家研究伦理委员会(CAAE:32258920.0.1001.5257)和参与试验地点的各个伦理委员会批准。该试验由巴西科学、技术和创新部资助通过国家科学技术发展委员会(CNPq)。硝唑沙尼由Eurofarma免费提供,该公司在试验的设计或进行中没有进一步的作用。执行委员会确保数据的准确性和试验对方案的忠实性,该方案已在巴西临床试验注册中心(REBEC)注册号为RBR-4nr86m和ClinicalTrials.govNCT04552483。由临床试验和传染病专家组成的独立数据和安全监测委员会(DSMB)在25%、50%和75%的参与者完成了14项试验后召开 随访天数,并在每四分位获得关于不良事件和疗效结果的信息。
该试验是根据赫尔辛基宣言和国际协调会议(ICH)良好临床实践指南(E6R2)的原则进行的。在线临床监测和质量控制外包给一家合同研究组织(ATCGen,Campinas,巴西)。本报告遵循综合报告试验标准(CONSORT)指南[5.].最终方案、试验方案的修订和变更,以及最终的统计分析方案均在本文档中详细说明补充的方法.
患者
连续成年患者(18岁) 年或以上)出现新冠病毒-19临床症状(在本试验中定义为干咳、发热和/或疲劳)不超过3 排除标准为:逆转录酶定量实时聚合酶链反应(RT-PCR)阴性在鼻咽拭子样本上检测SARS-CoV-2;无法吞咽;先前存在的妨碍安全进行研究程序的条件,包括严重的肾脏、心脏、呼吸、肝脏或自身免疫性疾病,过去5年的癌症 年,或已知对硝唑沙尼过敏或超敏;30年内使用硝唑沙尼治疗 临床怀疑为细菌性肺炎或肺结核。
随机化和掩蔽
根据计算机生成的随机数字列表,患者被随机分配(1:1)接受安慰剂或硝唑胺(500mg口服溶液,20mg·mL)−1.[25 每日三次,每次5毫升 安慰剂和硝唑尼德颜色匹配,以确保评估人员在所有时间点都不知道组分配情况。
程序
第0天(基线)评估患者的资格。从患者身上获得知情同意,或如果患者无法提供来自健康保健代理的同意。然后收集鼻咽拭子进行RT-PCR测试。为了减轻任何偏倚,所有的RT-PCR分析都集中在米纳斯-格拉联邦大学的CT-VACANIAS上。样本在收集当天由商业快递发送。SARS-CoV-2检测呈阳性的患者(结果为1-2) RT-PCR后天)(图1)通过电话联系他们,并要求他们返回他们最初所在的医疗机构。现场调查人员随后进行全面体检,测量体温、心率和呼吸频率、血压和外周血氧饱和度。种族、当前药物和症状发生日期患者自行报告t。然后抽血测量全血计数、C反应蛋白(CRP)和血清炎症生物标志物(白细胞介素[IL]-6、白细胞介素-8、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子[TNF]-α和干扰素[IFN]-γ)(见补充的方法有关RT-PCR检测和生物标记物评估的详细信息).
所有患者都带回家一份症状日志,旨在收集日常症状、新症状和每个症状的解决日期的信息(补充表S2).研究数据由每个研究地点的指定工作人员直接输入电子数据库,并由ATCGen的外部试验监测人员进一步验证。
治疗结束后一天,患者返回研究地点,返回其症状日志,并提供新的鼻咽样本用于RT-PCR,血样用于全血计数、CRP和血清生物标记物。数据验证完全由指定的研究现场经理完成,必要时由ATCGen工作人员协助。
主要结果
主要结果是5周后三种感兴趣的症状(干咳、发热和/或疲劳)完全消失 几天的治疗。
次要结果
次要结果是鼻咽拭子样本的病毒RNA载量减少(从基线检查到治疗结束后第二天);改善实验室参数(包括炎症的血清生物标志物);以及完成治疗后住院的发生率。通过电话联系未返回研究地点接受治疗或治疗结束后未返回研究地点的患者,了解不依从的原因,然后将其排除在方案分析之外(补充的方法).在整个试验过程中,通过审查从登记到第14天的电子病历、体检、生命体征和实验室测试,监测不良事件,无论级别如何。使用《监管活动医学词典》(MedDRA,版本23.0)进行分类。
统计分析
我们估计样本量为392名患者(每组196名,分配比例为1:1)在双侧显著性水平α=0.05的情况下,与安慰剂相比,尼他唑胺起效后无症状天数增加11%,检测能力为85%。人口统计学、实验室和临床数据采用描述性统计。定性变量采用Fisher精确检验。Mann-WhitneyU组间比较和组内比较分别采用Wilcoxon检验。在SPSS Version 27环境(IBM公司,Armonk, NY)中进行统计分析,双尾p-value<0.05被认为是显著的(补充的方法).
后果
在2020年6月8日至8月20日期间,在研究地点对1575名患者进行了资格评估。其中475名患者通过RT-PCR检测为SARS-CoV-2感染阳性,并进行了随机分组。图2总结研究参与者的入组和随访情况。随机化前排除的原因包括第0天收集的阴性RT-PCR和/或无新冠病毒-19症状(n=1062)、拒绝参与(n=27)、第一次给药前住院(n=5)和其他原因(n=6)。随机化后(n=475),患者因中断干预(n=41)、中度不良事件(n=7)和住院(n=10)而被排除在外。在前2个月内,硝唑沙尼组的6名患者和安慰剂组的1名患者因中度腹泻和呕吐而中断治疗 天;两名患者都经历了新冠病毒-19症状的改善。10名患者(每组5名)因临床恶化而住院;没有一名患者完成了5天的疗程。两名患者,均为硝唑沙尼组,均需要入住重症监护室(补充表S3).在分析过程中,由于方案偏差、主要结果数据缺失或不可评估性,12名患者被排除在硝唑沙尼组之外,15名患者被排除在安慰剂组之外,导致研究人群为392名患者(硝唑沙尼组194名,安慰剂组198名)。
基线特征
基线检查时患者的特征如所示表1. 两组的人口统计学和临床特征是平衡的。年龄从18岁到77岁不等 年。超过一半(53%)的女性和69%的白人。关于开始治疗的时间,8%的患者在症状出现后第1天登记,25%在第2天登记,67%在第3天登记。症状发作与首次服用硝唑沙尼或安慰剂之间的中位(IQR)时间为5(4-5) 天。发烧、干咳和疲劳是登记时最常见的临床特征。在基线检查时,两组患者鼻咽拭子在基线检查时的总体病毒载量中位数(IQR)没有显著差异。研究人群在基线检查时的其他特征见补充表S4.
次要结果
五点以后 治疗天数内,与安慰剂组相比,硝唑沙尼组的病毒载量较低(p=0.006)(表3)。此外,从第0天起病毒载量减少的百分比(基线)(表1)至第五天(表2)硝唑沙尼组(55%)的治疗效果显著高于安慰剂组(45%)(p=0.013)。在治疗访视结束时,29.9%的患者接受了硝唑尼特治疗对安慰剂组18.2%的患者在RT-PCR检测中对SARS-CoV-2呈阴性(p=0.009)(表3).生命体征(补充表S3),总白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数,CRP水平,以及炎症的血清生物标记物(表3)硝唑沙尼组基线治疗和第5天治疗之间以及硝唑沙尼组和安慰剂组之间没有差异。没有完成硝唑沙尼5天疗程的患者住院(补充表S3).
两组均未报告死亡或危及生命的不良事件。在5天的治疗过程中,两组患者均出现轻度和中度不良事件(硝唑沙尼,30.9%;安慰剂,30.4%)(表4)。最常见的不良事件(1级和2级)有腹泻、头痛和恶心,两组之间无显著差异。四名患者报告了严重不良事件(单独头痛或伴有腹泻);然而,在安慰剂组更为常见。尿变色是硝唑沙尼治疗的一个已知副作用,这可能会引起人们对无意揭盲的担忧。然而,尽管这一事件在治疗组确实更为常见,但接受安慰剂的患者也有报告(5.6%)对(分别为1.5%)(表3).
讨论
在这项针对轻度新冠病毒-19患者的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中,我们发现5周后,硝唑沙尼与安慰剂的症状缓解(干咳、发热和疲劳)没有差异 治疗天数。硝唑沙尼是安全的,显著降低了病毒载量,并增加了5天后SARS-CoV-2检测阴性的患者比例 与安慰剂相比,治疗天数。硝唑沙尼没有阻止住院或影响全血计数、CRP水平或炎症的血清生物标记物的任何变化。此外,硝唑沙尼价格低廉,可广泛使用,迄今为止,还没有其他推荐的治疗对该人群有任何益处。
迫切需要新冠病毒19的循证药物治疗。在具有挑战性的大流行背景下,药物再利用可以减少耗时的药物开发过程,并允许向人群快速部署有效疗法[2.].在本试验实施之前,NIH临床收藏(NCC)图书馆(一个由727种FDA批准的药物或类药物化合物组成的图书馆,有在人类临床试验中使用的历史记录)进行了潜在风险筛选体外抗SARS-CoV-2的抗病毒活性(补充图S1).硝唑沙尼及其活性代谢物替唑沙尼可显著降低VeroE6、人类胚胎肾(HEK 293T)和肺上皮(Calu-3)中的病毒载量感染SARS-CoV-2的细胞,不会导致细胞活力的丧失。硝唑沙尼的不良反应是众所周知的,因为它从1996年开始商业化销售并在临床上使用;事实上,本试验中使用了一种商业制剂。每12周服用500毫克的给药方案 h是公认的,通常用于治疗肠道寄生虫病[5.]在我们的研究中,给药剂量相同,但每8小时给药一次 h、 基于体外我们小组的药理学研究和已发表的血浆浓度数据[6.–8.],以最大限度地发挥SARS-CoV2的潜在抑制作用体内[7.].我们假设,人体安全剂量下的最高血清浓度与最大体外有效的抗病毒药物浓度将转化为在批准剂量下实现病毒抑制的更高潜力[10].
5年后对轻度新冠病毒-19患者进行评估时,硝唑沙尼未能达到主要疗效 治疗天数。符合体外数据显示,轻度冠状病毒-19患者服用硝唑沙尼5天疗程后,病毒载量显著降低。这种效应可能具有流行病学影响,有可能减少SARS-CoV-2的社区传播[9,10],发病率[11],以及死亡率[12].
我们在症状出现后尽快登记轻度新冠病毒-19患者,因为抗病毒药物在感染的这个阶段似乎更有效[13].报名截止点为3 首发症状出现后天;然而,由于治疗是在确认SARS-CoV-2感染后才开始的,因此开始治疗的中位时间为5(4-5) 症状出现后天(表1)在先前的抗病毒药物试验中,开始治疗的中位时间为13 日子[14], 9 日子[15], 8–9 日子[16],和4-5 日子[17]症状出现后。尽早开始治疗可能更有效,因为SARS-CoV-2病毒载量峰值通常出现在症状出现之前[18而在Covid-19的后期阶段,主要是全身炎症而不是病毒致病性,此时抗病毒治疗可能无效[18,19].此外,还进行了5项分析 治疗后几天,由于时间较长,大多数患者的症状缓解与治疗无关;在以前的研究中,从症状开始到缓解的时间中位数为8(6.25–11.5) 日子[20].
除了时间安排外,可能使我们的研究结果偏向硝唑尼特治疗组的另外两个因素是出现时的新冠病毒-19的严重程度和样本的良好人口学特征。只有轻度新冠病毒-19的患者入选;大多数是年轻人(18-39岁),很少有合并症(12-18%)联合用药的频率较低(不到样本的20%)等最近报道了联合抗病毒治疗对重度新冠病毒-19患者的重要性,旨在降低病毒载量和缓解症状[17].
硝唑胺剂量频率的增加并未导致不良事件发生率的任何显著变化。除了尿液变色(已知且无害的影响)外,两组不良事件的频率和严重程度均无显著差异,表明硝唑胺对轻度Covid-19患者是安全的。
这项研究有几个局限性。主要结果分析仅考虑三种症状(干咳、发热和疲劳),尽管目前已知新冠病毒-19有变形表现,患者报告有其他症状。在5天的疗程中对患者进行随访;然而,应对治疗效果进行长期分析。所有患者按照规定每天服用研究药物3次,如果症状恶化或出现不良反应,则返回研究现场,并填写症状日志,记录任何不良事件、每种新冠病毒-19症状的强度以及症状减轻和缓解的时间。然而,我们无法确定患者遵守这些指示的程度。然而,考虑到安慰剂对照设计,两组都可能出现不依从性。在硝唑沙尼组中,约3%的患者在新冠病毒-19症状改善后因胃肠道不适而停止治疗。最后,这些患者没有获得胸部计算机断层扫描或平片,因为我们的工作主要在独立的移动急救中心进行。
总之,在3年内登记的轻度新冠病毒-19患者中 在症状出现的几天内,与安慰剂相比,硝唑沙尼在5周后加速症状缓解方面不是一种有效的治疗方法 治疗天数,并且没有改变临床相关的次要结果。然而,硝唑沙尼是安全的,显著降低了病毒载量,并增加了治疗结束后SARS-CoV-2检测阴性的患者比例。
致谢
作者感谢Moira Elizabeth Schöttler(巴西里约热内卢)和Filippe Vasconcellos(巴西圣保罗)的编辑协助。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
ClinicalTrials.gov编号NCT04552483
数据可用性:合格的临床研究人员可以通过向相应的作者提交带有有价值的研究问题的提案,请求访问已取消身份的参与者数据集、知情同意书和相关文件,包括本文所依据的研究方案。应签订合同。
数据共享:合格的临床研究人员可以通过向相应的作者提交带有有价值的研究问题的提案,请求访问未识别的参与者数据集(PP和ITT)、知情同意书和相关文件,包括作为本文基础的研究方案。应签订合同。
支持声明:由巴西科学和技术发展理事会(CNPq)、巴西病毒网络科学、技术和创新部支持;Brasília,巴西,编号:403485/2020-7,研究和项目资助局,Brasília,巴西,编号:01.20.0003.00。Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico;内政部:http://dx.doi.org/10.13039/501100003593;授予:403485/2020-7.
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利益冲突:Rocco博士向赛诺菲报告提交作品以外的个人费用;。
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- 收到了2020年10月5日。
- 认可的2020年12月4日。
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